Критические периоды эмбриогенеза и тератогены.

В организме человека - в прогенезе, эмбриогенезе, в процессе формирования системы мать - плод и постнатальном периоде - существуют критические периоды. К ним можно причислить оогенез и сперматогенез, оплодотворение, имплантацию (7 - 8 сутки эмбриогенеза), развитие осевых органов и формирование плаценты (3 - 8 неделя эмбриогенеза), период усиленного развития головного мозга (15 - 20 неделя) и формирования основных систем организма, в том числе полового аппарата (20 - 24 неделя развития), рождение, период новорожденности до 1 года и половое созревание с 11 до 16 лет.

Впервые вопрос о существовании критических периодов в развитии поднял русский ботаник П.И.Броун. Работая с сеянцами злаков, всходами картофеля и некоторыми другими растениями, он пришел к выводу, что в развитии растений существуют периоды, когда организм более или менее стоек к действию различных внешних агентов, и периоды, когда чувствительность к тем же агентам значительно повышается. Периоды, в которых чувствительность к вредным факторам была повышена, он назвал "критическими".

В 1921 года Ц.Стоккард предложил различать такие критические периоды и в развитии животных. Индивидуальное развитие, по воззрениям Стоккарда, представляет собой ряд последовательных этапов, различающихся скоростями развития органов или их систем. Наибольшая скорость развития наблюдается в критические, узловые периоды эмбриогенеза, такие, как имплантация, образование плаценты или нервной системы, формирование конечностей и др.

На ранних стадиях эмбриогенеза критические периоды относятся к развитию всего организма, позднее они выявляются в развитии отдельных органов — тех, которые в данный момент претерпевают наиболее активные формообразовательные процессы. Внешние факторы или тератогены (см. ниже), к которым организм (или отдельный орган) весьма чувствителен в определенные периоды, могут существенным образом влиять на его развитие. Причем различные факторы, действующие в одном и том же периоде, могут вызывать сходные отклонения. И наоборот, один и тот же фактор, действующий на различных этапах, вызывает различные изменения.

Три основных положения Стоккарда:

1) один и тот же тератоген при воздействии на разных стадиях развития может вызывать различные аномалии;

2) одна и та же аномалия может быть следствием действия разных тератогенов;

3) тип аномалии зависит от стадии развития.

В то время эти три положения приняли не все исследователи. Ныне теория критических периодов не кажется такой однозначной, как несколько десятилетий назад. Однако следует отметить, что не все исследователи признают объяснение критических периодов в том виде, как их сформулировал автор теории.

Сейчас не подлежит сомнению, что:

• эмбрион более чувствителен к внешним воздействиям, чем взрослый организм;

• на протяжении всей беременности восприимчивость зародыша и плода к действию чужеродных факторов различна: на одних сроках беременности действие тератогена может быть максимальным и вызывать гибель зародыша или формирование анатомических уродств, на других - оно может быть минимальным или отсутствовать совсем;

• можно также утверждать, что на ранних этапах развития повреждаемость закладок различных органов зародыша очень высока, но со временем, после формирования органов, она понижается в плане анатомических уродств, но повышается в плане функциональных нарушений.

Весьма важным обстоятельством является тот факт, что понижение это не монотонное: на общем фоне падения чувствительности к действию альтерирующего (лат. alteratio — изменение) фактора обнаруживаются короткие периоды (обычно называемые критическими), когда чувствительность зародыша к такому фактору резко возрастает.

Краткосрочное возрастание чувствительности в эти периоды эмбриология объясняет тем, что именно в данные моменты в зародыше происходят важнейшие формообразовательные процессы, определяющие судьбу зачатков отдельных органов или зародыша в целом. Это, например, первые деления дробления зиготы, имплантация, плацентация, начало образования нервной системы или закладка других крупных систем органов (рис. 7.3.11).

Рис. 7.3.11. Критические периоды эмбриогенеза человека, в неделях.

Примечание к таблице (согласно современным представлениям о тератогенезе):

• в первые две недели развития воздействие внешних тератогенов обычно приводит к гибели зародыша;

• с 3-й по 8-ю недели - к крупным морфологическим отклонениям;

• начиная с 9-й недели у зародыша, как правило, возникают физиологические дефекты и малые морфологические отклонения.

Красным отмечены стадии наибольшей, серым - наименьшей чувствительности зародыша к тератогенам.

Согласно современным представлениям, внешние факторы - тератогены, действующие в периоды раннего эмбрионального развития, приводят либо к гибели зародыша, либо к аномалиям его строения – врожденным порокам развития. Антенатальная (то есть до рождения) гибель у человека, вызванная нарушениями внутриутробной жизни, достигает 70 процентов. То есть из каждых десяти зачатий семь заканчиваются смертью зародыша. Большинство зародышей гибнет в первые дни своего существования; в качестве основной причины этого называют патологию первых делений дробления зиготы и нарушения имплантации.

Врожденные пороки развития возникают главным образом в период органогенеза, то есть тогда, когда согласно теории критических периодов, закладки органов наиболее активно развиваются: когда они возникают из группы малоспециализированных клеток, устанавливаются их форма, соотношения частей. Процессы формирования пороков в эмбриогенезе обозначаются как тератогенез.

Органогенез заканчивается в основных чертах примерно к началу третьего месяца беременности.

Таким образом, первые два месяца являются важнейшими в развитии эмбриона человека. Здесь нельзя не отметить и то, что первые 2 и 2.5 недели развития, которые играют, пожалуй, главную роль в судьбе зародыша, обычно еще не воспринимаются женщиной как беременность, поэтому в этот период для нее особенно велика опасность подвергнуться нежелательному воздействию — безвредному для взрослого и поэтому не принимаемому всерьез, но пагубному для зародыша.

Последующие месяцы также чрезвычайно важны для нормального развития плода. Не подлежит сомнению, что тератогенные воздействия в плодном периоде приводят к различным функциональным отклонениям, в том числе к нарушениям психики и поведенческих реакций, к нарушениям обмена веществ и другим отклонениям, не носящим выраженный анатомический характер. В последние годы даже появилась новая ветвь науки об уродствах — тератология поведения.

Более того, крайне важным является и период, предшествующий двум месяцам внутриутробного развития: от того, в каких условиях созревают половые клетки, будет зависеть очень многое. Формирующиеся гаметы легко подвергаются патологическим воздействиям.

К тератогенам, или тератогенным факторам, относят только те средовые факторы, которые нарушают эмбриональное развитие, воздействуя на течение беременности. Их можно разделить на отдельные группы:

1. Эндогенные (внутренние) факторы:

- генные, хромосомные и геномные мутации (на их долю приходится более 30 % всех пороков, например, синдром Ван дер Вуда, синдром Дауна);

- различные заболевания матери, особенно острые (коревая краснуха, скарлатина, грипп, вирусный гепатит, паротит и др.) и хронические инфекции (листериоз, туберкулёз, токсоплазмоз, сифилис и др.), метаболические дефекты (фенилкетонурия);

- осложнения беременности - токсикозы и присоединившиеся болезни;

- недостаточное и несбалансированное (неправильное) питание матери, кислородная недостаточность;

- амниотические сращения (тяжи Симонара), которые могут приводить к перетяжкам на конечностях, вызывая гипоплазию или ампутацию дистальных отделов;

- крупные миомы матки, препятствующие нормальному развитию эмбриона или плода;

- "перезревание" половых клеток (это явление обусловлено десинхронизацией процессов овуляции и оплодотворения, как результат – возникновение анеуплоидии, триплоидии);

- возраст родителей (возраст отца влияет на частоту возникновения некоторых пороков (например, расщелина неба и губы) и аутосомно-доминантных заболеваний (например, ахондроплазии); возраст матери связывают с пороками дыхательной системы (юный возраст) и геномными мутациями (старшие возрастные группы)).

2. Экзогенные (средовые) факторы (при этом пороки обусловлены действием тератогенных факторов непосредственно на эмбрион или плод, на долю таких пороков приходится менее 5 %):

- различные лекарственные средства, особенно гормональные препараты, применяемые во время беременности (например, при приеме противосудорожного препарата возможно у ребенка возникновение расщелины губы и неба, микроцефалии, гипоплазии ногтей и концевых фаланг пальцев, деформации носа; при приеме талидомида (транквилизатора, рис. 7.3.12) – возникновение пороков верхних и нижних конечностей, расщелины губы и неба);

 

 

Рис. 7.3.12. Талидомид и последствия его тератогенного воздействия

А - химическая формула талидомида, Б - ребенок с дефектом ступни, вызванным талидомидом

- вредные производственные факторы и химические вещества, загрязняющие окружающую среду; высокая температура производственных помещений, шум, пыль, повышенная физическая нагрузка, вынужденное положение тела, напряжение зрения и т.д;

- ионизирующие излучения;

- вредные привычки (курение, употребление алкоголя, наркомания, токсикомания);

- биологические факторы (например, вирусы краснухи и цитамегаловирусной инфекции)

Совместное воздействие генетических и средовых факторов носит мультифакториальный характер, и доля пороков, вызванных такими факторами, составляет 50 %.

Отдельные тератогены и эффекты их влияния представлены в таблице № 7.3.1.

В зависимости от объекта и времени воздействия повреждающих факторов различают:

- гаметопатии – результат поражения половых клеток, приводящего к нарушению наследственных структур;

- бластопатии – результат поражения бластоцисты, т.е. зародыша в период 15 дней после оплодотворения (до завершения дифференциации зародышевых листков), следствием бластопатий являются двойниковые пороки (сросшиеся близнецы), циклопия (наличие одного или двух слившихся глазных яблок в одной орбите, расположенной по средней линии

лица), часть мозаичных форм хромосомных болезней;

- эмбриопатии – результат воздействия тератогенного фактора на эмбрион в период с 16-го дня до 8 – 9-й недели беременности (талидомидные, диабетические, алкогольные и некоторые медикаментозные эмбриопатии, а также пороки, обусловленные вирусом краснухи);

- фетопатии – следствие повреждения плода в период с 9-ой недели до момента рождения (редко встречаются,представлены персистированием эмбриональных структур, например, крипторхизм, открытый Ботталов проток)

Реализация тератогенного эффекта зависит от многих составляющих, часть из которых определяется биологией зародыша. Вот наиболее весомые составляющие, определяющие степень повреждающего действия тератогена:

• природа тератогена;

• доза тератогена;

Таблица № 7.3.1

Известные тератогены и их влияние на внутриутробное развитие

Медикамент	Эффект	Комментарий
Алкоголь	Задержка развития до и после рождения, задержка умственного развития, микроцефалия, недоразвитие лицевых структур с формированием характерного алкогольного лица, почечные и сердечные дефекты, много разных больших и малых дефектов.	Дефицит питания, курение и употребление наркотиков утяжеляют состояние плода. Риск от употребления 1 – 2 дозы в день недостаточно установлены, но могут вызвать небольшое отставание в весе. У женщин, употреблявших 6 доз в день, 40% плодов имели алкогольный синдром.
Андрогены и дериваты тестостерона (Даназол).	Вирилизация у девочек и чрезмерное развитие гениталий у мальчиков.	Эффект зависит от дозы и стадии эмбриогенеза. До 9 недель гестации увеличение малых половых губ. Увеличение клитора на любом сроке. Риск от однократного применения минимален.
Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (каптоприл).	Дисплазия почечных канальцев, маловодие, почечная недостаточность, недостаточная оссификация черепа, ЗВРП.	Риск повреждения 30%, возрастает при употреблении во 2 и 3 триместре, ведёт к внутриутробной гипотонии, снижению почечного кровотока у плода и к почечной недостаточности.
Дериваты кумарина (варфарин)	Гипоплазия носа и эпифизов костей; короткие кисти рук с короткими фалангами; офтальмологические мальформации; ЗВРП; патология ЦНС и позвоночника	Риск грубого дефекта 15 – 25% при использовании в первом триместре (ингибирует витамин К). После первого триместра может привести к самопроизвольному аборту, замершей беременности, патологии цнс, отслойке плаценты и кровоизлияниям у плода или новорожденного.
Карбамазепин	Дефекты нервной трубки, малые дефекты черепа и лица, микроцефалия, ЗВРП, умственная отсталость.	Риск дефекта нервной трубки (чаще лимбосакральный) составляет 1 – 2% при применении только одного препарата в первом триместре, и он повышается при употреблении с другими противоэпилептическими препаратами.
Антагонисты фолиевой к-ты (метотрексат, аминоптерин)	Повышен риск самопроизвольных абортов и различных аномалий.	Эти медикаменты противопоказаны для лечения псориаза при беременности и используются с большой осторожностью в лечении онкозаболеваний. Цитотоксические препараты потенциально тератогенны. Эффекты аминоптерина задокументированы. Антагонисты фолиевой кислоты, при применении в первом триместре, вызывают уродства у 30% выживших плодов.
Кокаин	Атрезия кишечника, врождённые пороки сердца, лица и мочеполового тракта, микроцефалия, ЗВРП, инфаркты мозга.	Риск м.б. усилен другими факторами. Осложнения у беременной и плода включают отслойку плаценты и внезапную смерть плода.
Диэтилстильбэстрол	Клеточная аденокарцинома влагалища и шейки, аденоз влагалища, пороки шейки и матки, яичек у мальчиков, бесплодие у мальчиков и девочек.	Аденоз влагалища был у 50% женщин, чьи матери принимали это лекарство до 9 недель беременности. Риск влагалищной аденокарциномы низок. Мальчики могут иметь в 25% случаев эпидидимальные кисты, гипотрофия яичек и азооспермию.
Свинец	Выкидыши и мертворождения	Поражения ЦНС
Литий	Врождённые пороки сердца	Риск низкий. Поражения не такие выраженные как раньше описывалось. Контакт в последнем месяце гестации может вызвать токсическое поражение щитовидки, почек и нервно-мышечной системы.
Органический меркурий (мышьяк)	Церебральная атрофия, умственная отсталость, спастика, слепота.	Поражение мозга м.б. и при контакте в третьем триместре. Сюда относится и контакт с рыбой и зерном, загрязнёнными мышьяком.
Phenitoin	ЗВРП, умственная отсталость, микроцефалия, лицевая дизморфия, пороки сердца, гипоплазия ногтей, и дистальных фаланг.	Полностью синдром проявляется у менее 10% детей при в/у контакте, но до 30% имеют мягкие признаки (стигмы). От лёгкой до выраженной задержки умственного развития находят у детей с физическими проявлениями. Эффект может зависеть от того, унаследован ли мутантный ген, который снижает продукцию "эпоксид гидролазы".
Стрептомицин и канамицин	Потеря слуха, повреждение восьмого черепного нерва.	Нет данных о тератогенности гентамицина или ванкомицина

 

Тетрациклин	Гипоплазия зубной эмали, внедрение тетрациклина в кость и зубы, долговременная жёлто-коричневая окраска молочных зубов.	Повреждения наступают при применении во втором и третьем триместре.
Талидомид	Двусторонняя дисплазия конечностей, anotia и microtia. Пороки ССС и жкт.	20% детей, чьи матери имели контакт с препаратом в сроке 35 – 50 дней гестации, имели дефекты.
Триметадион и параметадион	Расщепление губы и нёба, пороки сердца, ЗВРП, микроцефалия, умственная отсталость, характерный вид лица, пороки конечностей, глаз и мочеполовые дефекты.	Риск дефекта или с/а составляет 60 – 80% при употреблении в первом триместре. Синдром включает V-образные брови, низкопосаженные уши, высокое верхнее нёбо, и беспорядочный рост зубов. Препарат не используется при беременности.
Валпроевая кислота	Дефект нервной трубки (чаще Spina bifida), малые дефекты лица.	Дефект происходит с частотой 1% при контакте в первом триместре, до закрытия нервной трубки.
Витамин А и его дериваты (изотретиноин, этретинат, ретиноиды).	Выкидыши, microtia, дефекты ЦНС, агенезия тимуса, дефекты ССС, черепа, микрофтальмия, расщелина верхней губы и нёба, умственная отсталость.	Контакт с изотрентиноином до беременности не опасен, так как препарат не задерживается в организме. Этретинат имеет длительный период полувыведения, поэтому эффекты могут возникать через много времени после отмены препарата. Риск от местного примернения неизвестен.
Сифилис	При острой инфекции – водянка плода: при средней тяжести – выявляются дефекты кожи, зубов и костей.	Лечение пенициллином эффективно. Степень повреждения зависит от длительности инфицирования. Повреждения тяжелее, если инфекция продлилась более 20 недель беременности. Необходимо также обследовать на другие вензаболевания.
Токсоплазмоз	Возможны повреждения любых органов и систем, но чаще ЦНС: микроцефалия, гидроцефалия, кальцинаты в мозге. Хореоретиниты очень часто. Тяжесть поражения зависит от длительности инфицирования.	Редко проявляется во время беременности (0,10 - 00,5 %): для поражения плода необходимо первичное инфицирование во время беременности. Токсоплазма гондии передаётся человеку с сырым мясом или через кошачьи фекалии. В первом триместре риск поражения плода 9 %, а у беременной более выражена в I триместре, чем в III.
Цитомегаловирус	Гидроцефалия, микроцефалия, хореоретинит, церебральные кальцинаты, симметричная ЗВРП, микрофтальмия, повреждения мозговых извилин, умственная отсталость, глухота.	Самая частая в/у инфекция. В/у инфицирование 40 % после первого заражения и 14 % после обострения инфекции. Из инфицированных плодов перечисленные физические дефекты проявляются у 20 % после первого инфициро ания и 8% после вторичного инфицирования. Нет эффективной терапии.
Краснуха	Микроцефалия, умственная отсталость, катаракта, глухота, пороки сердца, м.б. поражены любые органы.	Уровень мальформаций 50% при инфицировании в первом триместре. Уровень повреждений снижается до 6% к середине беременности. Для профилактики обязательна иммунизация детей и небеременных взрослых. Прививка во время беременности не рекомендуется, но сообщений, чтобы ослабленный вирус краснухи вызывал мальформации, нет.
Varicella zoster	Может поражать все органы (рубцы на коже, хореоретинит, катаракта, микроцефалия, гипоплазия костей рук и стоп, атрофия мышц).	Риск врождённой инфекции низкий, около 2 – 3% и появляется между 7 и 21 неделей гестации. Иммуноглобулин от Варицеллы зостер делают новорожденным, которые были в контакте последние 4 – 7 дней беременности.
Радиация	Микроцефалия, умственная отсталость	Медицинская диагностическая радиация менее 0,05 Gy не действует тератогенно на плод (доза излучения составляет 0,01 Gy и менее; при в/в урографии 0,0041 Gy).

Пренатальная диагностика

По данным Всемирной Организации Здравоохранения, 2,5 % всех новорожденных имеют различные пороки развития; 1,5 % из них обусловлены действием неблагоприятных экзогенных факторов во время беременности, остальные имеют преимущественно генетическую природу. Около 40 - 50 % ранней младенческой (перинатальной) смертности и инвалидности с детства также обусловлены наследственными факторами, и примерно 30 % коек в детских стационарах заняты детьми с наследственной патологией. Решающая роль в комплексе мероприятий по профилактике и предупреждению наследственных и врожденных болезней принадлежит пренатальной диагностике (ПД), позволяющей предотвратить рождение детей с тяжелыми, некорригируемыми пороками развития, с социально значимыми смертельными генными и хромосомными болезнями и тем самым уменьшить генетический груз популяции.

ПД наследственных и врожденных болезней — новый раздел медицинской генетики, возникший в 80-х годах XX века на стыке клинических дисциплин (акушерства, гинекологии, неонатологии) и фундаментальных наук (патофизиологии, биохимии, цитогенетики, молекулярной биологии, генетики человека). Ееосновные научные задачи находятся в области биологии развития (эмбриологии) человека и включают изучение особенностей реализации генетической информации развивающегося зародыши в норме и при патологии на молекулярном, клеточном, тканевом и организменном уровнях и разработку на этой основе оптимальных способов профилактики, диагностики и, в обозримом будущем, лечения наследственных болезней.

В практическом плане ПД - это комплекс методов, направленных на диагностику морфологических, структурных, функциональных или молекулярных нарушении развития, проявляющихся в виде изолированных или множественных врожденных уродств, дисрупций, деформаций, недоразвитий, хромосомных или моногенных болезней, в пороках или дисфункциях жизненно важных систем, органов и тканей, приводящих к тяжелым, нередко смертельным заболеваниям в постнатальном периоде.

Задачи ПД как одного из разделов медико-генетической службы включают:

1. Предоставление будущим родителям исчерпывающей информации о степени риска рождения больного ребенка.

2. В случае высокого риска предоставление информации о возможности прерывания беременности и последствиях принятого родителями решения — родить больного ребенка или прервать беременность.

3. Обеспечение оптимального ведения беременности и ранней диагностики внутриутробной патологии.

4. Определение прогноза здоровья будущего потомства.

Современная пренатальная диагностика использует самые различные технологии. Все они обладают разными возможностями и степенью надежности. Методы ПД разделяют на непрямые (объектом исследования является беременная женщина) и прямые (исследуется сам плод). Последние могут быть инвазивными и неинвазивными (табл. № 7.4.1).

Развитие генетики соматических клеток привело к появлению в конце 60-х гг. пренатальной диагностики, основанной на амниоцентезе во второй трети беременности. Благодаря этой процедуре можно получить культуру эмбриональных амниотических клеток и с ее помощью осуществлять цитогенетические и биохимические исследования генотипа эмбриона, определять его пол и диагностировать различные внутриутробные нарушения. В начале 80-х гг. была разработана и широко используется биопсия ворсин хориона - исследование, которое можно проводить уже в первой трети беременности. Открытие того факта, что дефекты нервной трубки связаны с увеличением содержания α-фетопротеина в амниотической жидкости, позволило осуществлять внутриматочную диагностику важной группы врожденных дефектов. Разработка метода фетоскопии сделала возможной пункцию сосудов плода для диагностики гемоглобинопатий и даже визуальное выявление некоторых пороков развития эмбриона. К арсеналу методов диагностики добавился ультразвуковой метод исследования плаценты и выявления аномалий плода. Этот метод быстро совершенствуется и все чаще позволяет проводить фенотипическое обследование плода. Поскольку ультразвуковой метод является методом наружного исследования, он все больше и больше вытесняет фетоскопию.

Рассмотрим подробнее основные виды пренатальной диагностики.

 

Таблица № 7.4.1

Основные методы оценки состояния плода в пренатальной диагностике врожденных наследственных заболеваний

Непрямые методы (обследование беременной)	Прямые методы (обследование плода)
Неинвазивные	Инвазивные
1. Акушерско-гинеколо-гические. 2. Медико-генетические (генеалогические, цитогенетические, молекулярно-биологические). 3. Бактериологические, серологические. 4. Биохимические (скринирующие тесты на α-фетопротеин, эстриол, хорионический гонадотропин и др.)	1. Ультразвуковое сканиро-вание. 2. Электрокардиография. 3. Рентгенография.	1. Хорионбиопсия (8 - 10 недели беременности): - трансвагинальная, - трансабдоминальная. 2. Плацентоцентез (II триместр беременности) 3. Амниоцентез (ранний - I-й триместр 12-14 нед. бер.; общепринятый - II-й триместр 18 - 20 нед.бер.) 3. Кордоцентез (II-й триместр, 20—24 нед.бер.) 4. Фетоскопия 5. Биопсии тканей плода (печень, селезенка, кожа, мышцы и др.)

⇐ Предыдущая78910111213141516Следующая ⇒

Поделиться: Я.Мессенджер ВКонтакте Одноклассники Telegram Twitter Мой Мир

Воспользуйтесь поиском по сайту: