Исследования с отрицательными результатами

Исследования с отрицательными результатами

Имеется также ряд работ, которые указывают на существование линейной зависимости или на отсутствие какой-либо взаимосвязи вообще между уровнем концентрации галоперидола в крови и качеством клинической реакции. Volavka и Cooper обобщили результаты семи исследований терапии галоперидолом с фиксированными дозировками и в двух из них обнаружили линейную зависимость, а в пяти не установили никакой зависимости [33]. В первых двух случаях использовались низкие дозиров­ки препарата (6 мг/сут и 0, 2 мг/кг/сут соответ­ственно), поэтому эта линейная зависимость, возможно, соответствует периоду достижения нижней границы вероятного терапевтического окна. Из пяти других исследований с отрица­тельными результатами, два проводились ис­ключительно у больных с хроническим тече­нием болезни, а в одном исследуемая группа была диагностически неоднородной.

Perry и др. сделали обзор пяти исследова­ний терапии только больных шизофренией с применением фиксированных дозировок гало­перидола на протяжении двух и более недель, в которых было зафиксировано клиническое улучшение не меньше чем на 30% по шкале BPRS [34]. Они обнаружили, что совместно эти исследования показали существование скорее линейной зависимости между уровнем концен­трации препарата в крови и клининической реакцией на лечение.

Исследования с целенаправленным изучением уровня концентрации препарата в плазме крови

До настоящего времени наиболее валидными экспериментами по выявлению взаимосвязи уровня концентрации препарата и клинической реакцией считались исследования, использу­ющие назначение фиксированных дозировок препарата и последующую ретроспективную оценку полученных соотношений. В ходе мно­гих из этих исследований не было выявлено достаточного числа больных, не проявляющих клинической реакции при высоких уровнях концентрации препарата. Кроме того, клини­ческие и лабораторные данные анализирова­лись после завершения эксперимента и, следо­вательно, мы не знаем, могла ли возникнуть клиническая реакция у больных при последу­ющем снижении уровня концентрации препа­рата в крови. Более целесообразно планировать исследования таким образом, чтобы уровень концентрации препарата являлся непосред­ственным первичным материалом эксперимен­та. Существует также ряд проблем со статисти­ческим анализом. В этом смысле валидность оценки повышается соответственно размерам выборки (суммарно в нескольких исследовани­ях), что позволяет статистически более объек­тивно определить граничные значения терапев­тического окна и обеспечить в последующем целенаправленное исследование уровня кон­центрации препарата.

В процессе исследования Volavka и др. 111 больных шизофренией и шизоаффективным расстройством были рандомизировано распре­делены на три группы, в которых терапия осу­ществлялась в течение шести недель при уров­нях концентрации галоперидола 2-13, 13, 1-24 и 24, 1-35 нг/мл [35]. Больным, у которых кли­ническая реакция не возникала, лечение назна­чалось еще на 6 недель с другим уровнем кон­центрации препарата. Тем не менее интерпре­тация полученных результатов затруднена в связи с продолжительностью периода, необхо­димого для постепенного повышения концен­трации до среднего или высокого уровня.

В последующей работе Volavka и др. прово­дили лечение больных с острой психотической симптоматикой на низком (в среднем 2, 2 нг/мл) или среднем (10, 5 нг/мл) уровне концентрации галоперидола. За 3 недели лечения у 25 боль­ных с уровнем концентрации препарата в плаз­ме крови ниже 3 нг/мл возникала минимальная клиническая реакция. У больных со средней концентрацией последующее снижение ее уровня привело к улучшению вторичной, свя­занной с лекарствами негативной симптомати­ки [36].

Взаимоотношение между уровнем концен­трации галоперидола и реакцией на терапию изучалось еще во время нескольких исследова­ний. В связи с методологическими проблемами результаты этих исследований значительно от­личались. Кроме того, в работах с фиксирован­ной дозировкой у больных без терапевтической реакции и с уровнем концентрации препарата, ниже или выше границ предполагаемого тера­певтического диапазона не проводились изме­нения дозировки. Такое изменение с приведением уровня концентрации в соответствие с серединой предполагаемого терапевтического диапазона позволило бы на практике проверить предположение о том, что в результате должна улучшаться клиническая реакция.

Мы попытались провести подобную проверку, изменяя назначения галопери­дола у больных без начальной терапевти­ческой реакции таким образом, чтобы его концентрация совпала с предполагаемым терапевтическим диапазоном (рис. 5. 12) [37]. 25-30% наблюдаемых больных с уров­нем концентрации галоперидола в низ­ком, среднем и высоком диапазоне про­явили терапевтическую реакцию в тече­ние фазы А эксперимента. Далее, во второй фазе Б этого эксперимента мы по­пытались добиться положительной кли­нической реакции у больных с начальной частичной терапевтической реакцией или с ее отсутствием путем изменения дози­ровки в среднем на 25 мг/сут, тем самым приближаясь к уровню концентрации в 12 нг/мл (рис. 5. 13).

Рис. 5. 13. Клиническая реакция, полученная на основе предписанного уровня концентрации препарата в фазе Б исследования. (Воспроизведена с разрешения Janicak et al. Acta Psychiatr Scand 1997)

Размер анализируемой в фазе Б выборки, состоящей из больных, не имевших терапевти­ческой реакции в фазе А, был незначителен. Но у тех больных, у которых уровень концентра­ции препарата после его изменения оказался в среднем диапазоне, степень клинического улуч­шения была намного выше, чем у больных, у которых уровень концентрации препарата ос­тавался в низком или высоком диапазоне.

Одной из задач нашего исследования была разработка формулы предсказания дозы для более быстрого достижения желаемого уровня устойчивой концентрации галоперидола. " Тес­товые дозы" в 15 мг галоперидола перед нача­лом исследования с достижением целевых уров­ней концентрации позволили разработать и проверить эту формулу, в основе которой лежит линейная регрессионная модель [38, 39].

Наши данные, полученные в фазе А, соот­ветствуют данным McEvoy и коллег о порого­вой дозировке нейролептиков [40]. Они опре­делили нейролептический порог (НП) при наблюдении 106 больных шизофренией и ши-зоаффективным расстройством, равным 3, 7± ±2, 3 мг/сут). Наши результаты, полученные в фазе А, совпали с этими данными (терапевти­ческая реакция не вызывалась при уровне кон­центрации ниже 2 нг/мл, что соответствует су­точной дозировке галоперидола приблизитель­но 3, 3 мг). После двух недель первичного лечения McEvoy рандомизировано назначал еще на 2 недели галоперидол или в прежней до­зировке (НП), или переходил на более высокие дозировки (в среднем 11, 6±4, 7 мг/сут). В ана­логичной фазе Б наши результаты показали большую степень улучшения, чем у McEvoy и др. (соответственно 8, 1 и 2, 9 единиц по шкале BPRS).

Результаты наших исследований так­же дополняют ряд исследований с приме­нением позитрон-эмиссионной томогра­фии (Nordstrom и др., Nyberg и др. ) по определению оптимальной степени свя­зывания D2 рецепторов в системе стриа-тум [41, 42]. Так, связывание менее 60% D2 ре­цепторов является недостаточным, а более 80% может вести к повышению риска экстрапи­рамидной симптоматики. Wolkin и др. обнару­жили, что уровень концентрации галоперидо­ла в 5-15 нг/мл ведет к ускоренной блокаде D2 рецепторов вплоть до 80% [43]. Позднее Kapur и др. сообщили, что назначение галоперидола в дозировке 2 мг/сут на 2 недели у 7 больных с острым психотическим состоянием вызывало связывание D2 рецепторов на 66% (±7%) [44]. У этих первичных больных уровень концент­рации составил 0, 6-1, 5 нг/мл. При этом уров­не у пяти больных улучшение по шкале CGI со­ставило 45% для продуктивных и 55% для нега­тивных симптомов.

Ни в одном исследовании не было показа­но, что более высокие уровни концентрации препарата отличаются большей эффективнос­тью (в некоторых работах обнаруживают ско­рее падение эффективности, в других отмеча­ют формирование плато при повышении кон­центрации). Кроме того, излишнее повышение уровня концентрации ведет к увеличению рис­ка осложнений. Имеются, например, публика­ции, доказывающие, что быстрое наращивание дозировки предрасполагает к развитию ней-ролептического злокачественного синдрома [45, 46]. Мы хотели бы акцентировать вни­мание на вытекающем из этих работ об­щем выводе о том, что высокие дозиров­ки нейролептиков или высокий уровень концентрации препарата не имеет ника­ких преимуществ перед стандартными на­значениями.

После сорокалетнего использования типич­ных нейролептиков мы только сейчас начинаем определять точные взаимоотношения между кли­нической реакцией и дозировкой или уровнем концентрации препарата. В отношении новых препаратов мы должны обладать подобной ин­формацией заранее, чтобы избежать использо­вания чрезмерных дозировок. Эта информация может иметь важное значение также для плани­рования клинических испытаний новых препа­ратов, позволяя определять адекватные клини­ческие дозировки при использовании в каче­стве контроля традиционных нейролептиков (так назывемые параллельные исследования дозы-реакции).

Клинический пример: Женщина, 29 лет, с ди­агнозом " шизоаффективное расстройство" в со­стоянии обострения была принята в нашу ис­следовательскую клинику. После предоставле­ния информированного согласия больная была включена в исследование по целенаправленно­му изучению уровня концентрации галопери-дола в крови. По принципу случайной выборки она была распределена в группу больных с вы­соким уровнем концентрации препарата в кро­ви и в течение трех недель получала 60 мг/сут галоперидола. Перед началом исследования ее состояние по шкале BPRS составило 40 единиц. После первичного лечения уровень концентра­ции препарата в крови у нее достиг 38, 4 нг/мл, а оценка по BPRS составляла 39 единиц. Затем она была переведена в группу со средним уров­нем концентрации и получала 16 мг/сут гало­перидола. Спустя 24 дня при уровне концент­рации галоперидола в плазме крови 14, 2 нг/мл ее состояние оценивалось в 22 единицы по BPRS. Таким образом, лечение в первой фазе не вызвало улучшения состояния, а во второй привело к 45%-му улучшению по шкале BPRS. При этом, если учитывать, что наименьшая оценка по BPRS составляет 18 единиц, улучшение со­ставило 82% от подлежащих измерению пока­зателей.

Клинический пример: Больной шизофрени­ей 29-летнего возраста был госпитализирован в нашу исследовательскую клинику в связи с усилением параноидной и галлюцинаторной симптоматики. После предоставления инфор­мированного согласия и 12-дневного периода вымывания состояние больного было оценено по шкале BPRS в 48 единиц. Он был распределен в группу больных с запланированным низким уровнем концентрации препарата. После трех недель назначения галоперидола по 2 мг/сут уровень концентрации препарата в крови боль­ного составил 1, 29 нг/мл, а клиническое состо­яние оценивалось в 37 единиц по BPRS (23% изменения). Затем он был переведен в группу со средним уровнем концентрации препарата и дозировка галоперидола была увеличена до 18 мг/сут. После 27 дней дополнительного ле­чения уровень концентрации препарата соста­вил 12, 0 нг/мл, а оценка по шкале BPRS — 21 (55% улучшения по сравнению с начальной оценкой). Если опять считать 18 единиц наи­меньшей возможной оценки, то улучшение со­ставило 84% от возможного изменения показа­телей.

Психотическая симптоматика клинически и статистически значительно уменьшилась пос­ле того, как у обоих больных уровень концент­рации галоперидола был приведен к диапазо-^'10-1^иуШ. С^естйует вероятность того, что их состояние улучшилось просто в связи с длительностью лечения, однако резкое улучше­ние стандартизованной оценки их клиническо­го состояния совпало именно с переходом на вторую фазу эксперимента.

Оценка побочных эффектов по шкале Simp-son-Angus выразилась в средних величинах и не изменялась в течение всего эксперимента. Та­ким образом, это не подтверждает представле­ний о том, что снижение токсического влияния препарата ведет к клиническому улучшению.