Хлорпромазин. Флуфеназин. Трифлуоперозин

Хлорпромазин

Curry и др. обнаружили достаточно широкий диапазон терапевтически эффективных кон­центраций хлорпромазина в крови больных шизофренией, соответствующий определен­ным дозировкам препарата. При этом было ус­тановлено, что повышение или понижение до­зировки на 50% обычно приводит соответствен­но к появлению побочных эффектов или обострению психотической симптоматики [16, 17]. Так, у одного из больных при дозировке 1900 мг/сут перорально назначаемого хлорпро­мазина отсутствовала клиническая реакция, но при понижении дозы на 1/3 и соответственном снижении уровня концентрации препарата в кро­ви эта реакция была вполне удовлетворитель­ной. Wode-Helgodt и др. проводили исследова­ние уровня концентрации хлорпромазина в плазме крови у 44 больных шизофренией, по­лучавших различные, но постоянные для каж­дого больного, дозировки препарата [1]. Они обнаружили, что уровень концентрации препа­рата в крови положительно коррелирует с кли­нической реакцией, и предположили, что по­роговое значение концентрации составляет 40 нг/мл. Напротив, May и др. при наблюдении за 48 больными, получавшими фиксированные дозировки хлорпромазина (6, 6 мг/кг в сутки), не обнаружили никакой зависимости между уровнем концентрации препарата в крови и клинической реакцией на него [18]. Важно об­ратить внимание на проблематичность иссле­дования этого препарата в связи с существова­нием многочисленных метаболитов, которые обычно не учитываются в исследованиях.

Флуфеназин

Несколько исследовательских групп изучали урвень концентрации флуфеназина в крови при использовании его в пероральной, парен­теральной и депо формах. В одной из работ клиническая реакция рассматривалась как со­размерная среднему уровню концентрации флу-феназина. Авторы предложили считать верхней границей терапевтического диапазона Средний уровень концентрации препарата у трех боль­ных, не проявлявших клиническую реакцию, который имел значение выше 2, 8 нг/мл [3]. За нижнюю границу была принята концентрация ниже 0, 2 нг/мл, которая наблюдалась у двух больных без клинической реакции и у одного больного с частичной клинической реакцией. Позже Van Putten и др. показали, что более высокие уровни концентрации флуфеназина в крови (4, 23 нг/мл) соответствуют более быст­рому улучшению клинического состояния боль­ного, однако 90% (65 из 72) больных испытыва­ли при уровне концентрации свыше 2, 7 нг/мл выраженные осложнения, равноценные тяже­лой инвалидизации [19]. Marder и др. при 2-лет­нем двойном слепом сравнительном исследова­нии сопоставляли дозировки в 5 мг и 25 мг флу­феназина деканоата и нашли статистически значимую связь между уровнем концентрации флуфеназина и обострениями психотической симптоматики после 5-9 месяцев поддержива­ющей терапии [20]. Состояние больных, у которых уровень концентрации был ниже 0, 5 нг/мл, было значительно хуже, чем у больных с кон­центрацией препарата в крови выше 1, 0 нг/мл. Эти данные позволили предположить, что иде­альная терапевтическая концентрация для боль­шинства больных от 1, 0 до 2, 8 нг/мл.

Трифлуоперозин

Мы сообщали о предположительном существо­вании терапевтического окна при использовании типичного фенотиазинового препарата триф-луоперазина [4]. Группа из 36 больных с острой психотической симптоматикой получала назна­чения в виде относительно низких фиксирован­ных дозировок этого препарата (5 мг два раза в день) в течение двух недель. Улучшение клини­ческого состояния в конце лечения коррелиро­вало с уровнем концентрации. Как и в преды­дущих исследованиях, в изучаемой группе име­лись большие индивидуальные различия в уровнях стабильной концентрации (от 0, 20 до 3, 50 нг/мл, или 18-кратное различие). Были получены указания на то, что нижний порог терапевтической эффективности составляет 1 нг/мл, а верхний — около 3 нг/мл (рис. 5. 11). До сих пор не известно, преодолевают ли ак­тивные метаболиты трифлуоперазина гематоэнцефалический барьер. В процессе исследо­вания изучалось только действие изначально­го вещества, а потенциальное влияние метабо­литов не оценивалось. Хотя в диагностическом смысле исследуемая группа была неоднородна (у 300 больных был выставлен диагноз шизоф­рения, у 5 — шизоаффективное расстройство, у 1 — функциональный психоз), но так как все больные находились в состоянии выраженно­го психотического обострения с галлюцина-торно-бредовой симптоматикой, предполагаю­щего помещение в стационар, то клиническая реакция на терапию была вполне прогнозиру­емой при включении больных в исследование. Более того, у 30 больных шизофренией резуль­таты лечения были фактически идентичными. У всех больных за период пребывания в стацио­наре (в среднем 2 месяца) отмечалось улучше­ние, достаточное для их перевода на амбулатор­ное лечение.

Согласно нашему обзору, дозировка три-флуоперазина в 9-15 мг была сопоставима с 300 мг хлорпромазина и должна соответство­вать нижней части кривой соотношения дози­ровки и клинической реакции. Так, дозировка 10 мг/сут совпала с нижней частью (1 нг/мл) предполагаемого терапевтического окна, что соответствовало предварительным вычислени­ям. Мы не смогли надежно подтвердить пред­полагаемую верхнюю границу терапевтическо­го окна (2, 3 нг/мл) вследствие недостаточного числа больных (5 человек), у которых концен­трация препарата была выше этого уровня.