Тиотиксен. Галоперидол. Исследования с положительными результатами

Тиотиксен

Yesavage и др. использовали тиотиксен (80 мг/сут) для лечения 48 больных шизофренией в остром психотическом состоянии с ежедневным изме­рением концентрации препарата в сыворотке крови и в эритроцитах через 2 ч после утрен­него приема препарата [21]. Уровни концентра-: ции колебались от 3 до 45 нг/мл. Клиническая реакция в течение первой недели находилась в линейной зависимости от уровня концентра­ции препарата в плазме крови (г=0, 5) и в эрит­роцитах (г=0, б4). Напротив, Mavroidis и др. опи­сали нелинейную зависимость между уровнемконцентрации тиотиксена и клинической реак­цией [5]. Клиническое улучшение ассоциирова­лось с уровнем концентрации препарата от 2, 0 до 15 нг/мл (измеряемого спустя 12 ч после приема препарата). Но только у одного из 19 боль­ных уровень концентрации препарата был вы­ше 15 нг/мл.

Галоперидол

У галоперидола, наиболее часто назначаемого типичного нейролептика, имеется только один фармакологически активный метаболит. Мы обобщили результаты исследований концентра­ции галоперидола в плазме крови [22]. В таких исследованиях взаимоотношений уровня устой­чивой концентрации препарата и клиничес­кой реакции на него использовались различ­ные методики отбора больных, выбор целе­вых симптомов и диагностические критерии, лабораторные исследования и режимы назна­чения лекарств (с изменяющимися или фикси­рованными дозировками). Таким образом, обоб­щение результатов этих работ являлось трудной задачей. Результаты исследования галоперидо­ла с назначением фиксированных дозировок, как и в случае с другими лекарственными ве­ществами, оказались достаточно противоречи­выми, хотя, по крайней мере, в шести ранних исследованиях была обнаружена нелинейная зависимость между уровнем концентрации га­лоперидола в плазме крови и клинической ре­акцией на него (т. е. наличие терапевтического окна). Среднее значение нижней границы те­рапевтического окна составило 4, 2 нг/мл, а верх­ней - 16, 8 нг/мл (табл. 5. 22). Во всех исследо­ваниях оптимальный терапевтический уровень концентрации препарата практически не имел различий [6-И, 13].

Исследования с положительными результатами

Carver и др. и Mavroidis и др. наблюдали 14 боль­ных шизофренией (по критериям DSM-III) в течение 2 недель [7, 8]. После 2-дневного пери­ода вымывания больным в течение 14 дней на­значались фиксированные дозировки галопе­ридола по 6 мг/сутки, 12 мг/сут или 24 мг/сут.

Состояние больных оценивалось по шкале Ныо-Хайвенский индекс шизофрении (New Haven Schizophrenic Index — NHSI), а уровень концен­трации галоперидола измерялся способом га-зово-жидкостной хроматографии (ГЖХ). Ре­зультаты исследования предполагали существо­вание нелинейной зависимости между уровнем концентрации галоперидола и показателями NHSI (с улучшением как минимум на 40%) с формированием после 2 недель терапии тера­певтического окна в диапазоне 4, 2-11, 0 нг/мл. Клиническое состояние больных, у которых уровень концентрации препарата находился в пределах этого диапазона (п=6), улучшилось значительнее, чем у остальных больных (п=8). Smith и др. в течение 24 дней наблюдали 27 боль­ных шизофренией или шизоаффективным рас­стройством (в соответствии с Критериями ди­агностики для научных исследований, Research Diagnostic Criteria — RDC) [6]. Больные с указа­нием в анамнезе на устойчивость к лечению антипсихотическими препаратами, длитель­ную госпитализацию или недостаточную выра­женность продуктивных симптомов были ис­ключены из исследования. После 1-3-недельного периода вымывания больным рандомизирова-но назначался галоперидол в дозировке 10 мг/сут или 25 мг/сут. Забор крови проводился спустя 11, 5 ч после последнего назначения, концентра­ция препарата в крови измерялась с помощью ГЖХ или РРА. Максимальная эффективность со­ответствовала уровню концентрации в диапазо­не от 7 до 17 нг/мл, что являлось отражением нелинейной зависимости между уровнем кон­центрации и показателями шкалы психотичес­кой симптоматики BPRS. В последующем Smith указывал на неудачные попытки продублиро­вать полученные результаты [23]. Катамнести-ческое исследование Smith и др. (1987) не по­зволило обнаружить взаимосвязь между уров­нем концентрации галоперидола и клинической реакцией, несмотря на большой исследователь­ский опыт авторов и строгое соблюдение ме­тодологии исследования. Тем не менее в этом исследовании уровень концентрации галопери­дола всегда регистрировался внутри предпо­лагаемого терапевтического диапазона (4, 7-19, 8 нг/мл). Возможно, что неудача с повторе­нием результатов прошлого исследования связана с недостаточным числом больных, у которых уровень концентрации препарата распо­лагался бы в крайних значениях терапевтичес­кого диапазона.

Potkin и др. изучали 43 больных с диагнозом шизофрения и шизоаффективное расстройство (DSM-III) в возрасте от 17 до 45 лет с длитель­ностью болезни до 5 лет [9]. Больным рандоми-зировано назначался галоперидол на 45 дней в дозировке 0, 4 мг/кг веса или 0, 15 мг/кг веса. Стандартизованная оценка состояния больных проводилась на 7-й, 14-й, 28-й и 42-й день ле­чения с использованием CGI и BPRS, а измере­ние уровня концентрации препарата в крови осуществлялось спустя 12 ч после последнего назначения с помощью радиоиммуннологичес-кого анализа (РИА). Это исследование также по­казало существование нелинейной зависимос­ти между уровнем концентрации препарата в крови и показателями клинической оценки, с терапевтическим окном от 4, 0 до 26, 0 нг/мл.

Van Putten и соавт. после 3-недельного пе­рерыва в приеме медикаментов назначали 47 больным шизофренией фиксированные до­зировки галоперидола в 5, 10 или 20 мг/сут [10]. Спустя 4 недели тем больным, у которых не по­являлась клиническая реакция, дозировка уве­личивалась до 30 мг/сут еще на 4 недели. Была обнаружена нелинейная зависимость между показателями по шкалам BPRS/CGI и уровнем концентрации препарата только в течение пер­вой недели лечения при терапевтическом диа­пазоне 5-16 нг/мл. Авторы также указали на по­ложительную корреляцию суточной дозировки препарата с уровнем его концентрации. 76 боль­ных шизофренией мужского пола были вклю­чены ими во второе исследование (1988), ко­торое продемонстрировало также нелинейную зависимость между концентрацией галоперидо­ла в крови (2-12 нг/мл) и показателями психо­тической симптоматики по шкале BPRS после четырех недель лечения [11].

Santos и др. (1989) после периода вымыва­ния (21 день после пероральных назначений и 4 месяца после назначения депо препаратов) рандомизировано назначали 30 больным ши­зофренией (по 10 больных в каждой группе) галоперидол в дозировках 15, 20 и 30 мг/сут на 21 день [13]. Уровень концентрации препарата измерялся с помощью РИА на 4-й, 7-й, 14-й и 21-й день. Они продемонстрировали, что вза­имоотношение между улучшением исходного состояния (выраженного в процентах) и зна­чением устойчивой концентрации препарата в крови (с терапевтически эффективным уров­нем в границах 12, 0-35, 5 нг/мл) напоминает по форме перевернутую букву U. После распре­деления больных на подгруппы с хроническим и подострим течением болезни терапевтичес­кие диапазоны в этих группах составили 7, 4-24, 9 нг/мл и 14, 8-38, 5 нг/мл соответственно. Ученые предположили, что с течением болезни происходит изменение терапевтически эффек­тивного диапазона концентрации препарата, что связано с развитием толерантности в дофа-минергической системе. Palao и др. в своем не­давнем сообщении доказали существование не­линейной зависимости между уровнем кон­центрации препарата и реакцией на него с оптимальной терапевтической эффективнос­тью в диапазоне 5, 5-14, 4 нг/мл [24].

Сообщалось также об аналогичных резуль­татах двух других исследований с более слож­ным методологическим подходом. Magliozzi и др. провели исследование с фиксированными до­зировками галоперидола за период от 3 до 12 не­дель у 17 больных [25]. Суточные дозировки со­ставляли от 2 до 120 мг, а уровень концентра­ции препарата колебался от не обнаружи­ваемого до 96 нг/мл. Для оценки клинической реакции Magliozzi предложил использовать так называемый " индекс улучшения" и показал, что больные со средним уровнем концентрации препарата от 8 до 18 нг/мл отличались наиболь­шим улучшением клинического состояния. Davis и др. провели 3-недельное сравнительное ис­следование 25 больных шизофренией в состоя­нии обострения [12]. При этом сравнивалось назначение галоперидола в высоких дозировках (60 мг/сут в/м в течение первых 5 дней с по­следующим пероральным назначением 45 мг/сут в течение 2 дней, 30 мг/сут в течение 2 дней, 20 мг/сут в течение 3 дней и затем 15 мг/сут в течение заключительной недели исследования) и стандартное назначение (15 мг/сут в течение 3 недель). Они обнаружили, что 43% больных с положительной клинической реакцией и только 10% устойчивых к терапии больных имели уровень концентрации препарата от 5 до 21 нг/мл.

Bleeker и др., Shostak и др. проводили проб­ное исследование по определению нижней гра­ницы предполагаемого терапевтического окна галоперидола и обнаружили, что ни один из трех (в первом исследовании) и двое из пяти (во втором) больных с низкими уровнями кон­центрации препарата не проявляли клиничес­кой реакции на терапию [26, 27]. У больных со средними значениями уровня концентрации препарата (5 из 23 и 5 из 6 соответственно) от­мечалась положительная клиническая реакция. В пяти других работах целевым образом пыта­лись обнаружить верхнюю границу терапевти­ческого окна. Doddie и др., Kirch и др. и Bigelow и др., используя средние и высокие дозы гало­перидола при лечении первично госпитализи­рованных больных, не смогли найти доказа­тельств существования верхней границы тера­певтического окна [28-30]. Rimon и др. (1981) применяли сверхвысокие дозы галоперидола (120 мг/день) у больных с хроническим течени­ем шизофрении, но при этом не смогли обна­ружить верхнюю границу терапевтического окна [31]. Группа Coryell с целью получить зна­чения формирующихся уровней концентрации галоперидола в диапазоне предполагаемого те­рапевтического окна (18 нг/мл) проводила ис­следование с назначением фиксированных до­зировок препарата больным на протяжении как минимум первых двух недель лечения [32]. В первую неделю лечения они обнаружили ста­тистически значимую отрицательную линей­ную зависимость между уровнем концентрации препарата в крови и клиническими результата­ми (увеличение дозировки ведет к ухудшению клинической реакции), которая в последующем не сохранялась (на 2-4 неделях лечения).