 |
Кеннет У. Симпсон и Одри К. Кук
|
|
|
|
Введение
Гипогликемия относительно не часто встречаемая, но потенциально жизнеопасная проблема в практике мелких домашних животных. Список дифференциальной диагностики достаточно короткий, а причина часто становиться видна после просмотра общих сведений о пациенте, физикального осмотра, анамнеза и начальных исследований (полного анализа крови, биохимического профиля крови и анализа мочи). Эта глава представляет собой обзор этиологии, патофизиологии, диагностики гипогликемии у собак и кошек. Детально описано лечение инсулиомы. Читатель отсылается к другим источникам для детального обсуждения лечения гипоадренокортицизма (см. главу 11), сепсиса (Kiby, 1995) и заболевания печени (Johnson, 1995; Madison, 1995).
Этиология и патофизиология
Гомеостаз глюкозы в крови является сложным балансом между утилизацией, мобилизацией и сохранением энергии, и достигается путем гормональной регуляции промежуточного обмена. В целом, возникновение гипогликемии можно объяснить уменьшенной продукцией глюкозы, повышенной утилизацией глюкозы или сочетанием этих двух процессов (таблица 17.1). Слабость, коллапс, припадки и нарушенное сознание являются наиболее частыми признаками, ассоциированными с гипогликемией. Диагноз гипогликемия ставиться путем выявления субнормальной концентрации глюкозы в крови.
Таблица 17.1 Главные причины гипогликемии натощак.
| Причина | Комментарии |
| Сниженная продукция глюкозы Эндокринные причины Печеночные причины | Гипоадренокортицизм (болезнь Аддисона – первичная и вторичная) Пангипопитуитризм (дефицит кортизола и гормона роста) Портосистемынй шунт · врожденные сосудистые аномалии · приобретенные шунты у пациентов, страдающих циррозом Потеря гепатоцитов · острый некроз (инфекция, токсины) · хронический фиброз Нарушенный метаболизм в гепатоцитах · болезнь гликогенового накопления Тип 1 = дефицит глюкозо-6-фосфатазы подозревается у молодых собак той пород Тип 2 = дефицит лизосомальной α-1,4 глюкозидазы у молодых лапландских собак Тип 111 = дефицит амило-1,6-глюкозидазы у молодых немецких овчарок |
| Повышенная утилизация глюкозы Избыток инсулина/инсулиноподобных факторов Потребление глюкозы | Инсулиома Экстрапанкреатические неоплазмы Экзогенная передозировка инсулина Сепсис Нагрузка большой опухолью Полицитемия |
| Разные | Гипогликемия охотничьих собак |
| Ошибочные | Задержанное разделение сыворотка/плазма Лабораторная ошибка |
|
|
|
Уменьшенная продукция глюкозы
Во время небольшого голодания уровень глюкозы в крови поддерживается за счет расщепления запасов гликогена в печени (глюкогенолиза). Уменьшенная продукция глюкозы может быть результатом дефицита гормонов, субстрата или ферментов.
Неадекватное высвобождение гормонов антагонистов инсулина, особенно кортизола и гормона роста (ГР) может приводить к гипогликемии. Однако в целом у пациентов с этими нарушениями уровни сахара в крови чуть ниже нормальных, и в клинической картине будут доминировать другие признаки дефицита гормонов, например, карликовость при пангипопитуитризме, гиперкалиемия и гипонатриемия при гипоадренокортицизме.
Заболевание печени и недостаточное питание являются важными причинами гипогликемии, развившейся в результате дефицита субстрата. У собак с врожденными портальными сосудистыми патологиями и острой или хронической печеночной недостаточностью часто наблюдается гипогликемия, так как имеется недостаточное количество функционирующей печеночной массы. Кроме того, нарушенная функция печени и уменьшенный портальный кровоток приводит к нарушению катаболизма инсулина, что может усугублять гипогликемию.
|
|
|
Дефицит ферментов менее распространенная причина снижения продукции глюкозы. Собаки с болезнью гликогенового накопления не способны высвобождать гликоген вследствие дефицита определенных ферментов, участвующих в процессе гликогенолиза (см. рис. 17.1). Гликоген в больших количествах накапливается в печени и других тканях, в результате вызывая гепатомегалию и органную дисфункцию. Другие возможные дефициты ферментов, которые могут приводить к гипогликемии – это нарушение фосфоэнолпируват карбоксикиназы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и пируват карбоксилазы – ферментов, участвующих в гликонеогенезе.
Рис. 17.1 Ультразвуковые изображения неоплазм поджелудочной железы. а) Продолговатое, приблизительно 4 см, гипоэхогенное новообразование наблюдается вблизи портальной вены (PV-ПВ) и каудальной части печени при косом ультразвуковом изображении. Гистологический диагноз был инсулиома. б) Фокальное, приблизительно 1 см гипоэхогенное поражение наблюдается в правой доле поджелудочной железы вблизи двенадцатиперстной кишки при сагиттальном ультразвуковом изображении. Маленький размер и отсутствие четких краев поражения привели к ультросонографическомму диагнозу “возможный панкреатический узел”. При лапаротомии в этом районе была обнаружена опухоль такого же размера. Гистологический диагноз был инсулиома. Воспроизведено из Lamb et al., (1995) с разрешения The Veterinary Record.
Liver - печень
Mass – новообразование
Duodenum- двенадцатиперстная кишка
Повышенная утилизация глюкозы
Многие гормоны участвуют в регуляции уровня глюкозы в крови, посредством модификации ферментных путей или изменения потребления глюкозы тканями-мишенями. Наиболее частой эндокринной причиной гипогликемии является избыточное высвобождение инсулина инсулиомой (рис. 17.1). Исулиомы – это злокачественные опухоли из β-клеток поджелудочной железы, которые продуцируют и секретируют инсулин или проинсулин (Kruth et al., 1988; Mehlhaff et al., 1985; Leifer et al., 1986; Caywood et al., 1988; Dunn et al., 1992; Nelson, 1995). Хотя иммуногистохимические исследования показали, что эти опухоли могут продуцировать большое количество других пептидных гомонов (Hawkins et al., 1987), все же клинические признаки, наблюдаемые у пациентов с инсулиомой, отражают избыточную и несоответствующую секрецию инсулина. Гиперинсулинемия вытесняет глюкозу из циркуляции в клетки, в то же время ингибируя мобилизацию энергетических запасов, таких как аминокислоты, триглицериды или гликоген. Может возникать сильная гипогликемия. Так как глюкоза является основным субстратом для производства энергии в центральной нервной системе (ЦНС), наиболее явным проявлением неадекватного уровня циркулирующей глюкозы является неврологическая дисфункция. Кора головного мозга имеет самые высокие потребности в энергии и поэтому поражается первой (депрессия, угнетение). Неопластические β-клетки могут спонтанно секретировать инсулин в автономной манере или высвобождать избыточное количество инсулина в ответ на обычную стимуляцию (то есть после приема корма; рис. 17.2, собака 1). Эти эпизоды неврологических нарушений, как правило, временные (часто дело минут), так как снижение концентрации глюкозы в крови инициирует высвобождение гормонов с противоположным действием (катехоламинов, глюкогона, кортизола). Стимуляция симпатоадреналовой системы характеризуется незначительными признаками, такими как мышечный тремор, беспокойство и голод, которые могут на деле предшествовать коллапсу.
|
|
|
Другие опухоли также могут вызывать гипогликемию (Leifer et al., 1981; Beaudry et al., 1995). Эти опухоли из неостровковых клеток часто имеют печеночное происхождение (например, гепатоцеллюлярная карцинома, гепатома), хотя описано большое количество различных типов (например, кишечная лейомиома, меланома, аденокарцинома слюнных желез, гемангиосаркома). Первоначально, гипогликемию связывали с избыточным потреблением глюкозы опухолью, но в результате исследований у человека было высказано предположение, что гипогликемия связана с производством инсулиноподобных субстанций. Высокий уровень обмена глюкозы, повышеная утилизация периферической глюкозы и изобилие гликогена в печени, отмеченные у человека с гипогликемией ассоциированной с опухолями, можно объяснить секрецией инсулиноподобных субстанций неопластической тканью. Исследования показали, что активность инсулиноподобных факторов роста (IGF) может изменяться у этих индивидуумов, с последующим проявлением избытка инсулина несмотря на низкие уровни циркулирующего инсулина (Phillips и Robertson, 1993; Zapf, 1994). Инсулиноподобные факторы роста 1 (IGF-1) и 2 (IGF-2) являются белками со структурным сходством с инсулином и релаксином. У нормальных индивидуумов продукция IGF – печенью стимулируется ГР, тогда как синтез IGF-2 практически независим от уровня ГР. Хотя циркулирующие уровни IGF значительно выше, чем таковые инсулина, все же их связывание со специальными связывающими белками сохраняет их биоактивность низкой. Было определено два разных подкласса связывающих белков (IGFBP), основываясь на их размере (40-50 кД или 150-200 кД), с различным сходством с IGF. Синтез большего IGFBP комплекса зависим от ГР; он имеет более длительный период полураспада и не может проходить через стенки эндотелия. В сыворотке пациентов с гипогликемией вследствие внепанкреатической опухоли содержатся повышенные уровни больших (про) IGF-2, которые исчезают после успешного удаления опухоли. Избыточная секреция больших IGF-2 ведет к угнетению ГР. Как следствие нарушается образование ГР-зависимого 150 кД комплекса IGFBP, который в норме несет 70-80 % общего IGF-2 сыворотки крови и сильно ограничивает их биоактивность. Уменьшенное образование 150 кД комплексов ведет к изменению IGF-2 в 50 кД IGFBP комплекс, приводя к 30 кратному укорочению периода полураспада IGF-2, повышая обмен и усиливая биодоступность. Инсулиновые ткани-мишени, таким образом, подвергаются сильному воздействию инсулиноподобного потенциала, который постоянно обеспечивается секретирующимся в избытке большим IGF-2 и вызывает повышенное потребление глюкозы скелетной мускулатурой, угнетение продукции глюкозы печенью, мобилизации жира из жировой ткани и выраженную гипогликемию. Повышенные уровни большого IGF-2 отмечены у собак с гипогликемией связанной с опухолью из неостровковых клеток (Boari et al., 1992).
|
|
|
Сепсис является относительно частой причиной гипогликемии у собак и может вызывать гипогликемию за счет воздействия эндотоксина. Эндотоксин повышает периферическое потребление глюкозы и ограничивает возможность печени справляться с повышенными потребностями в глюкозе (Wolf et al., 1977).
Необходимо проявлять осторожность и выявлять ложные причины гипогликемии, такие как задержанный анализ плазмы из не содержащих фторид пробирок для проб или пробы от пациентов с относительной или абсолютной полицитемией. Необходимо помнить о возможности лабораторных ошибок, и они должны подозреваться, когда зафиксирована гипогликемия при отсутствии соответствующих клинических находок. Чтобы подтвердить гипогликемию, должен быть проведен анализ второй правильно собранной и обработанной пробы.
|
|
|
Рис. 17.2 Концентрация глюкозы и инсулина в плазме после подкожного введения октреотида или плацебо. Собакам скармливали корм с ограниченным содержанием жира через 2 часа после подкожного введения. Не было заметной разницы в концентрации инсулина в ответ на плацебо и октреотид. Собака 1 показала повышенную секрецию инсулина в ответ на кормление. Перепечатано из Simpson et a. (1995) с разрешения Journal of Small Animal Practice (BVA Publication). (Переводной коэффициент для инсулина мкМЕ/мл в пммоль/л х 7,18).
По вертикали (слева)– глюкоза (моль/л)
По вертикали (справа) –инсулин (мкМЕ/мл)
По горизонтали – время (часы)
Синяя линия- уровень инсулина после введения плацебо
Красная линия – уровень инсулина после введения октреотида
Темно-зеленая линия – уровень глюкозы после введения плацебо
Черная линия – уровень глюкозы после введения октреотида
Dog1- собака 1
Dog 2 собака 2
Dog 3 собака 3
Injection - инъекция
Food - кормление
Диагностический подход
Когда гипогликемия (уровень глюкозы обычно <3,5 ммоль/л) подтверждена, ее причина определяется путем внимательного анализа общих сведений о пациенте и анамнеза, тщательного физикального осмотра, результатов лабораторных экспресс-анализов и стандартных клиникопатологических исследований. Дополнительные исследования, такие как определение уровня инсулина, оценка функции печени, стимуляция адренокортикотропным (АКТГ) гормоном, культура крови, рентгенография, ультрасонография и хирургическая биопсия проводятся на основании клинических находок и результатов первых исследований. Когда гипогликемия натощак не установлена, но подозревается гипогликемия, как причина клинических нарушений, должно быть проведено повторное измерение уровня глюкозы после 8-часого голодания.
Общие сведения
Общие сведения о пациенте помогают различать возможные причины гипогликемии. У молодых животных гипогликемия вероятней всего развивается в результате голодания, врожденного заболевании печени, например, портосистемных сосудистых аномалий (ПССА), сепсиса (особенно при парвовирусной инфекции) или болезни гликогенового накопления, тогда как у животных среднего – старого возраста наиболее вероятно развитие инсулиомы, неоплазии из неостровковых клеток, приобретенных заболеваний печени, гипоадренокортицизма и сепсиса.
Клинические признаки и физикальные находки
Слабость, коллапс, припадки и нарушенное сознание (угнетение, кома) являются наиболее часто встречаемыми признаками характерными для гипогликемии. Также могут присутствовать фасцикулярные подергивания мышц, неестественное поведение, летаргия и полифагия. Кроме этих признаков, у собак с инсулиомой может наблюдаться стойкая атаксия, слабость или вынужденное лежащее положение, несвязанные с концентрацией циркулирующей глюкозы в крови (таблица 17.2). Как на передних, так и на задних конечностях могут отмечаться признаки дисфункции нижнего двигательного нейрона, такие как пониженные спинальные рефлексы, которые связаны с наличием периферической нейропатии. Возможные причины нейропатии включают постоянные неврологические повреждения вследствие стойкой гипогликемии или высвобождения неустановленного нейротоксина из опухоли.
Клинические признаки и физикальные находки, которые связаны не только с гипогликемией, такие как маленький рост, диарея, рвота, желудочно-кишечные кровотечения, желтуха, гиперемия, петехии, брадикардия, увеличение почек (реномегалия), увеличение размеров печени (гепатомегалия), новообразования в брюшной полости и гипертермия, помогают выявить локализацию причины гипогликемии. Собаки с инсулиомой обычно имеют несколько физикальных и биохимических патологий, тогда как сепсис обычно ассоциируется с лихорадкой, слизистыми оболочками кирпичного цвета и тахикардией типичной для гипердинамичного шока. Сепсис особенно должен подозреваться у пациентов, которые проходили курс химиотерапии или у которых удалена селезенка, наблюдается гастроэнтерит, особенно, когда он ассоциирован с паравовирусной инфекцией или желудочно-кишечными кровотечениями, и у пациентов с нарушенной функцией печени или эндокардитом. ПССА может ассоциироваться с маленьким или плохим ростом и реномегалией. Приобретенные заболевания печени или конечная их стадия могут ассоциироваться с желтухой или асцитом. Болезнь гликогенового накопления встречается редко, но наиболее часто отмечается у молодых собак с гепатомегалией. Гипоадренокортицизм обычно проявляется признаками заболевания желудочно-кишечного тракта, дегидратацией и брадикардией. Опухоли из неостровковых клеток, вызывающие гипогликемию, часто имеют локализованные признаки, такие как новообразования или выпот в брюшной полости.
Таблица 17.2 Клинические и клиникопатологические находки у собак с инсулиомой.
| Анамнез и обследование | Находки |
| Общие сведения о пациенте | Средний возраст (в среднем в возрасте 8-10 лет) Половая предрасположенность отсутствует Любые породы: стандартный пудель, боксер, фокстерьер, немецкая овчарка, ирландский сеттер могут быть предрасположены |
| Основные жалобы | Перемежающаяся слабость, коллапс Атаксия, последующая слабость Припадки |
| Незначительные жалобы | Фасцикулярные мышечные подергивания Полифагия, набор веса Полиурия, полидипсия |
| Физикальный осмотр | Часто ничего особенного Может быть ожирение Может быть заметна периферическая нейропатия – дефицит проприорецепции, атрофия мышц. |
| Стандартные лабораторные исследования: Полный анализ крови Биохимический профиль крови Анализ мочи | Обычно ничего особенного Может наблюдаться “стрессовая лейкограмма” Лимфоцитоз или эозинофилия должны повысить подозрение на гипоадренокортицизм Гипогликемия: уровень глюкозы в крови может быть нормальным при случайных следованиях, проба крови пациента должна быть повторно обследована после 8-часового голодания Никаких других специфических находок не описано Необходимо измерить уровень электролитов, чтобы исключить гипоадренокортицизм Обыкновенный |
Лабораторные исследования
Должен быть проведен экспресс-анализ на гематокрит, общий белок, глюкозу, мочевину и электролиты (Na+, K+, Ca2+), пока дожидаются результатов более обширного клиникопатологического обследования. Эти исследования дадут возможность подтвердить гипогликемию и помочь отличить гипогликемию от других причин, характеризующихся слабостью, коллапсом или припадками, например, от гипо/гиперкальциемии. Они также дают возможность установить пациента с гипоадренокортицизмом, электролитными нарушениями, заболеваниями почек и анемией, и помогают назначить соответствующую начальную терапию. Стимулирующая проба с АКТГ должна проводиться у животных с подозрением на гипоадренокортицизм. Когда присутствует печеночная энцефалопатия, или она подозревается, должны быть определены концентрации аммиака или общих желчных кислот в крови. Когда зафиксирована гипогликемия, особенно у пациентов с несколькими клиническими патологиями, должна быть проверена техника сбора проб и, если необходимо, данные подтверждены путем исследования свежей пробы плазмы.
Лабораторные находки, помимо гипогликемии, не часто встречаются у собак с инсулиомой. Повышенное количество лейкоцитов со сдвигом влево или нейтропения могут указывать на сепсис. Уменьшение среднего объема эритроцитов, среднего содержания гемоглобина в эритроцитах, креатинина, азота мочевины в крови, общего белка и холестерина, изостенурия с кристаллами аммония биурата или без них и слабое повышение активности печеночных ферментов являются частыми находками при ПССА. У пациентов с приобретенным заболеванием печени может наблюдаться повышенная активность печеночных ферментов, гипоальбуминемия и гипербилирубинемия. При опухолях из неостровковых клеток, вызывающих гипогликемию, могут наблюдаться изменения связные с разрушением органа-мишени, например, повышенная активность печеночных ферментов или гипербилирубинемия при гепатоцеллюлярной карциноме. Лабораторные находки при гипоадренокортицизме включают гиперкалиемию, гипонатриемию, гипохлоремию, гиперкальциемию, азотемию, лимфоцитоз, эозинофилию и различную степень анемии. Определение уровня кортизола в плазме до и после стимуляции АКТГ подтверждает или исключает наличие гипоадренокортицизма. Могут быть получены культуры крови и мочи, чтобы подтвердить сепсис. Функцию печени можно оценить, измерив уровень желчных кислот, а нарушение печени и неоплазмы из неостровковых клеток выявляют путем сочетания визуализации и биопсии.
Диагностика инсулиомы
Предварительный диагноз на инсулиому и опухоли из неостровковых клеток часто подозревается после осмотра пациента и просмотра результатов стандартных клинико-патологических исследований. Диагноз подтверждают при выявлении секреции инсулина несмотря на имеющуюся гипогликемию, наряду с признаками наличия новообразований в поджеледочной железе. Гистологическое исследование и иммуноцитохимическое окрашивание на инсулин обеспечивает точную диагностику.
Измерение уровня инсулина
Проба крови для измерения уровня инсулина должна собираться во время периода гипогликемии. У многих собак с инсулиомой концентрация инсулина в сыворотке будет в пределах референтных величин (часто отмечаемых как 5-20 мкМЕ/мл, но уточните в лаборатории). Нормальная концентрация инсулина несмотря на гипогликемию, является несоответствующей и указывает на избыточное высвобождение инсулина.
Ориентировочные показатели для интерпретации концентрация инсулина натощак:
· Инсулин > 20 мкМЕ/мл (>144 пмоль/л) – абсолютная гиперинсулинемия, соответствующая инсулиоме
· Инсулин 10-20 мкМЕ/мл (72-144 пмоль/л) – относительная гиперинсулинемия, соответствующая инсулиоме
· Инсулин 5-10 мкМЕ/мл (36-72 пмоль/л) – возможно имеется инсулиома
· Инсулин < 5 мкМЕ/мл (< 36 пмоль/л) – не соответствует инсулиоме.
Было рекомендовано несколько формул для определения соответствующей концентрации инсулина и глюкозы. Обратите внимание, что в формуле для вычисления соотношения инсулин:глюкоза чаще используется обычные, а не международные единицы. Коэффициент перевода из мкМЕ/мл в пмоль/л равен 7,18; коэффициент для перевода пмоль/л в мкМЕ/мл равен 0,139. Описаны соотношение инсулина к глюкозе (СИГ) и скорректированное соотношение инсулин:глюкоза (ССИГ). Эти формулы могут быть использованы, когда абсолютной гиперинсулинемии нет, а результаты измерения базального инсулина сомнительные. СИГ (МЕ/моль) сравнивает концентрацию инсулина (мкМЕ/Л) с таковой глюкозы (моль/л). СИГ 4,2 МЕ/моль или выше указывает на наличие инсулиомы (Dunn et al., 1992). ССИГ основывается на предположении, что уровни инсулина должны быть равны нулю, если уровень глюкозы в крови падает ниже 30 мг/дл. ССИГ вычисляется следующим образом:
инсулин в плазме (мкМЕ/мл) х 100
ССИГ = ----------------------------------------------------------
глюкоза в плазме (мг/дл) – 30
Коэффициент перевода для глюкозы из моль/л в мг/дл равен 18,02. Если глюкоза ≤30 мг/дл, то делитель равен 1.
ССИГ больше чем 30 соответствует инсулиоме, хотя аномальные соотношения отмечены у собак с другими причинами гипогликемии. Некоторые исследователи считают ССИГ более полезным, чем СИГ, хотя это сомнительно (Kruth et al., 1982; Mehlhaff et al., 1985; Feldman et al., 1986; Leifer et al., et al., 1986; Caywood et al., 1988; Dunn et al., 1992; Nelson, 1995).
Концентрация инсулина и глюкозы 23 собак с подтвержденной инсулиомой суммирована в таблице 17.3. Абсолютная гиперинсулинемия (> 20 мМЕ/Л) и гипогликемия (< 3,5 ммоль/л) присутствовали у 16/23 собак. СИГ был > 4,2 МЕ/моль у всех 23 собак. В этих случаях не было необходимости вычислять ССИГ. Может потребоваться повторное определение концентрации глюкозы и инсулина в плазме, чтобы документально подтвердить сомнительные случаи.
Таблица 17.3 Концентрация инсулина и глюкозы у 23 собак с инсулиомой, которые лечились в учебном госпитале при Королевском ветеринарном колледже, Университета Лондона и Кембриджа. (СИГ – соотношение инсулин:глюкоза; СС – стерилизованные самки, с-самки, сам-самец). Данные взяты из Dunn et al., (1992), Simpson et al. (1995) и Lamb et al. (1995). (Коэффициент перевода мкМЕ/мл в пмоль/л равен 7,18).
| Порода | Возраст | Пол | Базальный инсулин (мкМЕ/мл) | Базальная глюкоза (моль/л) | СИГ (МЕ/моль) |
| Немецкая овчарка Бордер колли Спрингер спаниель Доберман Немецкая овчарка Помесь Помесь Золотистый ретривер Немецкая овчарка Спрингер спаниель Помесь Ротвейлер Джек Рассел терьер Спрингер спаниель Спрингер спаниель Ирландский сеттер Спрингер спаниель Боксер Помесь Золотистый ретривер Ирландкий сеттер Золотистый ретривер Короткошерстный пойнтер | СС С СС Сам СС СС СС Сам Сам Сам СС С СС Сам Сам Сам С С С СС СС Сам Сам | 13,4 9.7 21,7 19,6 15,7 28,7 21,7 | 2,7 2,6 3,3 1,2 3,3 1,7 2,3 2,6 2,2 2,1 3,8 2,1 1,4 1,1 1,8 3,7 1,6 1,6 2,1 1,9 3,2 | 12,2 14,6 23,3 5,5 7,9 13,5 9,6 4,4 14,3 25,3 17,1 15,5 62,7 10,9 4,2 17,9 13,6 27,6 21,6 10,6 | |
| Средние значение ± отклонение | 8,6 ± 1,3 | 38,8 ± 27,8 | 2,4 ± 0,8 | 19,6 ± 21,2 | |
| Контроль (n=7) | 8,0 ± 2,3 | 5,1 ± 0,8 | 1,6 ± 0,6 |
Стимулирующие пробы
Много веществ, которые, как известно, стимулируют секрецию инсулина, такие как глюкагон, внутривенно введенная глюкоза и адреналин, использовались для провокационных тестов, разработанных для выявления неопластической островковой ткани (Kruth et al., 1982; Leifer et al., 1986; Dunn et al., 1992). Возможная польза от этих проб установлена не достаточно, а риск осложнений (возможная тяжелая гипогликемия) ограничила оценку и использование данных.
Рентгенография и ультрасонография брюшной полости
Большинство инсулиом имеют маленький размер (< 4 см в диаметре) и предоперационная идентификация их затруднительна (Saunders, 1991; Lamb et al., 1995). Рентгенография брюшной полости обычно приносит мало пользы, хотя гепатомегалия или уменьшенная серозная детализация может присутствовать при метастатических заболеваниях. Так как опытный ультрасонографист определяет инсулиому только в 8 из 30 и 9 ил 13 доказанных случаев (см. рис. 17.1) отрицательные результаты сканирования не исключают наличия опухоли (Lamb et al., 1995; Nelson, 1995). Наименьшая инсулиома, определенная в одной группе, составляла 7 мм в диаметре. Ультразвуковое исследование паренхимы печени и региональных лимфоузлов полезно, так как это частые места локализации метастазов, но оно может быть не чувствительной. Эндоскопическая ультрасонография и проводимая во время операции ультрасонография в будущем могут дать возможность более точно определять первичные опухоли поджелудочной железы и их метастазы (Galiber et al., Glover et al., 1992; King et al., 1994). Сцинтиграфические исследования с меченными аналогами соматостатина позволили определять инсулиому и ее метастазы у 50-60 % человека с инсулиомой (Reubi, 1994; Krenning et al., 1994). Определение местоположения инсулиомы этими аналогами отражает наличие соматостатиновых рецептов на инсулиоме. Наличие или отсутствие рецепторов вариабельно и считается ответственно за различия в определении. Присутствие соматостатиновых рецепторов на инсулиомах также имеет важное терапевтическое следствие, так как эти аналоги могут уменьшать секрецию инсулина.
Диагностическая лапаротомия
Операция позволяет визуализировать поджелудочную железу и идентифицировать некоторые макроскопические метастазы и дает возможность удалить или уменьшить размер опухоли. Операцию можно проводить под ультрасонографическим контролем, чтобы выявлять опухоли поджелудочной железы и их метастазы.
Начальное лечение
Восстановление концентрации глюкозы в крови должно быстро купировать припадки у больных гипогликемией пациентов. Внутривенное введение декстрозы должно проводиться маленькими объемами, медленно. Большие болюсные внутривенные вливания декстрозы могут инициировать массивное высвобождение инсулина из инсулиом, приводя обратно к гипогликемии и тяжелым припадкам (Nelson, 1995).
· Введите 1 мл/кг 50 % декстрозы внутривенно в течение 5-10 минут, и если необходимо введение повторяют.
· Введите витамины B внутривенно (24-100 мг для собак, 25 мг для кошек; тиамин является коэнзимом для утилизации глюкозы ЦНС).
· Поддерживайте внутривенное вливание (2,5-5 % глюкозой или декстрозой).
· Нанесите сироп глюкозы на десны, если пациент дома или если венозный доступ затруднен.
· Способствуйте тому, чтобы пациент как можно быстрее поел.
У пациентов, у которых отсутствуют припадки, частое кормление маленькими количествами корма (3-6 небольших кормления готового корма, содержащего повышенные количества белка, жира и сложных углеводов) может облегчить клинические признаки. Когда признаки гипогликемии остаются несмотря на кормление, внутривенно можно ввести глюкозу в виде 2,5 % раствора наполовину разбавленную солевым раствором, 5 % раствор в воде или добавленный к сбалансированным растворам электролитов, которые вводят, чтобы скорректировать электролитные нарушения. Концентрации глюкозы должны отслеживаться в ответ на лечение. Большинство пациентов с гипогликемией не связанной с опухолями быстро отвечают на кормление или внутривенное введение глюкозы, а концентрация глюкозы в плазме нормализуется. Пациенты с инсулиомой и гипогликемий, обусловленной опухолью из неостровковых клеток, могут плохо отвечать на кормление или глюкозу. Концентрация глюкозы в крови у собак с инсулиомой часто остается субнормальной несмотря на продолжающееся вливание растворов, содержащих 5 % глюкозу. У некоторых пациентов с инсулиомой могут высвобождаться избыточные количества инсулина в ответ на кормление или глюкозу, что может приводить к повторному развитию гипогликемии и припадкам. У этих пациентов концентрация глюкозы в крови должна поддерживаться на уровне, который способствует исчезновению клинических признаков (обычно около 2,5 ммоль/л).
Если подозревается наличие печеночной энцефалопатии, или она подтверждена (высокий уровень аммиака), то можно сделать клизму с лактулозой или неомицином. Пациенты с подозреваемой печеночной энцефалопатией вначале могут поддерживаться внутривенным введением 0,9 % NaCl с 20-30 ммоль/л KCl/л. У этих пациентов должны выявляться и лечиться алкалоз и гипокалиемия, так как они могут потенцировать энцефалопатию. Пациенты с приобретенным хроническим заболеванием печени обычно поддерживаются 0,45 % NaCl, чтобы исключить задержку Na+.
Когда клинические признаки соответствуют сепсису, должны быть получены культуры крови и мочи, назначены антибиотики широкого спектра действия (например, цефалоспорин с энрофлоксацином или амикацином) и препараты, защищающие слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вместе с агрессивной жидкостной терапией и мониторингом пациента до тех пор, пока выясняется локализация первичной опухоли. Концентрация глюкозы в плазме должна поддерживаться в пределах 5,5 -11 ммоль/л.
Пациенты с подозреваемым гипоадренокортицизмом обычно лечатся внутривенным введением глюкокортикоидов и 0,9 % NaCl, с глюкозой, если имеется гипогликемия.
Лечение инсулиомы
Пациенты с инсулиомой могут лечиться медикаментозным, оперативным путем или их сочетанием (Kruth et al., 1982; Mehlhaff et al., 1985; Leifer et al., 1986; Caywood et al., 1988; Meleo, 1990; Dunn et al., 1993; Nelson, 1995; Simpson et al., 1995). Хотя шанс полного хирургического удаления опухоли низкий, многие пациенты получают пользу от удаления части опухоли и могут жить длительные время без признаков заболевания. Пожилые собаки, или собаки с дооперационными признаками сильного распространения метастазов являются плохими кандидатами на операцию и с самого начала их лучше лечить медикаментозным путем.
Оперативное лечение
Удаление опухоли является лечением выбора собак с единичным новообразованием в поджелудочной железе. Приблизительно 50 % собак с единичным новообразованием в поджелудочной железе выживали 18 месяцев после операции, 20 % 24 месяца (Caywood et al., 1988). Смерть после 24 месяцев, вероятно, обусловлена неадекватной резекцией поджелудочной железы или наличием не установленных метастазов. Когда выявляются метастазы, среднее время выживания колеблется от около 6 месяцев у собак с отдаленными метастазами до 18 месяцев, у собак с локализованным заболеванием (поджелудочная железа и региональные лимфоузлы). Улучшение прогноза поэтому определяется наличием или отсутствием метастазов. Среднее время выживания у пациентов, проходящих медикаментозное лечение, отмечено как 12 месяцев с начала появления признаков гипогликемии. Кандидаты на операцию должны быть доставлены в госпиталь, где имеются возможности для интенсивного ухода, так как эти случаи трудные для лечения в обычной практике.
Дооперационное лечение
Лечение пациентов, у которых наблюдаются припадки, описано выше. У стабильных пациентов эпизоды гипогликемии обычно могут быть исключены отдыхом в клетке и частым, каждые 3-6 часов, кормлением кормами, состоящими из сложных углеводов с хорошими вкусовыми качествами. Может быть начато лечение кортикостероидами (0,5 мг/кг преднизолона внутрь два раза в день), если припадки стойкие. Внутривенное введение 5 % декстрозы, добавленной в сбалансированный раствор электролитов, может быть начато за 12 часов до операции, чтобы поддержать уровень глюкозы в крови в пределах 2,5 ммоль/л.
Мероприятия во время операции
Цель операции – удалить первичную опухоль и все видимые метастазы. Первичная опухоль может быть локализована в любом месте поджелудочной железы, и ее может быть трудно распознать. Если она не найдена несмотря на аккуратную пальпацию, может быть удалена одна часть поджелудочной железы в надежде удаления микроскопических неоплазм. Использование внутривенного введения метиленовой сини, чтобы идентифицировать опухолевые ткани, по опыту автору не очень помогало, и избегается, из-за возможных побочных эффектов. Ультрасонография, проводимая во время операции, потенциально полезная, но требует углубленного исследования. Метастазы часто находят в близлежащих лимфоузлах и печени; необходим тщательный осмотр брюшной полости, чтобы выявить и удалить все подозрительные поражения. Во время операции должны вводиться глюкозо-содержащие растворы в объмах в пять раз превышающих поддерживающие.
Послеоперационное лечение
У пациента после операции может наблюдаться гипер-, гипо- или эугликемия. Стойкая гипогликемия указывает на неадекватное удаление опухоли и ухудшает прогноз. Хотя в это время поддерживаются нормальные или высокие уровни глюкозы, большинство этих собак, в конце концов, погибает от метастатического заболевания, с рецидивом их первоначальных признаков. Панкреатит является значимым осложнением операции на поджелудочной железе. И пациенты должны лечиться соответственно:
* Все пациенты: Не кормить, по крайней мере, 48 часов, с жидкостной терапией в объеме в два раза выше поддерживающего. Уровень электролитов и глюкозы должен определяться, по крайней мере, два раза в день, и если необходимо обеспечивают обезболивание. Через 2-3 дня пациенту постепенно начинают давать корм.
* Пациенты с гипергликемией: Может быть начата инсулинотерапия, если гипергликемия тяжелая или длиться более чем 3 дня. Пациента необходимо как можно чаще осматривать повторно (каждые 7-14 дней) до прекращения сахарного диабета или возращения эпизодов гипогликемии.
* Пациенты со стойкой гипогликемией: Внутривенно можно вводить 5% декстрозы, чтобы поддержать концентрацию глюкозы в крови в пределах 2,5 ммоль/л, а затем постепенно ее уменьшать объем по мере того, как вводиться корм. Медикаментозное лечение может быть начато через 3-4 дня после операции.
* Введение до и после операции аналога соматостатина октреотида может быть также показано у пациентов, перенесшим резекцию поджелудочной железы, вследствие его возможного благоприятного влияния на высвобождение инсулина и панкреатит (Konturek et al., 1988; McKay et al., 1993).
Медикаментозное лечение
Либо из-за неоперабельной опухоли, либо наличия метастазов, большинству собак с инсулиомами потребуется медикаментозное лечение. Цель медикаментозного лечения не вернуть уровень глюкозы в крови до нормальных значений, а просто уменьшить клинические признаки гипогликемии. Большинство клиницистов добавляют препараты последовательно, и часто встречается комбинированное лекарственное лечение.
Глюкокортикоиды (преднизолон 0,5 -2 мг/кг два раза в день)
Глюкокортикоиды в целом являются первыми препаратами, которые используются у пациентов, у которых одно лишь изменение рациона не уменьшает признаки гипогликеми<
|
|
|
