 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 9 глава
|
|
|
|
20 Nagata N, Matsuda I, Oyanaga К Estimated frequency of urea cycle enzymopathies in Japan Am J Med Genet 1991, 39 228-9
21 Caldovic L, Morizono H, Panglao M G et al Null mutations in the N-acetylglutamate synthase gene associated with acute neonatal disease and hyperammonemia Hum Genet 2003,2 75-8
22 Wong L -J С, Craigen W J, 0 Brien W E Postpartum coma and death due to carbamoyl- phosphate synthetase I deficiency Ann Intern Med 1994,120 216-7
23 Gaspari R, Arcangeli A, Mensi S Late-onset presentation of ornithine transcarbamylase deficiency in a young woman with hyperammonemic coma Ann Emerg Med 2003, 41 104-9
24 Plecko В, Erwa W, Wermuth В Partial N-acetylglutamate synthetase deficiency in a 13-year-old girl diagnosis and response to treatment with N- carbamylglutamate Eur J Pediatr 1998, 157 996-8
25 Nozaki J, Dakeishi M, Ohura T, et al Homozygoty mapping to chromosome 5p15 of a gene responsible for Hartnup disorder Biochem Biophys Res Comm 2001, 284 255-60
26 Martin J R, Mellor С S, Fraser F С Familial hyper- tryptophanemia in two siblings Clin Genet 1995, 47 180-3
27 Scriver С R, Beaudet A L, Sly W S, et al The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease NY McGraw-Hill (8th ed) 2001, Vol 2
28 Николаева E А Наследственные болезни обмена аминокислот, сопровождающиеся нарушением нервно-психического развития Наследственные нарушения нервно-психического развития детей Под ред П А Темина, Л 3 Казанцевой, М, 2001, 44-51
29 McKusick V A Mendelian Inheritance in Man NY, 1993
30 Kruger W D, Wang L, Jhee К H, et al Cystathionine beta-synthase deficiency in Georgia (USA) correlation of clinical and biochemical phenotype with genotype Hum Mutat 2003,22(6) 434-41
31 Вельтищев Ю E, Казанцева Л 3, Семячкина А Н Наследственные болезни обмена веществ Наследственная патология человека Под ред Ю Е Вельтищева, Н П Бочкова М. 1992, 1 41-101
32 Семячкина А Н Клинический полиморфизм наследственных заболеваний соединительной ткани у детей Автореф дисс докт мед наук М, 1995,15-38
33 Pullin С Н, Bonham J R, McDowell IF, et al Vitamin С therapy ameliorates vascular endothelial dysfunction in treated patients with homocystin- uria J Inherit Metab Dis 2002,25(5) 107-18
34 Виош S, Di Bartolo RM, MolmelJi M, et al Atypical BECTS and homocystinuria Neurol 2003, 61(8) 1129-31
35 Барашнева С M, Пахомова В М Принципы построения диеты при гомоцистинурии Клиническая генетика Сборникнаучн трудов М.1975, 106-16
36 Singh R Н, Kruger W D, Wang L et al Cystathionine beta-synthase deficiency effects of betaine supplementation after methionine restriction in B6-nonresponsive homocystinuria Genet Med 2004, 6(2) 90-5
|
|
|
37 Freeman J M, Fmkelstein J D, Mudd S H Uhlendorf BW Homocystinuria presenting as reversible CschizophreniaC a new defect in methionine metabolism with reduced methylene- tetrahydrofolate-reductase activity (Abstract) Pediatr Res 1972, 6 423
38 Chen Z, Karaplis А С Ackerman S L, et al Mice deficient in methylentetrahydrofolate reductase exhibit hyperhomocysteinemia and decreased methylation capacity, with neuropathology and aortic lipid deposition Hum Molec Genet 2001, 10 433-43
39 Rosenblatt D S, Thomas IT, Watkiris D, et al Vitamin Bt2-responsive homocystinuria and megaloblastic anaemia heterogeneity in methyl- cobalamin deficiency Am J Med Genet 1987, 26 377-83
40 Schuh S. Posenblatt D S. Cooper В A, et al Homocystinuria and megaloblastic anemia
responsive to vitamin B,2 therapy New Eng J Med 1984, 310 686-90
41 Rosenblatt D S Personal Communication Montreal. Quebec Canada, 1994, 2/7
42 Fowler В, Schutgens R В H, Rosenblatt D S, et al Folate-responsive homocystinuria and megaloblastic anaemia in a female patient with functional methionine synthase deficiency (cbl E disease) J Inherit Metab Dis 1997,20 731-41
43 Zavadfakova P, Fowler В, Zeman J, et al Cbl E type of homocystinuria due to methionine synthase reductase deficiency clinical and molecular atudies and prenatal diagnosis in 2 families J Inherit Metab Dis 2002, 25 461-76
44 Rosenblatt DS Cooper В A Schmutz S M, et al Prenatal vitamin B,2 therapy of a fetus with methylcobalamin deficiency (cobalamin E disease) Lancet 1985 1 1127-9
45 Watkins D, Rosenblatt D S Genetic heterogeneity among patients with methylcobalamin deficiency definition of two complementation groups, cblE and cbIG J Clin Invest 1988,81 1690-4
46 Carmel R, Watkins D Goodman SI. Rosenblatt DS Hereditary defect of cobalamin metabolism (cbIG mutation) presenting as a neurologie disorder in adulthood New Eng J Med 1988.318 1738-41
47 Watkins D, Ru M, Hwang H Y et al Hyperhomo- cysteinemia due to methionine synthase deficiency, cbIG structure of the MTR gene, genotype diversity, and recognition of common mutation, P1173L Am J Hum Genet 2002, 71 143-53
48 Hall С A, Lindenbaum R H, Arenson E, et al The nature of the defect in cobalamin G mutation Clin Invest Med 1989,12 262-9
49 Thomas IT. Rosenblatt D S. Erbe R W Vitamin B12 -responsive homocystinuria and megaloblastic anemia (cblE) (Abstract) Am J Hum Genet 1985,37 A19 only
50 Labrune P, Zittoun J Duvaltier L et al Hae- molytic uraemic syndrome and pulmonary hypertension in a patient with methionine synthase deficiency Eur J Pediatr 1999,158 734-9
51 Rosenblatt D S, Cooper В A Inherited disorders of vitamin B,2 utilization Bio Essays 1990,12 331-4
52 Tegtmeyer-Metzdorf H, Roth В Gunther M, et al Ketamine and strychnine treatment of an infant with nonketotic hyperglycinaemia Eur J Pediatr 1995,154 649-53
53 Николаева EA, Антошечкин АГ, Казанцева Л 3 Клинические проявления, диагностика и возможности лечения важнейших генетически детерминированных заболеваний, связанных с патологией обмена органических кислот у детей Российский вестник перинатологии и педиатрии 1996, 5 45-50
|
|
|
54 Ozand РТ, Gascon GG Organic acidurias а review Parti J Child Neurol 1991,6 197-219
55 Budd MA, Tanaka KR, Holmes LB, et al Isovaleric acidemia clinical feature of a new genetic defect of leucine metabolism New Eng J Med 1967, 277 321-7
56 Николаева E А Наследственные нарушения обмена аминокислот и органических кислот, сопровождающиеся судорожным синдромом В кн Эпилепсии и судорожные синдромы у детей Руководство для врачей Под ред П А Темина, М Ю Никаноровой М Медицина, 1999,414-87
57 Leonard J V The management and outcome of propionic and methylmalonic acidaemia J Inher Metab Dis 1995,18 430-4
58 Morton D H Diagnosis and treatment of MSUD a study of 36 patients Pediatrics 2002 109 999-1008
59 Bonafe L Troxler H, Kuster T, et al Evaluation of urinary acylglycines by electrospray tandem mass spectrometry in mitochondrial energy metabolism defects and organic acidurias Мої Genet Metab 2000,69(4) 302311
60 Николаева E A, Денисова С H, Семячкина С В и др Диагностика и патогенетическое лечение изовалериановой ацидемии у детей Вопросы детской диетологии 2003, 2 97-100
61 Oberholzer V G, Levin В, Burgess Е А, Young W F Methylmalonic aciduria an inborn error of metabolism leading to chronic metabolic acidosis Arch Dis Child 1967,42 492-504
62 Dobson С M, Wai T, Leclerc D. et al Identification of the gene responsible for the cbIA complementation group of vitamin B<2-responsive methylmalonic acidemia based on analysis of pro- karyotic gene arrangements Proc Nat Acad Sci 2002,99 15554-9
63 Acquaviva С, Benoist J -F, Callebaut I, et al N219Y, a new frequent mutation among mut-0 forms of methylmalonic acidemia in Caucasian patients Eur J Hum Genet 2001, 9 577-82
64 Watkins D, Ru M, Hwang H -Y, et al Hyperho- mocysteinemia due to methionine synthase deficiency, cbIG structure of the MTR gene, genotype diversity, and recognition of a common mutation, P1173L Am J Hum Genet 2002, 71 143-53
65 Sweetman L, Williams J С Branched chain organic acidurias In The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease С R Scriver, A L Beaudet, W S Sly, D Valle, eds NY McGraw- Hill (8th ed) 2001, 2 2155-7
66 Baumgarter E R, Viardot С Long-term follow-up of 77 patients with isolated methylmalonic acade- mia J Inher Metab Dis 1995,18 138-42
67 Fenton WA, Gravel RA, Rosenblatt DS Disorders of propionate and methylmalonate metabolism In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease Vol II (8th ed) С R Scriver, A L Beaudet, WSSly, D Valle, eds NY McGraw-Hill, 2001, 2176
68 Brismar J, Dzand P T CT and MR of the brain in disorders of the propionate and methylmalonate metabolism Am J Neuroradiol 1994,15 1459-73
69 Hommes F A, Kuipers J R G, Elema J D, et al Propionicacidemia, a new inborn error of metabolism Pediatr Res 1968, 2 519-24
70 Al Essa M, Rahbeeni Z, Jumaah S, et al Infectious complications of propionic acidemia in Saudia Arabia Clin Genet 1998,54 90-4
71 Ravn К, Chloupkova M, Chnstensen E, et al High incidence of propionic acidemia in Greenland is due to a prevalent mutation, 1540insCCC, in the gene for the beta-subunit of propionyl CoA carboxylase Am J Hum Genet 2000, 67 203-6
72 Haas R H, Marsden D L, Capistrano - Estrada S, et al Acute basal ganglia infarction in propionic academia J Child Neurol 1995,10 18-22
73 Menkes J H, Hurst P L, Craig J M A new syndrome progressive famihale infantile cerebral dysfuntion associated with an unusual urinary substance Pediatrics 1954,14 462
74 Henneke M, Flaschker N, Helbling С, et al Identification of twelve novel mutations in patients with classic and variant forms of maple syrup urine disease Hum Mutat 2003,22(5) 417
|
|
|
75 Nellis M M, Kasinski A, Carlson M et al Relationship of causative genetic mutations in maple syrup urine disease with their clinical expression Мої Genet Metab 2003, 80(1-2) 189-95
76 Sgaravatti A M, Rosa R В, Schuck P F, et al Inhibition of brain energy metabolism by the alpha-keto acids accumulating in Biochim Biophys Acta 2003,1639(3) 232-8
77 Fariello G, Orazi С, Malena S, et al US patterns in maple syrup urine disease Riv Neuroradiol 1994,7 263-4
78 Ha J S, Kim T К, Eun В L, et al Maple syrup urine disease encephalopathy a follow-up study in the acute stage using diffusion-weighted MRI Rediatr Radiol 2003, 9 126-8
79 Goodman SI, Мое P G, Markey S P Glutaric aciduria a new' inborn error of amino acid metabolism (Abstract) Am J Hum Genet 1974, 26 36A
80 Busquets С, Merinero В, Christensen E, et al Glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency in Spain evidence of two groups of patients, genetically and biochemically distinct Ped Res 2000, 48 315-22
81 Kyllerman M, Skjeldal О H, Lundberg M et al Dystonia and dyskinesia in glutaric aciduria type I clinical heterogeneity and therapeutic considerations Mov Disord 1994, 9 22-30
82 Burn В J, Sweetman L, Nyhan W L Mutant holo- carboxylase synthetase evidence for the enzyme defect in early infantile biotin-responsive multiple carboxylase deficiency J Clin Invest 1981, 68 1491-5
83 Wolf В, Gner R E, Parker W D, et al Deficient biotinidase activity in late-onset multiple carboxylase deficiency (Letter) New Eng J Med 1983, 308 161
84 Livne M, Gibson К M, Amir N, et al Holocar- boxylase synthetase deficiency a treatable metabolic disorder masquerading as cerebral palsy J Child Neurol 1994,9 170-2
85 Gallardo M E, Desviat L R, Rodriguez J M, et al The molecular basis of 3-methylcrotonylglycin- uria, a disorder of leucine catabolism Am J Hum Genet 2001,68 334-46
86 Van Hove J L, Rutledge S L, Nada M A, et al 3- hydroxyisovalerilcarnitine in 3-methylcrotonyl- CoA carboxylase deficiency J Inher Metab Dis 1995,18 592-601
87 Gibson К M, Wappner R S, Jooste S, et al Variable clinical presentation in three patients with 3-methylglutaconyl-coenzyme A hydratase deficiency J Inher Metab Dis 1998,21 631-8
4.1.2. Наследственные болезни углеводного обмена
Общая характеристика
Углеводы, играющие большую роль в энергообеспечении роста и развития детей, поступают в организм главным образом с пищей в виде моносахаридов (глюкоза, фруктоза, галактоза и др.), дисахари- дов (сахароза, мальтоза, изомальтоза и др.) или, чаще, в виде полисахаридов (крахмал, целлюлоза), всасывание которых происходит после предварительного гидролиза под влиянием соответствующих ферментов (сахараза, мальтаза, лактаза, и др.) [1] Гидролиз крахмала начинается в ротовой полости под действием амилазы слюны. Однако распад крахмала под влиянием амилазы продолжается и в тонком кишечнике. Ферменты кишечника действуют на определенные типы химических связей в молекулах углеводов: лактаза - на 1 -аль- фа-4 связи в молекуле лактозы с образованием одной молекулы глюкозы и одной молекулы галактозы; сахараза - на альфа-1 -2 связи в молекуле сахарозы с образованием одной молекулы глюкозы и одной молекулы фруктозы; мальтаза, включая несколько изоферментов, - на альфа-1-1 или 1-альфа-6 связи - с образованием двух молекул глюкозы и т.д.
|
|
|
Скорость гидролиза зависит от рН, температуры среды и ингибиторов реакции. Так, оптимум рН для проявления активности лактазы 5-8, сахаразы и мальтазы - до 6. В качестве ингибиторов могут выступать мочевина, гепарин, SH-группы, ароматические кислоты, ионы металлов (ртуть, золото, кадмий, свинец и др.). Активность ферментов выражается в большинстве случаев в мкмоль соответствующего гидролизата на 1 г белка в мин.
Гидролиз дисахаридов осуществляется, главным образом, на поверхности кишечной стенки (пристеночное пищеварение). Образовавшиеся в процессе гидролиза моносахариды, а также моносахариды, поступившие с пищей, всасываются в кишечнике (в области щеточной каемки).
Всасывание Сахаров в кишечнике является специфическим и активным процессом. Скорость всасывания для разных Сахаров неодинакова. Активный транспорт обеспечивает всасывание Сахаров только D-ряда. Глюкоза и галактоза переносятся активно, но фруктоза не подвергается активному транспорту. Проникновение Сахаров внутрь клетки осуществляется с помощью сложных механизмов, в которых фундаментальное значение принадлежит инсулину. Этот пептидный гормон (М = 5,8 кДа) способствует активному поступлению глюкозы и галактозы в клетки, но не фруктозы. Гипергликемия, которая наблюдается при сахарном диабете, отчасти объясняется нарушением транспорта глюкозы в клетки.
Глюкоза резорбируется через клеточную мембрану путем активного транспорта с помощью специфических белков: для глюкозы - глюкозотранспортного белка GLUT1 и галактозы - путем так называемого «насоса». Фруктоза всасывается путем диффузии и не требует затрат энергии, однако ее резорбция осуществляется быстрее, чем D-ксилозы.
Нарушение процессов всасывания моносахаридов и дисахаридов может носить наследственный характер или вызываться приобретенными факторами (инфекции, воспалительные процессы, прием лекарственных препаратов и др.).
4.1.2.1. Основные пути
метаболизма углеводов
Глюкоза - главный и быстрый источник знергии в детском организме. Она метабо- лизируется до пирувата в процессе гликолиза в цитозоле, транспортируется в митохондрии и полностью окисляется в цикле Кребса с образованием больших количеств энергии. Обратимый процесс превращения пирувата в лактат происходит за счет анаэробного гликолиза. При глюконе- огенезе пируват карбокислируется при участии пируваткарбокислазы до оксало- ацетата, который транспортируется через малатный шунт в цитозоль и используется для синтеза глюкозо-6 фосфата. Этот процесс катализируется 2 ферментами: фосфо- еноилпируваткарбоксилазой (РЕРСК) и фру- ктозо-1,6-дифосфокиназой (альдолаза А). Превращение глюкозо-6-фосфата в глюкозу происходит в эндоплазматическом рети- кулуме с вовлечением в эти процессы нескольких транспортных систем в дополнение к ферменту - глюкозо-6-фосфатазе (G-6-Pase). Гликолиз катализируется 13 ферментами [2]. Примерно 5-6% глю- козо-6-фосфата окисляется на пути, так называемого, «гексозомонофосфатного шунта»: в результате последовательных реакций пентозофосфат превращается во фруктозофосфат или глицералальдегид-3- фосфат, которые снова утилизируются в цепи реакций гликолиза.
|
|
|
Глюкоза транспортируется глюкотранс- портным белком (GLUT2) в р-клетки поджелудочной железы и вступает в гликолиз через глюкокиназу (лимитирующий фермент). В результате повышения соотношения АТФ/АДФ тригерры экзоцитоза инсулина через комплексный механизм вовлечения завершения К-АТФазных каналов (деполяризует клеточную мембрану, активирует потенциал-зависимые Са**-каналы и вход Са"). Внутриклеточное отношение АТФ/АДФ может также повышаться с повышением окисления глутамата в 2-кето- глютарат, опосредованного глутаматде- гидрогеназой (GLDH), и этим же путем лейцин, как аллостерический активатор GLDH, может также повышать секрецию инсулина (схема 4.1.2.1).
Глицерол-З-фосфат является субстратом для синтеза триглицеридов, фосфо- липидов и других гликолипидов. Он связан с процессами гликолиза через дигид- рооксиацетон-фосфат; реакция глице- рол-3-фосфатдегидрогеназы катализируется различными ферментами в митохондриях (ФАД-зависимые, необратимые),
А*К+
Са" инсулин
ХК+АТФ
- Гликолиз-»- АТФ/АДФ
т
Глютамат- дегидрогеназа
Глутамат Цитоплазма Лейцин
(GLDH)
Кетоглютарат
Схема 4121 Метаболизм глюкезы.
цитозоле и пероксисомах (НАД'-зависи- мые, обратимые) (глицерол-3-фосфатный шунт). Глицерол-З-фосфат также образуется путем опосредованной активации глицерокиназой глицерола в печени, почках и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.
Источником фруктозы служит столовый сахар (сахароза), который является дисахаридом (глюкозо-фруктозо-сахарид) и содержится в больших количествах во фруктах и различных овощах. Фрукты, сахароза и сорбитол метаболизируются, главным образом, через фруктозу. Необратимый процесс фосфорилирования фруктозы фрук- токиназой приводит к образованию фруктозо-1-фосфата, который расщепляется альдолазой В фосфорилированных С3-ме- таболитов, которые включаются в гликолиз или глюконеогенез (схема 4.1.2.2).
Мембрана клетки
Глюкокиназа /
GLUT2-»-Глюкоза -
Источниками галактозы являются молоко и молочные продукты. В кишечнике лактоза расщепляется под влиянием лак- тазы на галактозу и глюкозу, которые всасываются в кровь. Дальнейшие превращения галактозы до уридилдифос- фоглюкозы (УДФ-глюкоза) происходят под влиянием трех ферментов: начальные этапы расщепления галактозы осуществляются в печени под влиянием фермента - (1) галактокиназы (печеночная галактокиназа); (2) галактозо-1-фос- фат-уридилтрансферазы (GALT); (3) ури-
Глюкозо-6-фосфатаза
Фруктокиназа Фруктоза Фру кто зо-1-фосфат
Н
' Глюкоза
г I
Глюкокиназа (гексокиназа)
Сорбитал
Глюкозо-6- фосфат
=Альдолаза В Фосфофруктокиназа ■
Фруктозо-1,6- дифосфат
Фруктозо-1,6- = фосфатаза (альдолаза А)
Глицерокиназа (глицерофосфат- дегидрогеназа)
Глицерол >• Глицерол-З-фосфат Z^L Дигидрокси-ацетон-фосфат Глицерол-альдегид-фосфат
'Лактат
Фосфоенол- пируват
П ^ Н
Пируваг^
YA
Алании
Малат Оксалоацетат
Фосфоенол- пируват-
декарбоксилаза ♦
Глицеролипиды
Схема 412 2 Метаболизм фруктозы.
Здесь и далее —указывает направление реакции указывает действие ферментов
Лактоза
(галактоза* глюкоза)
Уіридил-дифосфат- галактозо-4- эпимераза
v*
Уридил- дифосфат- глюкоза
Г ♦
Галактитол
Глюкозо- 1-фосфат
Синтез гликогена цераброзидов,
Галактозо- 1-фосфат- уридил- транс^зераза
Уридил-ди фосфат- галактоза
Галактокиназа
Галактоза-
►Галактозо- 1-фосфат
Синтез лактозы, - цереброзидов, глюкозоамино- гликанов
парных глюкуроновых кислот
Схема 4123 Обмен галактозы.
Фосфо-тюкомутаза
Глюкозо-6-фосфатаза
^ Глюкозо-6-фосфат
Гликоген
>- Глюкозофосфат
Фосфорилаза 1,
-Глюкозо-1-фосфат
(= Фосфо-гексоизомераза Фру ктозо-1 -фосфат
Глюкозо-6- дегидрогеназа
6-Фосфат-глюконовая Гликолиз кислота
I
Пентозофосфатныи Пировиноградная - цикл кислота
■ Лактат
лікі
Цикл Кребса
Глицеральдегид-3- фосфат
Схема 4124 Гликогеиолиз.
дилдифосфат-галактозо-4-эпимеразы, которая содержится во всех клетках. Поэтому уридилдифосфат-галактоза может синтезироваться во всех клетках за счет гликозилирования макромолекул или образования лактозы. Дефект обмена галактозы приводит к накоплению токсического соединения - галактитола - и развитию катаракты при его аккумулировании в хрусталике (схема 4.1.2 3).
Синтез гликогена из глюкозо-6-фосфа- та и его накопление происходят преимущественно в печени и мышцах. Болезни накопления могут быть обусловлены дефектами ферментов гликоген-синтаза (гликоген- синтазы и ферментов разветвления), гли- когенолиза (тканеспецифические фосфо- рилазы, дефекты ферментов «неразветв- ленных», лизосомальные глюкозидазы) и гликолиза (фосфофруктокиназы и др.) (схема 4.1.2.4).
У больных с нарушенным обменом галактозы или фруктозы клиническая картина развивается лишь в случаях, когда в пищевой рацион поступает лактоза (грудное молоко, коровье молоко и молочные продукты) или фруктоза/сахароза. Первым лабораторным признаком заболеваний может служить тест мочи на редуцирующие вещества. Галактоземия может также определяться при неонатальном скрининге, проводимом во многих странах мира. Галактозо-1-фосфат (Gal-1-P) и фруктозо-1- фосфат (Fru-1-P), которые накапливаются при классической галактоземии или наследственной непереносимости фруктозы, соответственно, являются токсическими соединениями, особенно для печени, почек и мозга.
4.1.2.2. Галактоземия
Галактоземия - наследственное нарушение обмена углеводов, связанное с неполным распадом лактозы и накоплением в тканях и крови галактозы, галакто- зо-1-фосфата и галактитола, обладающих токсическим действием. Заболевание развивается в результате врожденной недостаточности одного фермента или отсутствия ферментов, принимающих участие в метаболизме галактозы (схема 4.1.2.3.).
Выделяют классические формы галактоземии и более редкие формы, связанные с дефицитом других ферментов, участвующих в обмене галактозы.
4.1.2.2.1. Классическая галактоземия
Заболевание вызывается недостаточностью ключевого фермента метаболизма галактозы - галактозо-1-фосфат-уридил- трансферазы. Первое детальное описание галактоземии было дано F.Goppert в 1917 г. у ребенка с гепатомегалией, желтухой, задержкой развития, альбуминурией и повышенной экскрецией сахара с мочой [3]. После исключения галактозы из диеты все симптомы заболевания нормализовались.
Генетические данные, патогенез, классификация. В основе заболевания лежит мутация гена галактозо-1-фосфат- уридилтрансферазы (ген GALT) и дефицит фермента. Локализация генного дефекта на хромосоме 9. Выделяют несколько типов мутаций. Частота галактоземии в Европе 1: 18 000-1: 180 ООО, в среднем 1: 47 ООО [4].
Существует несколько типов галактоземии, связанных с дефицитом различных ферментов. Классическая галактоземия связана с дефицитом галактозо-1-фос- фат-уридилтрансферазы (ген заболевания - ген GALT - локализован на коротком плече хромосомы 9 (9р13)). Могут быть формы болезни с промежуточным уровнем фермента (типы Дуарте, негритянский тип и др.). Галактоземия, связанная с дефицитом галактокиназы, обусловлена мутацией гена галактокиназы, расположенного на длинном плече хромосомы 17 (17 q21-q22), с дефицитом галактоэпимиразы- с мутацией гена этого фермента, локализованного на коротком плече хромосомы 1 (1p32-pter). Наиболее частыми типами мутаций, приводящих к развитию галактоземии являются: Q188R, K285N, S143L.132N, R123G.
Знание локализаций генов нарушенного метаболизма галактозы и типов мутаций имеет важное значение для медико-генетического прогноза и выбора тактики лечебных мероприятий.
В результате дефицита ферментов при кормлении ребенка молоком оказывается блокированной реакция последовательного расщепления одного из компонентов молочного сахара - галактозы. Ключевые ферменты метаболизма галактозы присутствуют в печени нормального плода, начиная с 10-недельного срока геста- ции. В результате дефицита ферментов в клетках больного организма накапливаются в высоких концентрациях токсические соединения, развивается эндогенная интоксикация, приводящая к тяжелым последствиям. Поражаются головной мозг, печень, хрусталик глаза, желудочно-кишечный тракт.
Клиническая картина. Первые клинические проявления заболевания обычно начинаются на 3-4-й день жизни ребенка: рвота, диарея, желтуха, нарушение печеночных функций, сепсис, который может привести к смерти вследствие печеночной или почечной недостаточности, развитие двухсторонней катаракты. Клинические симптомы носят прогрессирующий характер после начала приема молока или молочных продуктов.
Выделяют два клинических варианта заболевания: вариант аллеля Дуарте I (мутации N314D +L218L, делеция в 5UTR гена), вызывающий дефицит активности фермента, и вариант Дуарте ІІ (мутации N314D+ GALT-гена). Частота аллеля более 10%. Однако этот клинический вариант сопровождается только 50% снижением активности фермента и не требует диетического лечения.
Недиагностированные и нелеченные случаи галактоземии приводят к необратимым изменениям с развитием глубоких инвалидизирующих расстройств или гибели больного ребенка [5]. По мере роста ребенка часто наблюдается легкая задержка нервно-психического развития, которая с возрастом может прогрессировать, атаксия, тремор, дисфункция гонад, нарушение пубертатного развития (более чем у 80% девочек) [6]. Снижение показателей Ю нередко выявляется у 7в от числа мужчин и у 73 женщин, страдающих галактозе- мией. Часто определяются симптомы повреждения тубулярного аппарата почек: появление глюкозы в моче, альбуминурии, аминоацидурии, редуцирующих субстанций (в моче).
При проведении MPT головного мозга патологические нарушения обычно не определяются, могут иметь место неспецифические изменения.
Несмотря на то, что заболевание известно давно, лишь благодаря развитию медико-генетической службы стало возможным своевременно выявлять детей с этой патологией и, что особенно важно, оказывать им эффективную помощь, позволяющую предупредить развитие метаболических расстройств у ребенка.
Диагностика галактоземии базируется на данных клинико-биохимического обследования ребенка, результатах неонаталь- ного скрининга, который позволяет появившиеся симптомы подвергнуть обратному развитию, а также в результате определения активности фермента и поиска генных мутаций (мутационный анализ). Уровень активности GALT у больных обычно низкий, и составляет 0-3,68 мкмоль/час/г НЬ.
Течение заболевания и осложнения. Несмотря на неонатальный скрининг и раннее лечение, классическая галактоземия может осложняться различной степенью выраженности неврологическими (тонкая моторика, атаксия) и эндокринными нарушениями [6]. Некоторые исследователи, используя методы радиоактивных изотопов (1-С-галактозо-1-фосфат) и проведя оценку течения заболевания при длительном катамнезе, отмечают, что у больных с классической галактоземией эффект от строгой диеты (максимум 40 мг галактозы в сут) не всегда бывает достаточным в результате усиления эндогенного синтеза галактозы (до 1 г в сут) и повышения уровня галактозо* 1-фосфата в эритроцитах [7, 8].
4.1.2.22. Другие формы галактоземии
Галактоземия, связанная с дефицитом галактокиназы, является аутосомно- рецессивным заболеванием.
Клинические проявления характеризуются быстрым развитием центральной катаракты, которая носит прогрессирующий характер. Однако катаракта может носить обратимый характер даже в первые недели жизни ребенка.
Лечение данной формы заболевания включает назначение диеты, лишенной лактозы (молоко и молочные продукты).
Галактоземия вследствие дефицита уридилдифосфат-галактозо-4-эпимира- зы (GALE; ЕС 5.1.3.2) - редкое аутосомно- рецесивное заболевание. Описаны две его формы: генерализованная с тяжелой клинической картиной заболевания (встречается реже, чем вторая форма) и доброкачественная периферическая форма, которая ограничивается изменением эритроцитов. Разделение условное, так как в последние годы описываются поздние катаракты и умственная отсталость и при периферических формах.
Уровень активности уридилдифосфат- галактозо-4-эпимиразы у больных снижен до 7-10 мкмоль/ч/г НЬ (при норме 19-35 мкмоль/ч/г НЬ). Уровни GAL-1-P, GALT и галактокиназы в норме.
В клинической картине заболевания, как правило, не определяются какие-либо нейромоторные и психические нарушения. Функция почек и печени не нарушена. Слух сохранен. В большинстве случаев не возникает проблем с обучением. Однако возможно развитие поздней катаракты (в 7-9-летнем возрасте); у женщин может наблюдаться аменорея с гипергонадотроп- ным гипогонадизмом, атрофия яичников [5]. Многолетние катамнестические наблюдения за подобными больными в настоящее время пока отсутствуют.
Лечение. Единственным патогенетически обоснованным методом лечения больных с галактоземией служит диетотерапия, основным принципом которой является устранение из пищи ребенка с галактоземией молочного сахара [9, 10]. После установления диагноза в грудном возрасте назначается безлактозная диета, которая в таком виде или с уменьшением галактозы сохраняется в течение всей жизни.
|
|
|
