 |
Фармакокинетика/Концентрация препарата в плазме крови
|
|
|
|
Фармакокинетика/Концентрация препарата в плазме крови
К клинически важным аспектам фармакокине-тики, связанным с практикой использования антипсихотических препаратов, относятся:
• Качество абсорбции в желудочно-кишечном тракте.
• Значительная величина первичного метаболизма в печени.
• Последующее интенсивное выведение препаратов из системы общего кровотока в связи со значительным экстрагированием при рециркуляции крови через печеночную систему.
• Обширный объем распределения (VD) препаратов, связанный с их высокой липофильно-стью.
• Средняя продолжительность периода полувыведения около 20 ч.
• Основной процесс выведения препаратов из организма осуществляется путем печеночного метаболизма.
• Образование активных метаболитов с различными фармакологическими свойствами (некоторые, например мезоридазин, обладают большей терапевтической эффективностью, чем исходный препарат; некоторые, например сульфоксиды, не достигают головного мозга; некоторые обладают большей токсичностью, чем исходный препарат).
Антипсихотические препараты являются химически разнообразной группой лекарственных веществ, обладающих одним общим свойством — влияние на психотическую симптоматику. К сожалению, у значительной части больных не формируется адекватный клинический ответ на действие препаратов или у них могут развиваться побочные эффекты по типу острой экстрапирамидной симптоматики (ЭПС), различных отсроченных синдромов (например, поздняя дискинезия, дистония и т. д. ) и, с меньшей степенью вероятности, более угрожающее жизни больного осложнение в виде нейролептического злокачественного синдрома (НЗС).
|
|
|
Измерение уровня концентрации препарата в плазме крови широко используется в клинической практике в целях достижения оптимальной клинической реакции у больного и сведения к минимуму побочных или токсических эффектов (например, в общесоматической медицине при применении фенитоина, дигокси-на; в психиатрической практике — лития, трициклических антидепрессантов, вальпроата натрия) (см. гл. 3). Мониторинг концентрации препаратов в плазме крови необходим в связи со следующими обстоятельствами:
• Значительная продолжительность периода между временем введения препарата и появлением клинической реакции на него.
• Значительные межиндивидуальные различия в клинической реакции на одну и ту же дозу препарата при одном и том же диагнозе, что частично отражает различия в достигаемых уровнях концентрации препарата.
• Возможность определения минимально эффективной дозировки.
• Возможность определения средней дозировки, которая требуется для достижения необходимой концентрации (в тех случаях, когда существует положительная корреляция между уровнем устойчивой концентрации и требуемой дозировкой).
К сожалению, ряд методологических и клинических обстоятельств не позволили достигнуть такого же прогресса в мониторинге состояния устойчивой концентрации антипсихотических препаратов в плазме крови, как в случае с ТЦА. Основными трудностями, которые создают неопределенность в исследованиях, являются:
• Недостаточность размеров выборки, в особенности в случаях очень низкого или очень высокого значения уровня концентрации препарата.
• Включение в исследование больных, резис-тентных к терапии, или неоднородных по клиническому состоянию, или не соблюдающих терапевтический режим.
• Произвольный (нерандомизированный) подбор дозировок, основанный на клинической реакции, побочных эффектах или особенностях исходного состояния.
|
|
|
• Сопутствующие назначения.
• Период наблюдения, недостаточно продолжительный для того, чтобы клиническое действие проявилось в полной мере.
• Различное время забора пробы крови.
• Неадекватные способы оценки клинической реакции, а также неопределенный характер этой реакции.
• Наличие большого числа активных метаболитов.
• Неадекватность используемых аналитических методов, таких как радиорецепторные анализы (РРА).
ИССЛЕДОВАНИЯ С ФИКСИРОВАННОЙ ДОЗИРОВКОЙ
В то время как факт значительных индивидуальных различий уровня устойчивой концентрации препарата у больных с одинаковыми дозировками одних и тех же антипсихотических препаратов давно установлен, вопрос о существовании порогового значения (или диапазона) концентрации для проявления терапевтического действия или формирования побочных явлений остается открытым. Имеются, однако, данные ряда исследований с фиксированной дозировкой, которые свидетельствуют о возможном существовании линейной или иной зависимости между уровнем концентрации препарата в крови и клинической реакцией на него. К изученным препаратам относятся:
• Хлорпромазин [1].
• Флуфеназин [2, 3].
• 1))ифлуоперазин [4].
• Тиотиксен [5].
• Пшоперидол [6-13].
• Клозапин [14].
Кроме того, существуют данные проспек-тивных исследований с галоперидолом, когда с целью определения терапевтического порога значительное число больных в остром состоянии получали лекарство в дозировках, предназначенных для достижения определенных уровней концентрации в крови [15].
|
|
|
