Химическая несовместимость
Химическая несовместимость может встретиться в прописи любой лекарственной формы, но в большей степени и активнее — в лекарственных формах с жидкой дисперсионной средой (водной), особенно в растворах, подлежащих стерилизации. Химическая несовместимость может быть обусловлена в основном реакциями обмена, нейтрализации, гидролиза, разложения, комплексообразования и окислительно-восстановительными процессами. Результатами химического взаимодействия могут быть все отмеченные выше визуально регистрируемые проявления (образование осадка, изменение цвета, выделение газов, появление запаха, воспламенение или даже взрыв). Наибольшую опасность представляет несовместимость без внешних проявлений, так как в этом случае недоброкачественный препарат может быть отпущен из аптеки. Химическая несовместимость также может иметь потенциальный характер и обусловлена химическим происхождением веществ, соотношением компонентов, значением рН, факторами внешней среды. Процессы, протекающие без внешнего проявления. Наиболее часто этот вид фармацевтической несовместимости имеет место при выписывании сердечных гликозидов, антибиотиков, ферментов, витаминов в составе сложных прописей. Так, при выписывании сердечных гликозидов совместно с настойками или настоями, имеющими кислый характер среды (настой травы горицвета весеннего, настойка ландыша, настой или настойка валерианы, кислота никотиновая и другие витамины) через сутки после изготовления наблюдается снижение активности сердечных гликозидов на 80%. В щелочной среде (настой травы горицвета или листьев наперстянки и другие с натрия барбиталом, кофеином —натрия бензоатом и т. п.) активность сердечных гликозидов снижается на 60% и продолжает снижаться в процессе хранения.
Пример 22. 12 Rp.: Infusi folorum Digitalis 0, 5: 200 ml Natrii hydrocarbonatis 4, 0 Liquoris Ammonii anisati 4 ml MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день В щелочной среде сердечные гликозиды наперстянки гидроли-зуются, активность продуктов гидролиза в 10— 15 раз меньше активности гликозидов. Примером глубоких химических изменений, протекающих без внешних признаков, могут служить сочетания пенициллина с некоторыми лекарственными веществами. Например, адреналин, этанол, водород пероксид разрушают пенициллин и, следова- тельно, вызывают его инактивацию. Визуально это не фиксируется. Пепсин и панкреатин несовместимы с кислотой аскорбиновой и другими сильными кислотами. По данным И. А. Муравьевой, В. Д. Козьминой, А. Н. Кудриной (1978), в сочетании: пепсин, кислота хлористоводородная, кислота аскорбиновая только 1/10 аскорбиновой кислоты от массы пепсина не снижает его ферментативной активности. Активность пепсина, трипсина, панкреатина снижают настойки, выписанные в микстурах, например, настойка полыни, которая может быть выписана для стимуляции аппетита, или настойка мяты, выписанная для стимуляции деятельности ЖКТ и др. Пример 22. 13 Rp.: Acidi hydrochlorici Pepsini Pancreatini ana 4, 0 Tincturae Absinthii 10 ml Acidi ascorbinici 2, 0 Aquae purificatae 200 ml MDS. По 1 десертной ложке перед едой Если изготовить препарат поданной прописи, произойдет инактивация панкреатина в кислой среде, а пепсина — в избытке кислоты аскорбиновой и обоих ферментов — в присутствии настойки полыни. Жирорастворимые витамины в присутствии окислителей или кислорода воздуха при неправильном хранении теряют активность или даже переходят в токсичные для организма соединения, например эргокальциферол при окислении дает токсистерин и суп-растерин. Не менее сложным изменениям могут подвергаться и водорастворимые витамины. Например, рибофлавин разрушает тиамин, но при одновременном присутствии кислоты аскорбиновой этого не происходит (глазные капли).
Химическая несовместимость может проявиться в организме больного под действием биологических жидкостей (желудочного сока, плазмы, слезной жидкости и др.). Пример 22. 14 Rp.: Solutionis Natrii bromidi 1 % 200 ml Kalii iodidi 4, 0 Natrii nitritis 2, 0 Coffeini Natrii benzoatis 5, 0 MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день При изготовлении и хранении препарата изменений не произойдет, так как в щелочной среде разложения натрия нитрита не будет, но в кислой среде желудка натрия нитрит окисляет калия йодид. Наблюдается выделение йода в разовой дозе 0, 22 г, что в 10 раз превышает ВСД (0, 02 г). Процессы, протекающие с внешними проявлениями. Наиболее распространенным проявлением химической несовместимости служит образование осадка, например, оснований алкалоидов и азотистых оснований (табл. 22. 2); солей алкалоидов и азотистых оснований (галогенидов, бензоатов, сульфатов, салицилатов, солей сульфоихтиоловых кислот и др.); органических кислот (бензойной, салициловой, барбитуровой, кислой формы сульфаниламидов и др.); солей и соединений щелочноземельных металлов (кальция, магния); солей и соединений тяжелых металлов (меди, свинца, цинка, висмута и др.). Несовместимые сочетания, обусловливающие образование осадков оснований алкалоидов и азотистых оснований. Алкалоиды и азотистые основания, как правило, слабые основания и вытесняются из солей более сильными основаниями. Кроме выше перечисленных оснований (см. табл. 22. 2) в щелочной среде выпадают основания дикаина, новокаина, атропина и др. Пример 22. 15 Rp.: Solutionis Sulfacyli-natrii 30% 10 ml Dicaini 0, 1 MDS. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза При изготовлении лекарственной формы жидкость становится опалесцирующей, а при отстаивании выпадает мелкодисперсный Таблица 22. 2 Растворимость в воде некоторых органических оснований
осадок, так как под влиянием щелочной среды сульфацил-натрия выпадает осадок основания дикаина. Одновременно в осадке содержится часть сульфацила, который малорастворим (1: 200). В щелочной среде неустойчивы также дибазол, этакридина лактат, димедрол и другие лекарственные вещества (вытеснение и осаждение нерастворимого основания).
Значения рН водных растворов некоторых веществ Темисал..................................................... 11, 18-11, 83 Натрия барбитал......................................... 10, 0—10, 5 Натрия бензоат............................................. 10, 0 Натрия норсульфазол.................................... 9, 1 — 10, 5 Кодеин............................................................. 9, 5 Барбамил................................................... 9, 10—9, 55 Натрия гидрокарбонат....................................... 9, 0 Гексаметилентетрамин............................... 8, 14—8, 80 Амидопирин.............................................. 8, 0—8, 4 Кофеин — натрия бензоат........................... 7, 0 Натрия сульфацил..................................... 7, 4—9, 65 В случае присутствия в прописях натрия тетрабората взаимодействие, связанное со щелочным характером среды, предотвращают, добавив глицерин. В зависимости от концентрации глицерина можно получить значения рН от щелочного до кислого. Можно заменить натрия тетраборат (по согласованию с врачом) кислотой борной или рекомендовать врачу выписать два раствора отдельно, но в этом случае должны быть даны пациенту рекомендации интервала применения, например глазных капель, иначе осадок будет образовываться на слизистой глаза, что крайне опасно. Растворимые, умеренно растворимые и малорастворимые основания (пилокарпин, кодеин, эфедрин и др.) могут находиться в растворе, в зависимости от его объема. Вещества фенольного характера (морфин, сальсолин, пилокарпин) в избытке щелочей образуют растворимые феноляты. Пилокарпина гидрохлорид в избытке гидроксильных ионов переходит в изопилокарпин, который не обладает фармакологическим действием. Некоторые органические основания способны осаждаться даже при слабокислой реакции среды раствора. Например, рН осаждения папаверина из 1 % раствора — 5, 9; морфина — 6, 3.
Процесс взаимодействия в каждом конкретном случае будет обусловлен происхождением вещества, соотношением компонентов и величиной рН. Так, А. Фелсберг и В. Шидловска установили, что в любых, встречающихся в рецептах концентрациях, новокаин несовместим только с темисалом (рН 11, 18— 11, 83) и бар-бамилом (рН 9, 1—9, 55), с натрия барбиталом и натрия тетрабо-ратом — только при условии, что концентрация новокаина — не менее 1, 5 %, с эуфиллином — только при условии, что эуфилли-на не менее 2%, при этом осадок появляется через 3 — 4 дня. С остальными веществами щелочного характера основание новокаина не выделяется. Несовместимые сочетания, обусловливающие образование осадков производных алкалоидов группы пурина. Наиболее часто в прописях рецептов выписывают: кофеин — натрия бензоат (рН 7, 0), эуфиллин (комплекс теофиллина и этилендиамина) (рН 9, 0). Эти вещества устойчивы только в сильнощелочной среде. Осадки кофеина (растворимость 1: 80), теобромина (1: 500), теофиллина (1: 200), а также бензойной или салициловой кислот образуются в присутствии органических кислот (аскорбиновой, никотиновой), тиамина бромида, углекислого газа, растворенного в воде; сиропов, настоек, водных извлечений, аммония бромида, солей других алкалоидов, имеющих кислый характер среды; растворов натрия гидрокарбоната. Пример 22. 16 Rp.: Solutionis Natrii bromidi 10% 30 ml Solutionis Coffeini 20 % 20 ml Solutionis Thiamini bromidi 5 % 10 ml Acidi ascorbinici 1, 5 MDS. По 20 капель З раза в день после еды В кислой среде раствора выпадает обильный осадок, содержащий как кофеин, так и кислоту бензойную (растворимость 1: 400). Умеренно растворимое основание кофеина выпадает в осадок при концентрациях кофеин —натрия бензоата только более 3 %. В таких высоких концентрациях в микстурах кофеин — натрия бензоат выписывают редко, следовательно, осадок чаще будет наблюдаться при изготовлении лекарственной формы «капли». Пример 22. 17 Rp.: Solutionis Euphyllini 2, 5% 10 ml Dimedroli 0, 1 MDS. По 5 капель З раза в день Образуется белый кристаллический осадок сильнодействующих веществ, который состоит из основания димедрола (растворимость 1: 1250) и теофиллина (1: 200). Для растворения образовавшихся осадков выписанного объема воды недостаточно. Проблема несовместимости может быть решена одним из перечисленных выше способов — заменой на фармакологический аналог, изменением лекарственной формы (капли — на раствор большего объема или микстуру и др.) При изготовлении растворов, содержащих производные группы пурина, обязательным условием является кипячение воды для удаления углекислого газа.
Установлено, что гидройодиды алкалоидов и азотистых оснований хуже растворимы в воде, чем соответствующие гидробромиды. При совместном присутствии в прописи бромида и йодида в первую очередь следует ожидать образования осадка гидройодида как менее растворимого в воде. Пример 22. 18 Rp.: Solutionis Aethylmorphini hydrochloridi 0, 5 10 ml Natrii iodidi 0, 4 М DS. По 15 — 20 капель 3 раза в день Образующийся этилморфина гидройодид в первый момент находится в растворе, но через некоторое время выпадает в осадок под влиянием избытка йодид-ионов. Аналогичная картина наблюдается при сочетании этилморфина гидрохлорида с натрия бромидом (этилморфина бромид), натрия салицилатом (этилморфина салицилат). Следует обратить внимание, что в микстурах объем может оказаться достаточным для растворения образующихся соединений, но в лекарственной форме «капли» из-за недостаточности объема осадки, как правило, образуются. Особенно это касается лекарственных веществ, для которых установлена норма отпуска по одному рецепту (наркотические и др.). Пример 22. 19 Rp.: Codeini phosphatis 0, 2 Natrii bromidi 3, 0 Adonisidi 10 ml MDS. По 20 капель З раза в день При изготовлении капель будет образовываться осадок кодеина гидробромида. Следует рекомендовать врачу выписать микстуру с соответствующим пересчетом доз разового и суточного приема. Пример 22. 20 Rp.: Solutionis Chinini hydrochloridi 1 % 10 ml Zinci sulfatis 0, 05 MDS. По 2 капли в оба глаза 3 раза в день В результате реакции обмена образуется хинина сульфат, растворимость которого 1: 840. Осадок обладает раздражающим действием. Оба вещества относятся к списку Б и выделять их из прописи нельзя. Глазные капли не могут быть изготовлены и отпущены больному.
Пример 22. 21 Rp.: Papaverini hydrochloridi 0, 2 % 200 ml Natrii sulfatis 20, 0 MDS. По 1 столовой ложке 2 раза в день Если при изготовлении микстуры применить прием раздельного растворения, а затем оба раствора слить, сначала раствор будет прозрачным, а через 2-3 ч образуется обильный белый осадок папаверина сульфата, чему способствует избыточное количество одноименных (сульфат) ионов. Несовместимые сочетания, обусловливающие образование осадков {газов) органических и неорганических кислот. Осадки образуются в результате реакций обмена между кислотами (аскорбиновой, никотиновой, хлористоводородной, лимонной), другими веществами кислого характера (настоев, настоек, витаминами, аммония бромидом, солями слабых оснований и сильных кислот и др.) с натрия бензоатом, кофеином —натрия бензоатом, натрия сали-цилатом, натрия барбиталом, барбамилом, натрия сульфацилом, норсульфазолом и другими солями барбитуровой кислоты и сульфаниламидов. Исследованиями установлено, что бензойная кислота не выпадает в осадок только при концентрациях натрия бен-зоата менее 0, 5 %. Пример 22. 22 Rp.: Natrii salicylatis 5, 0 Natrii benzoatis 2, 0 Solutionis Acidi ascorbinici 1 % 150 ml MDS. По 1 десертной ложке 3 раза вдень Выпадающие в осадок кислоты: бензойная (растворимость 1: 400) и салициловая (1: 500) обладают раздражающим действием, осадки трудно ресуспендируются. Отпускать составы, содержащие бензойную и салициловую кислоты в осадке, нельзя. Из производных барбитуровой кислоты барбамил гораздо более чувствителен к кислой среде. Он дает осадок 5-этил, 5-изо-амилбарбитуровой кислоты не только с кислотами, но и с экстрактами, настойками, солями кислого характера: новокаином, эфедрина гидрохлоридом, кодеина фосфатом. Осадок выпадает даже под действием щелочного эуфиллина. С кислотами осадок выпадает уже при концентрации барбамила 0, 2 % и более, с остальными компонентами кислого характера — при содержании 0, 5 % и более. Натрия барбитал устойчив не только в щелочной и нейтральной среде, но и в слабокислой. Осадок 5, 5-диэтилбарбитуровой кислоты образуется только под влиянием кислот, например, аскорбиновой, никотиновой и других и только при условии содержания натрия барбитала не менее 0, 75 %. Пример 22. 23 Rp.: Solutionis Natrii bromidi 3 % 100 ml Acidi ascorbinici 1, 0 Barbitali-natrii 2, 0 Tincturae Valerianae 10 ml MDS. По 1 столовой ложке 2 раза в день Из 0, 5 % раствора натрия барбитала осадок барбитала не выделяется даже под действием кислот, так как не превышается при этом предел растворимости осадка 1: 170. При изготовлении микстур, содержащих растворимые соли барбитуратов совместно с веществами кислого характера, следует учитывать, что осадок может появиться не сразу, а через некоторое время, особенно, если в прописи присутствуют вещества щелочного характера, способные замедлить этот процесс. Пример 22. 24 Rp.: Solutionis Natrii sulfacyli 10% 10 ml Solutionis Adrenalini hydrochloridi 1: 1000 2 ml MDS. По 2 капли З раза в день в оба глаза В осадке будет кислая форма сульфацила; растворимость 1: 200. Глазные капли изготовить и отпустить нельзя. В раствор (для снижения кислой реакции среды) можно добавить 0, 07 г натрия гидрокарбоната. Изменение реакции среды путем добавления натрия гидрокарбоната позволяет предотвратить взаимодействие, связанное с кислотами (аскорбиновой, никотиновой и др.). Для нейтрализации 1, 0 г кислоты аскорбиновой требуется добавить 0, 48 г натрия гидрокарбоната; для нейтрализации 1, 0 г кислоты никотиновой — 0, 69 г. Если изготовить раствор состава, г: Natrii thiosulfatis............................................ 1, 5 Acidum ascorbinicum.......................................... 0, 3 Aqua purificata................................................... 30 ml без добавления натрия гидрокарбоната, произойдет выделение серы. В рецептуре часто встречаются прописи, содержащие натрия норсульфазол, стрептоцид растворимый. В этом случае в водной среде будет образовываться кислая форма норсульфазола (растворимость 1: 2000) или стрептоцид (малорастворимый). Несовместимые сочетания, обусловливающие образование осадков солей щелочноземельных металлов. Из группы щелочноземельных металлов наиболее часто в прописях рецептов присутствуют соли кальция и магния (кальция хлорид, магния сульфат). Соли щелочноземельных металлов могут образовывать нерастворимые соединения с алкалоидами, ферментами, антибиотиками, сульфаниламидами, барбитуратами. Например, при сочетании натрия барбитала в концентрации 1 % и более с кальция хлоридом образуется осадок, состоящий из кальция барбитала и гидрооксида кальция. При взаимодействии с натрия гидрокарбонатом образуются осадки соответствующих карбонатов. Карбонаты хорошо распределяются по всему объему препарата, и микстуры, содержащие их, как правило, отпускают с этикеткой «Перед употреблением взбалтывать» (кроме растворов для инъекций — растворы натрия гидрокарбоната, раствор Рингера —Локка). Кальция хлорид и магния сульфат образуют осадки с солями фосфорной, бензойной, салициловой кислот, при совместном их выписывании образуется кальция сульфат (гипс), который не обладает терапевтическим эффектом. В 5 % растворе кальция хлорида при добавлении 1, 5 % раствора натрия салицилата образуется осадок, который трудно распределяется. Такой препарат не изготавливают и не отпускают из аптеки. Несовместимые сочетания, обусловливающие образование нерастворимых солей и других соединений тяжелых металлов. Серебра нит-рат, свинца ацетат, висмута нитрат основной (жидкость Бурова), меди сульфат и другие образуют: нерастворимые галогениды; с натрия гидрокарбонатом, натрия тетраборатом и другими веществами, обусловливающими щелочную реакцию среды; осадки гидрооксидов соответствующих металлов; нерастворимые соли с органическими кислотами (салицилаты, бензоаты и т. п.); соли сульфоихтиоловых кислот; осадки с алкалоидами (реактивы Дра-гендорфа, Майера), сердечными гликозидами, антибиотиками, ферментами, гормонами с полной их инактивацией; таннаты. Пример 22. 25 Rp.: Unguenti Kalii iodidi 30, 0 Solutionis Plumbi subacetatis 2 ml Misce fiat unguentum DS. Мазь для втирания в суставы При смешивании мази калия йодида с раствором свинца ацетата основного мазь приобретает ярко-желтый цвет в результате образования токсичного свинца йодида. Пример Rp.: Zinci sulfatis 0, 1 Tannini 0, 1 Solutionis Acidi borici 2 % 100 ml MDS. Примочка В осадке — танат цинка. Примочку изготовить и отпустить нельзя. Следует рекомендовать врачу выписать два раствора с рекомендацией по особенностям применения. Несовместимые сочетания, обусловливающие комплексообразова-ние. Это достаточно распространенный процесс, который может проходить с разными визуальными проявлениями. При сочетании с танином, дубильными веществами отваров толокнянки, коры дуба, калины, экстракта боярышника, настоев травы перца водяного, листьев крапивы нерастворимые или малорастворимые танаты образуют: сердечные гликозиды (настой травы горицвета весеннего, листьев наперстянки, адонизид, настойка ландыша и др.); алкалоиды, азотистые основания и их соли (омнопон, кодеина фосфат, платифиллина гидротартрат, кофеина— натрия бензоат и др.). Реакцию образования танатов используют, как известно, для идентификации алкалоидов. Пример 22. 26 Rp.: Decocti foliorum Uvae ursi 6, 0: 200 ml Omnoponi 0, 1 MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день В данном случае дубильные вещества толокнянки осаждают танаты алкалоидов опия. Пример 22. 27 Rp.: Solutionis Natrii bromidi 3 % 200 ml Extracti Crataеgi 8 ml Adonisidi 4 ml Papaverini hydrochloridi 0, 4 MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день С дубильными веществами экстракта боярышника реагируют сердечные гликозиды адонизида и папаверина гидрохлорид. Образуется обильный осадок. Если жидкий экстракт боярышника вывести из прописи, все равно образуется осадок папаверина гидробромида. Пример 22. 28 Rp.: Platyphyllini hydrotartratis 0, 6 Extracti Crataegi fluidi 50 ml MDS. По 20 капель З раза в день При сочетании платифиллина гидротартрата с экстрактом боярышника образуется аморфный, ядовитый осадок танната платифиллина. Если при этом с дубильными веществами реагируют и другие компоненты лекарственной формы, то осадки образуются более обильные. Пример 22. 29 Rp.: Tincturae Convallariae Tincturae Leonuri ana 6 ml Extracti Crataegi fluidi 8 мл MDS. По 30 капель З раза в день Дубильные вещества экстракта боярышника осаждают сердечные гликозиды настойки ландыша. Следует настойку ландыша отпустить отдельно. Изменение цвета наблюдается при изготовлении мази, содержащей йод, калия йодид, гексаметилентетрамин, мазь цинковую. При растворении йода в насыщенном растворе калия йодида, растворении гексаметилентетрамина и совместном введении лекарственных веществ в состав мази цинковой образуется комплекс — тетрайод гексаметилентетрамин. Следует использовать прием раздельного изготовления масс и последующего осторожного смешивания. Процесс взаимодействия в вязкой среде замедляется. Несовместимые сочетания, обусловливающие гидролиз и разложение. Процессы гидролиза характерны для солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой или сильным основанием и слабой кислотой и веществ, содержащих сложноэфирную и другую группировку, способную гидролизоваться (атропин, платифиллин, дикаин, промедол, тифен, пенициллин и др.). В результате гидролиза образуются спирты, фенолы, органические кислоты и другие продукты гидролитического расщепления. Например, новокаин после гидролиза соли гидролизуется до n-амино-бензойной кислоты и диэтиламиноэтанола; атропин — до тропанола и троповой кислоты, скополамин — до скопина и троповой кислоты. Значительное влияние при этом оказывают рН, температура (стерилизация усугубляет процессы гидролиза). Инъекционные и другие стерильные растворы таких веществ изготавливают с применением соответствующих стабилизаторов, ингибирующих процесс гидролиза. Фармакологическое действие лекарственных веществ, подвергшихся гидролизу, теряется, иногда образуются более ядовитые продукты. Пример 22. 30 Rp.: Acidi nicotinici 1, 0 Natrii nitritis 0, 5 Natrii hydrocarbonatis 0, 7 Aquae purificatae 200 ml MDS. По 1 десертной ложке 3 раза в день При нагревании следует растворить кислоту никотиновую (список Б), после охлаждения раствора добавить натрия нитрит (спи- сок Б), в последнюю очередь — натрия гидрокарбонат (вещество общего списка). Если микстуру изготовить по правилам технологии, описанной ранее, произойдет разложение натрия нитрита в среде никотиновой кислоты. Изменив технологию, несовместимость удается предотвратить. После охлаждения раствора кислоты никотиновой растворяют натрия гидрокарбонат и только после этого — натрия нитрит. Водные растворы тетрациклина и окситетрациклина гидрохлоридов при хранении мутнеют вследствие гидролиза и осаждения оснований антибиотиков. При гидролизе левомицетина, особенно в щелочной среде, образуется желтое окрашивание, переходящее в красно-оранжевое. При более глубоком разложении выпадает осадок кирпично-красного цвета. Для реакций разложения характерно изменение цвета, появление запаха, выделение газов, но возможно и отсутствие визуальных признаков. При совместном выписывании в рецепте гексаметилентетрамина и кислоты хлористоводородной происходит разложение гексаметилентетрамина с образованием формальдегида, который ощущается по запаху. Разложение при изготовлении наблюдаться не будет в случае выписывания на 1, 0 г гексаметилентетрамина не более 3 мл 8 % кислоты (1, 0 г гексаметилентетрамина — 0, 26 г водорода хлорида). Гидролиз гексаметилентетрамина в любом случае произойдет в кислой среде желудка. Выделяющийся формальдегид оказывает антисептическое действие. При назначении терапевтических доз гексаметилентетрамина происходит выделение формальдегида в небольшом количестве и побочного действия не возникает. Гексаметилентетрамин назначают внутрь по 0, 5—1, 0 г, внутривенно 5—10 мл 40 % раствора. Под влиянием веществ, обусловливающих щелочную реакцию среды (натрия гидрокарбоната, натрия барбитала и др.), происходит разложение хлоралгидрата с образованием хлороформа. Пример 22. 31 Rp.: Chlorali hydrati Barbitali-natrii ana 2, 0 Infusi radicis Althaeae Aquae Menthae ana 60 ml MDS. По 1 десертной ложке 2 раза в день В щелочной среде, обусловленной присутствием натрия барби тала, последует разложение хлоралгидрата с образованием хлоро форма, который ощутим по характерному запаху. Несовместимые сочетания, обусловливающие окислительно-восста новительные реакции. Наиболее часто окислительно-восстанови тельные процессы проходят в лекарственных формах с жидком дисперсионной средой, а также в мазях, суппозиториях, порошках (при их увлажнении) и других лекарственных формах. Повышение значения рН, как правило, ускоряет окислительно-восстановительные процессы. Реакции идут в присутствии окислителей (калия перманганата, водорода пероксида, серебра нитрата, цинка оксида, хлорамина, йода, брома и др.), восстановителей (фенола, морфина, апоморфина, адреналина, новокаина, эфедрина, кислоты аскорбиновой, резорцина, анальгина, натрия салицилата, фурацили-на, витаминов, антибиотиков, ферментов и многих других). Эти реакции чаще всего сопровождаются изменением цвета, выделением газов, возможно образование осадков (например, диоксида марганца при восстановлении калия перманганата). Изменение цвета наблюдается при окислении самых различных веществ. Например, адреналин при окислении переходит в красный неактивный адренохром. Краснеют также растворы морфина, физостигмина, резорцина, натрия салицилата. Продукт окисления резорцина обладает рвотным действием. Желтый цвет приобретают анальгин, тиамина бромид и хлорид (неактивный тиахром). Темнеет аминозин; апоморфин переходит в неактивное производное зеленого цвета. При окислении антибиотиков могут наблюдаться следующие изменения цвета: препараты тетрациклина приобретают фиолетовую окраску, окситетрациклина — пурпурно-красную, хлортетрациклин — синюю, переходящую в зеленую и оливковую. При окислении основания тетрациклина образуется золотисто-желтый осадок. Примером выделения газа может служить мазь следующего состава: Пример 22. 32 Rp.: Perhydroli 6, 0 Resorcini Natrii tetraboratis 2, 0 Lanolini Vaselini ana 15, 0 MDS. Мазь Водорода пероксид (пергидроль) разрушается в присутствии щелочей, в данном случае — натрия тетрабората, и окисляет фенолы, в данном случае — резорцин. Наблюдается бурное выделение кислорода, мазь буреет и вспучивается подобно бродящему тесту. Такую мазь отпускать нельзя. Пример 22. 33 Rp.: Solutionis Kalii permanganates 1: 2000 Solutionis Furacilini 1: 5000 ana 50 ml MDS. Для полосканий Отмечается изменение цвета и выпадает бурый осадок диоксида марганца с потерей антимикробного действия. Окислительно-восстановительные процессы в значительной степени зависят от факторов внешней среды. Пример 22. 34 Rp.: Bismuthi subnitratis 2, 0 Zinci oxydi Glycerini ana 10, 0 Aquae purificatae ad 100 ml MDS. Наружное При хранении во флаконе светлого стекла цинка оксид под влиянием света окисляет глицерин до альдегида, который в свою очередь восстанавливает висмута нитрат основной до металлического висмута. В результате суспензия темнеет. Пример 22. 35 Rp.: Euphyllini 0, 1 Thiamini bromidi 0, 05 Misce fiat pulvis Da tales dosеs N. 10 Signa. По 1 порошку 3 раза и день Вскоре после изготовления порошки желтеют. Тиамин в присутствии щелочного эуфиллина легко окисляется кислородом воздуха, образуя неактивный тиохром желтого цвета. Влияние влажности воздуха на процессы взаимодействия демонстрирует следующий пример: Пример 22. 36 Rp.: Acidi ascorbinici 0, 15 Euphyllini 0, 1 Miscе, fiat pulvis Da talеs doses N. 10 Signa. По 1 порошку З раза в день Смесь увлажняется и желтеет. В увлажненной массе идет процесс образования этилендиамина аскорбината, который затем окисляется с образованием продукта желтого цвета. Пример 22. 37 Rp.: Solutionis Sulfacyli-natrii 10% 10 ml Solutionis Adrеnalini hydrochloridi 1: 1000 2 ml MDS. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза В растворе адреналина гидрохлорид легко окисляется, особенно в щелочной среде. Сразу же в процессе изготовления капли приобретают красновато-бурый цвет. При растирании в ступке сильных окислителей с восстановителями окислительно-восстановительный процесс может идти настолько бурно, что смесь воспламеняется или взрывается. Такие явления могут наблюдаться при растирании или смешивании калия перманганата или хлорамина с глицерином, маслами, сахаром, скипидаром, этанолом, серой; при быстром смешивании растворов йода со скипидаром и др. Сердечные гликозиды весьма чувствительны к действию кислот, щелочей и окислителей, частично или полностью инактиви-руясь, что иногда сопровождается образованием ядовитых осадков других лекарственных веществ. Пример 22. 38 Rp.: Solutionis Natrii bromidi 2% 200 ml Adonisidi 8 ml Natrii nitritis 1, 0 Analgini 3, 0 Papaverini hydrochloridi 0, 5 MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день При изготовлении лекарственной формы папаверина гидрохлорид взаимодействует с натрия нитритом. В осадок выпадает основание папаверина, а образующаяся азотистая кислота окисляет сердечные гликозиды адонизида. Жидкость приобретает неприятный запах и содержит ядовитый осадок. Пример 22. 39 Rp.: Resorcini Antipyrini Natrii hydrocarbonatis ana 3, 0 Extracti Belladonnae 0, 15 Aquae purificatae 200 ml MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день Резорцин, как и другие фенолы, в щелочной среде легко окисляется кислородом воздуха. Продукты окисления оказывают рвотное действие. Пример 22. 40 Rp.: Infusi radicis Althaeae 200 ml Apomorphini hydrochloridi 0, 05 Elixiris pectoralis 4 ml MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день В щелочной среде, создаваемой аммиаком грудного эликсира, апоморфина гидрохлорид разлагается. Выделяющийся при этом в осадок апоморфин-основание весьма быстро окисляется кислородом воздуха, и продукты его окисления окрашивают микстуру в зеленый цвет. Пример 22. 41 Rp.: Natrii nitritis 0, 5 Acidi ascorbinici 2, 0 Kalii bromidi 3, 0 Adonisidi 4 ml Calcii chloridi 3, 5 Aquae purificatae ad 200 ml MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день В кислой среде натрий нитрит восстанавливается до оксидов азота, которые выделяются в виде бурых газов, а аскорбиновая кислота при этом окисляется. Пример 22. 42 Rp.: lodi 0, 05 Kalii iodidi 0, 1 Zinci oxydi 0, 5 Ichthyoli 0, 1 Butyri Cacao q. s. Misce fiat suppositorium. Da tales doses N. 10 Signa. По 1 свече на ночь При взаимодействии йода с ихтиолом происходит окислительно-восстановительная реакция, вследствие чего суппозиторная масса темнеет. Подводя итог сказанному, следует отметить, что химические процессы взаимодействия можно в ряде случаев предотвратить или замедлить следующими способами: раздельным растворением (или смешиванием) в части дисперсионной среды с последующим объединением растворов (смесей), этот технологический прием может быть использован при изготовлении растворов, мазей, суппозиториев, пилюль; соблюдением определенной последовательности добавления. Так, для уменьшения возможности выделения слабых оснований из их солей все другие компоненты следует добавлять в порядке постепенного возрастания значения рН (от кислого к щелочному) и, наоборот, для слабых кислот — в порядке постепенного снижения рН; изменением реакции среды, например, как уже отмечалось, добавляя натрия гидрокарбонат к растворам кислот аскорбиновой, никотиновой, фенобарбиталу, осарсолу и др. Добавляя несколько капель кислоты хлористоводородной, можно замедлить процессы гидролиза солей слабых оснований и сильных кислот; окислительно-восстановительные процессы; добавлением небольшого количества вспомогательного вещества. Например, при изготовлении суспензии состава, г: магния оксид................................................. 8, 0 натрия гидрокарбонат................................... 10, 0 натрия бромид.................................................. 2, 0 экстракт красавки..................................................... 0, 3 вода очищенная................................................ До 100 мл Образуется быстро затвердевающий осадок карбоната магния. Чтобы избежать этого, следует 10% воды заменить глицерином и с ним растереть магния оксид, затем изготовить суспензию, используя прием дробного фракционирования. В решении проблем несовместимости может помочь разработка номенклатуры полуфабрикатов, например, «сухих микстур» с од-нодозовой упаковкой по типу детской и взрослой микстур от кашля (состав, г): Детская микстура экстракт корней алтея сухого.................................. 4, 0 натрия бензоат................................................. 2, 0 натрия гидрокарбонат..................................... 2, 0 экстракт солодки сухой................................................ 1, 0 аммония хлорид................................................. 0, 5 масло анисовое................................................... I капля сахар белый........................................................ 10, 0 Микстура от кашля для взрослых экстракт термопсиса сухой................................... 0, 6 натрия бензоат................................................. 2, 0 натрия гидрокарбонат.......................................... 4, 0 экстракт солодки сухой................................................ 2, 0 аммония хлорид.................................................. 2, 0 масло анисовое................................................... I капля сахар белый........................................................ 10, 0 В этих же целях создают безводные мази-концентраты (например, с использованием бентонитовых глин, производных целлюлозы), изготавливают суппозитории методом выливания в формы с применением современных дифильных эмульгаторов (ПАВ), используют другие технологические приемы и методы. Проблема совместимости ингредиентов при введении растворов в одном шприце. Растворы для инъекций и инфузий по ненормированным индивидуальным прописям не изготавливают, так как при стерилизации многократно возрастает опасность протекания физико-химических и химических процессов. Однако существует проблема совместимости компонентов в так называемых «коктейлях», т. е. сочетаниях инъекционных растворов, изготовленных по отдельности, но вводимых в одном шприце в целях усиления лечебного действия лекарственных веществ. Иногда медицинские работники прибегают к введению растворов в одном шприце во избежание травмирования пациента. В целях сохранения физико-химической устойчивости растворов следует строго учитывать все свойства компонентов смеси. В нежелательную реакцию иногда вступают не только основные ингредиенты, но и вспомогательные вещества, например, стабилизаторы. В конечном итоге может измениться рН смеси или сложатся условия, при которых отдельные составные части растворов легко окисляются (например, в присутствии рибофлавина ускоряется окисление тиамина), может выпасть осадок. Пример 22. 43 Раствор магния сульфата 25 % 20 мл Раствор барбитала натрия К) % 5 мл (для введения в одном шприце) В щелочной среде, обусловленной присутствием натрия барбитала, выпадет в осадок магния гидроксид. Растворы нельзя вводить в одном шприце. В смесях растворов могут протекать реакции разложения. Так, тиамина хлорид в растворах разлагается никотинамидом и кислотой никотиновой. Продукты разложения тиамина хлорида в свою очередь разлагают цианокобаламин и т. п. При совместном сочетании растворов в одном шприце возможно протекание всех описанных ранее процессов. Умение решать подобные проблемы особенно актуально для провизоров-технологов и фармацевтов, специализирующихся в области больничной (госпитальной) фармации, где часто возникает необходимость проконсультировать врача или средний медицинский персонал. 22. 4. Несовместимость ингредиентов в гомеопатических прописях Для гомеопатических препаратов нет понятия химической или физико-химической несовместимости. Для них более характерно понятие фармакологической несовместимости компонентов и несовместимости препарата с конституциональными особенностями пациента (при неверном подборе препарата по принципу подобия). Известна несовместимость лекарственных средств «Апис», «Рус токсикодендрон»; кислот и змеиных ядов. Не рекомендуется одновременное назначение средств из растений одной и той же ботанической группы. «Карбо вегетабилис» несовместим с «Карбо анималис». Действие «Аконита», например, уничтожается кислотами, поэтому нельзя больному одновременно давать кислое питье. Несовместимы также следующие сочетания веществ: «Каль- циум карбоникум» и «Бариум карбоникум»; «Кальциум карбони-кум» с «Ацидум нитрикум»; «Дулькамара», «Белладонна», «Лахе-зис»; «Нукс вомика», «Игнация», «Цинкум»; «Фосфор» и «Каус-тикум»; «Хамомилла» и «Цинкум»; «Подофиллум» и «Меркури-ус»; «Силицея» и «Меркуриус»; «Ликоподиум», «Кальциум карбоникум» и «Коффея». В гомеопатии есть лекарственные вещества, способные снять ухудшение, вызванное другими веществами. Их принято называть антидотами. Например, антидотом аконита является лимонный сок (3 капли на кусок сахара); белладонны, пульсатиллы, хамомилли — отвар зерен кофе (1 чайная ложка без сахара и молока). Универсальным антидотом всех гомеопатических лекарств является камфора (насыщенный раствор) — 1 капля на кусок сахара. Контрольные вопросы 1. Какие причины приводят к появлению прописей, содержащих несовместимые сочетания? 2. Каковы причины возможного отпуска из аптеки препаратов, содержащих несовместимые сочетания? 3. Как нормативные документы регламентируют деятельность специалистов аптеки при поступлении рецептов, содержащие несовместимые сочетания ингредиентов в прописи? 4. Как классифицируют фармацевтическую несовместимость? Приведите примеры. 5. Каковы причины возможного увлажнения или плавления порошков? 6. В каких случаях нерастворимость выписанных в рецепте веществ в дисперсионной среде рассматривают как физико-химическую несовместимость? 7. Как можно совместить несмешивающиеся компоненты прописи и предотвратить их расслоение? Приведите примеры. 8. По каким причинам могут образоваться осадки в жидких лекарственных препаратах? 9. Расскажите о возможных путях предотвращения несовместимости? 10. Каковы особенности несовместимых сочетаний в гомеопатических
Воспользуйтесь поиском по сайту: ![]() ©2015 - 2025 megalektsii.ru Все авторские права принадлежат авторам лекционных материалов. Обратная связь с нами...
|