Физико-химическая несовместимость
Этот вид несовместимости обусловлен физико-химическими процессами, которые изменяют либо агрегатное состояние, либо характер дисперсной системы, однородность, структурно-механические и термодинамические свойства системы, что ведет к нарушению верности дозировки, изменению фармакологического эффекта, т. е. к невозможности изготовления и отпуска препарата. Увлажнение порошков. Это процесс образования смеси, более гигроскопичной, чем исходные компоненты прописи. Чаще всего увлажняются смеси, содержащие в различных сочетаниях кислоту аскорбиновую, ацетилсалициловую, эуфиллин, антипирин, гек-саметилентетрамин, димедрол, натрия салицилат, натрия гидрокарбонат, сахар белый, глюкозу, кофеин и его соли. Увлажнение порошков происходит, когда давление насыщенного пара над смесью порошков меньше давления водяных паров в атмосфере. На увлажнение влияют: влажность исходных ингредиентов, длительность измельчения, размер частиц, относительная влажность воздуха в помещении, температура воздуха, вид упаковочного материала. Влажность компонентов смеси. Если хотя бы один из компонентов смеси, склонной к увлажнению, имеет исходную влажность 3 — 5 % и более, смесь теряет сыпучесть уже непосредственно в ступке. Часто повышенной влажностью обладает гексаметилентетрамин. Учитывая большое содержание воды в кристаллогидратах (MgS04—7H20, Na2S04— 10Н2О, квасцы алюмокалиевые — 12Н20 и др.), их следует брать высушенными и измельчать в нагретых ступках. Длительность измельчения и полученный размер частиц. Длительное измельчение порошков ускоряет увлажнение смеси. Чем выше дисперсность, тем больше гигроскопичность. В процессе измельчения возрастает энергия Гиббса, стремление которой к минимуму приводит к усилению сорбционных процессов, в том числе паров воды из воздуха.
Относительная влажность воздуха в помещении. Наибольшее увлажнение порошков наблюдается при относительной влажности воздуха более 60%. Увлажнение порошков в значительной степени зависит от разности давления насыщенного водяного пара над смесью порошков и давления насыщенного пара смеси. Чем больше эта разница, тем в большей степени увлажняются порошки. Существуют такие сочетания лекарственных веществ, которые настолько гигроскопичны, что теряют сыпучесть при любых значениях относительной влажности воздуха. Так, смесь, содержащая гексаметилентетрамин и кислоту аскорбиновую, способна увлажниться даже в эксикаторе. Температура воздуха. Чем выше температура окружающей среды, тем меньше относительная влажность воздуха, тем меньше давление насыщенных водяных паров. Однако увлажнение смеси порошков может ускориться при понижении температуры в процессе хранения. Вид упаковочного материала. В ряде случаев удается продлить срок хранения порошков, склонных к увлажнению, правильно выбрав упаковочный материал. Так, порошки, содержащие гексаметилентетрамин, стрептоцид и кофеин — натрия бензоат, упакованные в простые капсулы, увлажняются через 10—12 ч, упакованные в вощеные капсулы — сохраняют сыпучесть в течение 4 — 5 дней. Увлажнение, вызванное повышенной исходной влажностью ингредиентов, адсорбцией паров воды из воздуха, может усугубляться за счет выделения воды в самой смеси ингредиентов в результате химической реакции (нейтрализации и др.) между ингредиентами в присутствии влаги; выделения кристаллизационной воды в процессе измельчения кристаллогидратов. Чаще всего увлажнение бывает обусловлено несколькими факторами сразу. Например, в смеси кислоты ацетилсалициловой и натрия гидрокарбоната, взятых поровну, сначала имеет место сорбция водяных паров из воздуха, затем в результате химической реакции во влажной среде образуются кислота уксусная, вода, углерода диоксид. Образовавшаяся кислота уксусная очень гигроскопична, и процесс увлажнения становится необратимым, так как физико-химический процесс перерастает в химический.
В смеси эуфиллина и аскорбиновой кислоты после сорбции водяных паров из воздуха во влажной среде идет химическая реакция образования комплекса этилендиамина аскорбината, который затем быстро окисляется-. Порошки приобретают желтую окраску. Пример 22. 1 Rp.: Euphyllini 0, 1 Acidi ascorbinici 0, 1 Sacchari 0, 2 Misce, fiat pulvis Da tales dosеs. N. 12 Signa. По 1 порошку 2 раза в день Для предотвращения проявления несовместимости иногда эуфиллин, по согласованию с врачом, заменяют эквивалентным количеством теофиллина. Проблема несовместимого сочетания ингредиентов в случае увлажнения порошков может быть решена любым из приведенных выше способов, включая правильный выбор упаковочного материала (например, упаковав в вощеные капсулы и др.). Одним из современных способов предотвращения увлажнения порошкообразной смеси является добавление оксила (аморфного диоксида кремния — аэросила), который в количестве 0, 01—0, 02 г на 1 порошок прекрасно сорбирует водяные пары без изменения свойства сыпучести. Эвтектические смеси. Название «Эвтектика» происходит от греч. eutectos — легко расплавляющийся. При смешивании некоторых порошкообразных веществ наблюдается резкое снижение температуры плавления смеси по сравнению с температурой плавления исходных ингредиентов. Условием образования эвтектики является совместная растворимость веществ. Понижение температуры плавления смеси происходит в результате искажения кристаллической решетки, разупорядочивания структуры, понижения давления насыщенного пара над смесью. Эвтектические смеси часто имеют место при сочетании таких веществ, как фенол, хлоралгидрат, антипирин, фенилсалицилат, резорцин, ментол, камфора, тимол, масло какао, бромкамфора, фенацетин. К факторам, влияющим на образование состояния эвтектики, относятся: соотношение ингредиентов; температура окружающей среды; атмосферное давление; температура плавления исходных ингредиентов; значения криоскопических констант; технология изготовления. Например, эвтектические смеси образуются при следующих соотношениях ингредиентов: 1, 0 г камфоры — 0, 85 г фенилсалицилата; 1, 0 г камфоры — 0, 67 г хлоралгидрата; 1, 0 г фенилсалицилата — 1, 5 г фенола (зубные капли) и др.
При иных соотношениях компонентов полного плавления смеси не будет, наблюдается образование вязкой массы. Эвтектические составы могут иметь место не только в лекарственной форме «Порошки», но и, например, в суппозиториях, содержащих масло какао и хлоралгидрат (в концентрации более 15 %). В этом случае рекомендуют заменять часть масла какао воском или спермацетом из расчета: на 1, 0 г хлоралгидрата — 0, 7 г воска или спермацета. В результате исследований последних лет получены данные об утрате или снижении фармакологической активности веществ при их совместном измельчении. Спектральный анализ свидетельствует о наличии твердофазных взаимодействий. Это наблюдается, например, при диспергировании кислоты салициловой с натрия тетраборатом; резорцином; тальком; цинка оксидом, этих же веществ — с натрия тетраборатом (см. табл. 19. 5). В таких случаях следует рекомендовать раздельное измельчение каждого лекарственного вещества. Несмешиваемость ингредиентов. Имеет место при сочетании водных растворов или гидрофильных жидкостей с липофильными компонентами жидкой или вязкой консистенции (жидкие лекарственные формы, мази, суппозитории, пилюли). Молочная кислота смешивается с вазелином только в соотношении 13: 100. С безводным ланолином кислота молочная смешивается в соотношении 8: 10. По согласованию с врачом можно уменьшить количество кислоты молочной или (при сохранении массы молочной кислоты) заменить 4, 0 г вазелина ланолином безводным. Часть молочной кислоты инкорпорирована вазелином, остальное количество — ланолином безводным. Но при этом следует учитывать возможность усиления всасывания кислоты молочной за счет поверхностно-активных свойств ланолина (биофармацевтический аспект).
В мазях часто выписывают глицерин в количествах, превышающих смешиваемость с вазелином (4: 10). При замене 5 % вазелина в основе ланолином безводным глицерин смешивается в соотношении 1: 1. Масло касторовое смешивается с вазелином в соотношении 2: 10. Если выписаны более высокие концентрации, несмешиваемость удается предотвратить, добавив ланолин безводный (50 % массы касторового масла). Несмешиваемость выписанных в составе мазей настоек удается предотвратить, эмульгируя их расплавленным ланолином безводным. В пилюлях несмешиваемость ингредиентов может иметь место при выписывании значительных количеств гидрофобных жидкостей типа скипидара, жирных или эфирных масел, дегтя, винилина. Такие жидкости вводят в состав пилюль, эмульгируя, как правило, смесью сухого экстракта корня солодки, взятого в количестве, равном массе гидрофобной жидкости, глицерина — 50 % массы жидкости и воды очищенной — 25 % массы гидрофобной жидкости. В суппозиториях несмешиваемость могут обусловить большие количества как гидрофильных (раствор адреналина гидрохлорида, сок алоэ и др.), так и гидрофобных жидкостей (масло облепиховое, масло шиповника, каротолин, винилин, масла касторового и др.). В результате исследований последних лет установлена возможность добавления (2 — 5%) эмульгатора Т-2, оксила (аэросила) — аморфного, высокодисперсного оксида кремния 2 —6 % массы мази или суппозиторной массы. В суппозиториях проблему несмешиваемости часто удается решить, изготавливая суппозитории методом разлива в формы на основах твердого жира типа В, Суппорина М, КЖ-5Т и др. Проблему несмешиваемости можно решить изменением общих для данной лекарственной формы правил технологии, например, применяя используемый в гомеопатии принцип выпаривания жидкости до минимального объема. Экстракт алоэ упаривают до 1/8—1/10 начальной массы и смешивают с маслом какао. При необходимости пластифицируют безводным ланолином. Для обеспечения смешиваемости можно использовать сплав воска и ланолина в соотношении 1: 1. Сплав берут в количестве, равном массе жидкости, которую необходимо ввести в состав основы. Массу масла какао уменьшают за счет добавленной массы сплава. Ментол в сочетании с камфорой и вазелиновым маслом может быть выписан в качестве капель для носа. Вещества образуют эвтектический сплав, который с вазелиновым маслом не смешивается, т. е. можно предположить, что имеет место несовместимость (несмешивающиеся жидкости). В действительности по отдельности эти вещества хорошо растворимы в масле. Таким образом, предположение о несовместимости оказывается преждевременным.
Нерастворимость или уменьшение растворимости при изменении условий растворения. Нерастворимость в дисперсионной среде. Этот вид несовместимости — следствие содержания в прописи рецепта веществ очень малорастворимых и практически не растворимых в данной дисперсионной среде. В соответствии с таблицей растворимости ГФ для растворения 1 части очень малорастворимых веществ требуется более 1000 и до 10 000 частей растворителя; для практически нерастворимых веществ — более 10 000. При выявлении этого типа несовместимости следует отличать его от лекарственной формы «Суспензии». Если осадок легко ре-суспендируется, не обладает раздражающим действием, в осадке не содержатся вещества списка А, а вещества списка Б выписаны в общей массе, не превышающей ВРД, то изготавливают суспен- зии с учетом физико-химических свойств веществ и отпускают с предупредительной этикеткой «Перед употреблением взбалтывать». Во всех других случаях имеет место несовместимость. Прием растворения вещества в небольшом объеме этанола применяют в случаях выписывания фенобарбитала, кодеина (в микстурах); ментола, анестезина — в глицериновых жидкостях. Часто для растворения веществ используют настойки или жидкие экстракты, выписанные в прописи рецепта. Вспомогательные вещества являются одним из факторов, влияющих на биологическую доступность препарата, поэтому введение вспомогательных веществ следует обязательно согласовывать с врачом. Пример 22. 2 Rp.: Natrii hydrocarbonatis 1, 0 Glycerini 2, 0 Spiritus aethylici 95 % 50 ml MDS. Наружное Натрия тетраборат практически не растворим в 95 % этаноле. В глицерине растворяется в соотношении 1: 1, 5 с последующим растворением в 70 % этаноле. Таким образом, натрия тетраборат растворяют при нагревании в глицерине и после охлаждения раствор смешивают с этанолом, заменив 95 % на 70 %. В случае выписывания с глицерином ментола, анестезина и других веществ, растворимых в этаноле, можно, по согласованию с врачом, заменить часть глицерина этанолом (1: 1 — 1: 5 по отношению к массе вещества) для растворения и последующего смешивания с глицерином. Пример 22. 3 Rp.: Infusi rhizomatis cum radicibus Valеrianae ex 6, 0— 180 ml Natrii bromidi 4, 0 Phenobarbital 2, 0 Extrachе. MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день В водном извлечении в растворенном состоянии будет только 0, 16 г фенобарбитала (растворимость 1: 1100, в осадке — 1, 84 г; ВРД — 0, 2 г; ВСД — 0, 5 г. Общая масса осадка превышает не только высшую разовую, но и высшую суточную дозу. Предотвратить несовместимость можно несколькими способами: добавить натрия гидрокарбонат для получения растворимой соли. Для растворения 2, 0 г вещества требуется 0, 75 г натрия гидрокарбоната, но, учитывая кислую среду настоя валерианы, массу натрия гидрокарбоната увеличивают до 1, 0 г; растворить фенобарбитал в небольшом объеме этанола; применить солюбилизатор, например, 50 % этанольный раствор твина-80. Добавляя натрия гидрокарбонат в состав препаратов, следует следить за тем, чтобы не возникла химическая несовместимость, связанная с повышением значения рН. Прием растворения вещества в небольшом объеме этанола применяют в случаях выписывания фенобарбитала, кодеина (в микстурах); ментола, анестезина — в глицериновых жидкостях. Часто для растворения веществ используют настойки или жидкие экстракты, выписанные в прописи рецепта. С помощью твинов можно получить водные растворы йода, нитроглицерина, ментола, кроме того, установлено, что твины усиливают действие антибиотиков. Твин-80 в концентрации 10% повышает растворимость синэстрола в 677 раз, октэстрола в 639 раз, диэтилстильбэстрола в 562 раза. Экспериментально установлено, что глицерин, ПЭО-400, ПЭО-1500 способны повысить растворимость эстрогенов в воде. Так, например, ПЭО-1500 в концентрации 10% повышает растворимость эстрогенов до 11%. Применяя солюбилизацию, эстрогены можно вводить в водные растворы в концентрациях, на 50 % меньших, чем в масляные, и полнота высвобождения при этом (в опытах in vitro) в 3 — 4 раза больше. Вспомогательные вещества являются одним из факторов, влияющих на биологическую доступность препарата, поэтому введение их согласовывают с врачом. Пример 22. 4 Rp.: Kalii iodidi 0, 3 iodi 0, 06 Natrii hydrocarbonatis 0, 6 Osarsoli 1, 5 Glycerini Aquae purificatae ana 15, 0 MDS. Для тампонов Осарсол и йод не растворимы в воде. Можно выйти из затруднения, используя способность осарсола растворяться в растворах щелочей, карбонатов и гидрокарбонатов щелочных металлов, а йода — в насыщенных растворах калия йодида. Для этого натрия гидрокарбонат растворяют в подставке в воде очищенной и понемногу добавляют осарсол при постоянном взбалтывании. Калия йодид растворяют в 3 — 4 каплях воды во флаконе для отпуска. В насыщенном растворе калия йодида растворяют йод, смешивают с глицерином, после чего во флакон для отпуска фильтруют раствор осарсола. Превышение предела растворимости. Чтобы своевременно установить факт превышения предела растворимости, необходимо хорошо знать растворимость веществ в различных растворителях (табл. 22. 1). Особенно следует быть внимательными, если в рецеп- Таблица 22. 1 Растворимость некоторых оснований и солей алкалоидов
те выписаны вещества умеренно растворимые — 1 часть вещества на 30— 100 частей растворителя и малорастворимые — 1 часть вещества на 100—1000 частей растворителя. Калия бромид мало растворим в этаноле. Для растворения калия бромида следует добавить 10 — 20 капель воды. Проблема может быть решена без согласования с врачом. Пример 22. 5 Rp.: Acidi salicylici 1, 0 Olei Helianthi 50, 0 MDS. Растирание Растворимость кислоты салициловой в масле подсолнечном 1: 70. Превышен предел растворимости. Растворимость кислоты салициловой в масле касторовом 1: 8. Масло подсолнечное (5, 0 г) следует заменить на касторовое. В теплой ступке растирают часть кислоты салициловой 0, 5 г с 5, 0 г теплого масла касторового. На водяной бане нагревают 45, 0 г масла подсолнечного и при перемешивании растворяют остальное количество (0, 5 г) предварительно измельченной кислоты салициловой. Переносят в ступку, тщательно перемешивают, упаковывают и оформляют к отпуску. Пример 22. 6 Rp.: Natrii bromidi 2, 0 Coffeini 1, 0 Aquae puruficatae 60 ml MDS. По 1 чайной ложке 3 раза в день Превышен предел растворимости кофеина (1: 80), следовательно, в 60 мл воды может раствориться только 0, 75 г кофеина. Можно предложить врачу несколько путей решения проблемы, если это возможно по медицинским показаниям: уменьшить концентрацию кофеина, если это возможно по медицинским показаниям; увеличить объем разового приема до нужной разовой дозы действующих веществ, уменьшив массу обоих лекарственных веществ; увеличить объем воды с увеличением объема разового приема; заменить 1, 0 г кофеина эквивалентным количеством кофеина—натрия бензоата (2, 5 г). Снижение растворимости веществ под влиянием избытка одноименных ионов сильных электролитов. Пример 22. 7 Rp.: Solutionis Calcii chloridi ex 10, 0 100 ml Papaverini hydrochloridi 0, 5 MDS. По 1 десертной ложке 3 раза в день Папаверина гидрохлорид медленно растворим в воде (1: 40). Объем воды достаточен для растворения вещества, но под влиянием избытка ионов хлора резко снижается растворимость папаверина гидрохлорида. В осадке будет масса, превышающая ВРД (0, 2 г). В данном случае следует рекомендовать врачу выписать два раствора отдельно и дать больному рекомендации относительно интервала приема растворов. Японские ученые, учитывая влияние избытка одноименных ионов на растворимость вещества, предложили пролонгированную форму папаверина гидрохлорида, применяя ее в виде микрогетерогенной водной суспензии в растворе натрия хлорида или хлористоводородной кислоты. Уменьшение растворимости при изменении условий растворения. Растворимость лекарственных веществ, легко растворимых в определенных растворителях, может существенно снизиться при добавлении других дисперсионных сред. Например, спиртовые растворы камфоры, ментола, эфирных масел (мятного, анисового, цитраля и др.) мутнеют, и вещества выпадают в осадок или выделяются из раствора при добавлении к ним воды, водных растворов и других гидрофильных жидкостей. Пример 22. 8 Rp.: Solutionis lodi spirituosae 10% 0, 5 ml) Solutionis Acidi borici 2% 100 ml MDS. Примочка для глаз При смешивании спиртового и водного растворов изменяются условия растворимости для йода, который выделяется в виде мельчайших кристалликов, оказывающих прижигающее действие. Учитывая область применения препарата, его не готовят, рецепт погашают штампом «Рецепт не действителен». Осадки могут выпадать и при смешивании галеновых и новогаленовых лекарственных средств, других этанольных жидкостей с различной концентрацией этанола. Пример 22. 9 Rp.: Tincturae Schyzandrae Tincturae Leonuri ana 15 ml Extracti Crataeg 20 ml MDS. По 15 капель 3 раза в день При смешивании жидкостей выпадает обильный осадок в связи с изменением концентрации этанола в смеси. Выделяются экстрактивные, смолистые вещества и эфирное масло настойки лимонника, так как настойку лимонника изготавливают на 95 % этаноле, остальные галеновые лекарственные средства — на 70%. Высаливание ВМВ, коагуляция коллоидных растворов, коалес-ценция эмульсий, седиментация суспензий. Все эти типы несовместимости можно объединить в одну группу, так как на устойчивость перечисленных выше дисперсных систем влияют практически одни и те же факторы: изменение температуры; нарушение условий и сроков хранения; добавление водоотнимающих средств (концентрированных растворов, спиртов (этанола, глицерина и др.), сиропов (сахарного, алтейного) и др.); высаливающее (коагулирующее) действие сильных электролитов (кислот, оснований, солей, особенно соли тяжелых металлов). Коагуляция в коллоидных растворах. Может носить скрытый и явный характер. Например, изотонический раствор натрия хлорида вызывает скрытую коагуляцию в растворе ихтиола. Явная коагуляция в этом случае будет наблюдаться только при нарушении условий и сроков хранения. При более высоких концентрациях натрия хлорида коагуляция быстро переходит в явную. Более активно на растворы ихтиола, колларгола, протаргола, этакридина лактата действуют соли щелочного характера — натрия гидрокарбонат, натрия тетраборат, кальция хлорид, жидкость Бурова и др. Коагуляцию способны вызвать соли алкалоидов и азотистых оснований. Колларгол легко коагулирует даже при добавлении изотонического раствора натрия хлорида, растворов гексамети-лентетрамина, Люголя и др. Пример 22. 10 Rp.: Solutionis Protargoli 2% 100 ml Zinci sulfatis 0, 5 MDS. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза Попытка ввести в раствор протаргола какой-либо электролит (натрия, хлорид, цинка сульфат и др.) приведет к коагуляции, обусловленной снятием электрического заряда с гранулы протар- гола (стабилизирующий фактор). Кроме того, будет образовываться осадок цинка альбумината. Коагуляцию способны вызвать соли алкалоидов и азотистых оснований. В 1 % растворе протаргола только менее 10 капель раствора адреналина гидрохлорида вызывают скрытую коагуляцию. При более высокой концентрации коагуляция становится явной. Колларгол легко коагулирует даже под влиянием изотонического раствора натрия хлорида, димедрола, растворов гексаметилентетрамина, Люголя и др. Следует дать рекомендацию выписать растворы веществ по отдельности и рекомендовать больному определенный интервал приема во избежание образования осадка на слизистой оболочке глаз, носа и др. Расслаивание эмульсий. Под влиянием электролита (магния сульфата) эмульсия теряет устойчивость и расслаивается. Пример 22. 11 Rp.: Emulsi seminum Amygdali dulcis 200, 0 Magnesii sulfatis 8, 0 Extracti Belladonnae 0, 15 MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день Во избежание нарушения устойчивости микрогетерогенных систем (суспензий, эмульсий) в настоящее время предложены достаточно активные стабилизаторы: оксил (3 — 5%), твин 80 (0, 05 — 0, 2%), глицерам (0, 1%), эмульгатор Т2 (3 — 6%), бентонит (4-6%), МЦ (0, 05-0, 2%), Na-КМЦ (0, 5-2%), ПВС (1-2 %), полисахариды микробного происхождения (родексман, ауба-зидан, ксантан и др.) Необратимая сорбция. Сорбентами являются высокодисперсные вещества, нерастворимые и невсасывающиеся (уголь активированный, глина белая, бентонитовые глины, оксил, растительные порошки, оксиды металлов (магния, цинка и др.), висмута нитрат основной). Процесс сорбции чаще наблюдается в порошках, пилюлях (пилюли с алкалоидами и растительными порошками), в суспензиях. Сорбенты отпускают отдельно и рекомендуют прием после приема основных действующих веществ (например, алкалоидов) и полного их всасывания в желудке во избежание процесса адсорбции как компонентами лекарственной формы, так и в желудочно-кишечном тракте. В жидких лекарственных формах адсорбентами могут быть вещества, находящиеся в виде взвеси. Например, кальция карбонат, кальция сульфат и др. Обычно из растворов сильнее адсорбируются вещества, обладающие меньшей растворимостью. Из более разбавленных растворов адсорбция происходит наиболее полно.
Воспользуйтесь поиском по сайту: ©2015 - 2024 megalektsii.ru Все авторские права принадлежат авторам лекционных материалов. Обратная связь с нами...
|