Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 11 глава

23 Биохимическая диагностика наследственных заболеваний Под ред ЕЛ РозенфельдДТ Березова М, 1974,290

24 Angaroni С, Paschini-Capra А, Giner-Ayala С, et al First mutations analysis of glicogen-6-phosphatase gene in Argentinian patients identification of two novel mutations J Inherit Metab 2002,25 (Suppl 1) 125

25 Kanazawa M, Ogawa A, Murayama К, et al Clinical course in a patient with perinatal-onset glycogen storage disease type 1В J Inherit Metab Dis 2003,26 (Suppl 2) 125

26 Fiori L, Scaglioni S, Torcoletti M, et al Early diagnosis may influence prognosis in GSD 1B Evidence from two siblings J Inherit Metab Dis 2003, 26 (Suppl 2) 124

27 Gissen P, Alger S, Packard С J, et al Treatment of complicated hyperlipidaemia in patients with glycogen storage disease type 1A J Inhent Metab Dis 2002,25(Suppl 1) 131

28 Koeberl D D, Jackson M, Bird A, et al Development of adenoassociated virus(AAV) vectors for gene therapy in canine glycogen storage disease 1A(GSD-1a) J Inherit Metab Dis, 2003 26(Suppl 2) 120

29 Schippers H M, Smith G P A, Rake J P, Visser G Characteristic growth pattern in X-linked phosphry- lase-b-kinase deficiency J Inherit Metab 2002, 25(Suppl 1) 127

30 Santer R, Kinner M, Bosshard N U, et al Molecular genetic diagnosis of glycogen storage disease 1X-2 (phosphonlase kinase deficiency with normal activity in blood cells) J Inherit Metab 2002, 25(Suppl 1) 126

31 Valayannopoulos V, DeLonay P, Beyler С, et al Liver glycogemsyntase deficiency a cause of ketotic of hypoglycemia J Inherit Metab Dis 2003,26(Suppl 2) 127

32 Fanconi A, Bickel H Die chronische Aminoacidune (Aminosaurediabetes oder nephrotisch-gluco- surische Zwergwuchs) bei der Glykogenose und der Cystinkrankheit Helv Paediatr Acta 1949,4 359-96

33 Santer R, Groth S, Kinner M, et al The mutation spectrum of the facilitative glucose transporter gene SLC A2(GLUT2) in patients with Fanconi-Bickel syndrome Hum Genet 2002,110 21-9

34 Santer R, Schneppenheim R, Dombrowski A, et al Mutations in GLUT2,the gene for the liver type glucose transporter,in patients with Fanconi-Bickel syndrome Nature Genetics 1997,17 324-6

4.1.3. Наследственные нарушения липидного обмена Дифференциальная диагностика и принципы лечения

Общая характеристика липидов и их физиологическое значение

Липиды - важная составная часть организма В природе липиды представлены гетерогенной группой органических соединений, которые разнообразны по химическому строению, физико-химическим свойствам и функции

Жиры, попадающие в организм с пищей и синтезируемые в печени и жировой ткани, транспортируются в организме в плазме крови Основную часть липидов крови составляют тригли цериды и холестерин Кроме того, липиды в плазме представлены жирными кислотами и фос- фолипидами

Триглицериды состоят из глицерина, этерифицированного тремя жирными кислотами с длинной углеродной цепью Триглицериды присутствуют в пищевых жирах и могут синтезироваться в печени и жировой ткани, обеспечивая организм энергией

Холестерин является важным элементом мембранной структуры, предшественником стероидных гормонов и желчных кислот Он присутствует в пищевых жирах и может синтезироваться многими тканями, включая печень Холестерин экскретирует- ся с желчью либо в неизменном виде, либо в виде продуктов его метаболизма - желчных кислот

Фосфолипиды пердставляют собой соединения, сходные с триглицеридами, с тем различием, что один из остатков жирных кислот замещен фосфатом и азотистым основанием Фосфолипиды входят в состав мембран клеток, участвуют в транспорте жиров, образуя наружный слой липопротеинов, снижают уровень холестерина крови и препятствуют его отложению в стенках сосудов [1 ]

Основные этапы метаболизма липопротеинов

Поскольку липиды не растворимы в воде, их транспорт в водной среде осуществляется путем образования комплексов с белками Основным переносчиком свободных жирных кислот является альбумин, в то время как другие липиды циркулируют в составе липопротеинов - комплексов липидов со специфическими белками - апопротеинами Липопротеины содержат неполярный стержень из триглице- ридов и эфиров холестерина, окруженный поверхностным слоем полярных соедине ний - фосфолипидов, холестерина и апо- липопротеинов Последние играют важную роль как в структуре, так и в метабо лизме липопротеинов Их функции представлены в табл 4 13 1

Насчитывают четыре основных класса липопротеинов, которые классифицируют на основе их плотности, выявляемой при ультрацентрифугировании

1) хиломикроны (ХМ),

2) липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП),

3) липопротеины низкой плотности (ЛПНП),

4) липорпотеины высокой плотности (ЛПВП)

Состав циркулирующих липопротеинов не статичен, и между их частицами происходит интенсивный обмен компонентами - липидами и белками

Классификация липопротеинов и их состав представлены в табл 4 13 2

Хиломикроны (ХМ) и липопротеины очень низкой плотности образуются в аппарате Гольджи энтероцитов и гепато цитов и представляют собой богатые триглицеридами липопротеины Хиломикроны образуются из экзогенных пищевых жиров (на 90% из триглицеридов, но также из холестерина), абсорбированных в кишечнике и служат их основной транспортной формой Хотя основная функция ХМ состоит в транспорте пищевых триг-

Таблица 4131 Функции основных аполипопротеинов Аполипопротеин Функция_______________________

A-I	Структурная в ЛПВП
	Кофактор лецитин-
	холестерин-
	ацилтрансферазы
A-II	Структурная в ЛПВП
	Активатор липазы печени
В-100	Структурная в ЛПНП и ЛПОНП
	Связывание с рецепторами
В-48	Структурная в хиломикронах
C-I	Кофактор лецитин-холестерин-
	ацилтрансферазы?
C-II	Активатор липопротеинлипазы
C-III	Ингибитор липопротеинлипазы
Е	Связывание с рецепторами

лицеридов, они также доставляют в печень пищевой холестерин и жирорастворимые витамины. В норме хиломикроны не удается обнаружить в плазме при голодании более 12 ч. Они синтезируются в большом количестве после еды, попадают в лимфатическую систему и достигают системной циркуляции через грудной проток.

Липопротеины очень низкой плотности образуются в печени из триглицеридов, синтезированных de novo или путем повторной этерификации свободных жирных кислот. ЛПОНП являются основной транспортной формой эндогенных триглицеридов, которыми снабжают периферические ткани.

Таблица 4132 Классификация и характеристики лияояротеияов

Лило- Средний Апопротеины Источник Основная Состав

протеин диаметр			функция
	(нм)			триглицериды холестерин фосфолипиды белок
ХМ		А, В-48, С, Е	Кишечник	Транспорт экзогенных триглицеридов из кишечника в периферические ткани	90%	5%	4% 1%
ЛПОНП		В-100, С, Е	Печень	Транспорт эндогенных триглицеридов из печени к другим тканям	65%	15%	10% 10%
ЛППП*		В-100, Е	Катаболизм ЛПОНП	Предшественник ЛПНП	20%	25%	35% 20%
ЛПНП		В-100	Катаболизм ЛПОНП через ЛППП	Транспорт холестерина из печени в периферические ткани	5%	50%	25% 20%
ЛПВП		А,С, Е	Печень, кишечник, катаболизм	Обратный транспорт холестерина	5%	20%	25% 50%
			ХМ и ЛПОНП от перифери-
				ческих тканей
				в печень, откуда он
				может выводиться

'Липопротеины промежуточной плотности.

АпоС-И - кофактор фермента липопро- теинлипазы, расположенной на внутренней поверхности эндотелия капилляров, играет важную роль в разрушении хиломи- кронов и ЛПОНП. Липопротеинлипаза расщепляет триглицериды на глицерол и свободные жирные кислоты, которые используются тканями в качестве энергетических субстратов или, после их повторной этерификации в триглицериды, депонируются как энергетические запасы. Остатки хило- микронов попадают в печень с помощью АпоЕ-рецепторов и метаболизируются. ЛПОНП превращаются в липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), которые присутствуют в крови лишь в незначительной концентрации, поскольку быстро удаляются или превращаются в богатые холестерином липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Если последние не используются периферическими тканями, то захватываются клетками печени с помощью ЛПНП-рецепторов

Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) являются главными переносчиками эфиров холестерина в виде плотных частиц. ЛПНП могут переходить через соединения между клетками эндотелия капилляров и связываться с рецепторами ЛПНП на клеточных мембранах при помощи АпоВ-100. Затем они попадают внутрь клетки, разрушаются кислой липазой в лизосомах с освобождением свободного холестерина. ЛПНП могут поглощаться в крови макрофагами посредством рецепторов-ловушек. Этот процесс усиливается при увеличении концентрации ЛПНП или при их модификации, например, окислении. Поглощение ЛПНП макрофагами в стенке артерий является важным звеном в патогенезе атеросклероза. Когда макрофаги перегружены эфирами холестерина, они превращаются в «пенистые клетки» - классический компонент атероматозных бляшек.

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) синтезируются в печени и, в меньшей степени, в клетках тонкого кишечника в форме предшественника, имеющего форму диска. Попадая в циркуляцию, диск приобретает сферическую форму. С помощью Апо A-I и Апо A-IV ЛПВП активируют фермент лецитинхолинацил- трансферазу (ЛХАТ), которая катализирует образование эфиров холестерина. ЛПВП выполняют две важные функции: являются источником апопротеинов для ХМ и ЛПОНП и опосредуют обратный транспорт холестерина, захватывая холестерин из стареющих клеток и других липопротеинов и перенося его в остаточные частицы, поглощаемые печенью. Холестерин экскретируется печенью в составе желчи, как в форме свободного холестерина, так и в форме желчных кислот.

Основные особенности обмена липопротеинов следующие^-

• поступающие с пищей триглицериды переносятся в составе хиломикронов в ткани, где служат источником энергии или депонируются;

• синтезируемые в печени эндогенные триглицериды транспортируются в ткани в виде ЛПОНП и также используются в качестве источника энергии или депонируются;

• синтезированный в печени холестерин переносится в ткани в составе ЛПНП, которые происходят из ЛПОНП; содержащийся в пище холестерин поступает в печень в составе остатков ХМ;

• ЛПВП получают холестерин из периферических клеток и других липопротеинов; холестерин затем этерифицируется с помощью фермента ЛХАТ (лецитинхолин- ацилтрансферазы); эфиры холестерина переносятся в составе остаточных частиц в печень, откуда холестерин экскретируется [2, 3].

Расстройства метаболизма липидов

Гиперлипидемии относятся к числу самых распространенных нарушений метаболизма липидов.

Классификация. В зависимости от того, какие типы липопротеиновых частиц находятся в избытке, гиперлипидемии подразделяют на шесть фенотипов [5] (табл. 4.1.3 3). Эта классификация ВОЗ не соответствует специфическим формам сосудистой патологии (табл. 4.1.3.4). У пациентов с одной и той же нозологией могут быть различные типы гиперлипидемии (по классификации ВОЗ). В то же время один и тот же вариант избытка липопротеина может наблюдаться при различных наследственных формах патологии. Эта классификация имеет еще один недостаток: тип гиперлипидемии у пациента может измениться в результате диеты или медикаментозного лечения [4]

Тип гиперлипо- протеинемии

Биохимические критерии

Клиническая симптоматика

Патологическая анатомия

1. Плазма натощак содержит ХМ, после стояния в холодильнике 8 течение 16-24 ч образует сливкообразный слой

2 ЛПОНП нормальные или незначительно повышены 3. Активность липопротеинлипазы снижена

11-й - семейная гиперхолестеринемия Подтип На

Резкое увеличение ЛПНП, холестерина, увеличение ЛПОНП

Уровень СЖК низкий Увеличение уровня ЛПНП, холестерина Нормальная концентрация ЛПОНП, ЛПВП

Подтип lib -

1-й - гиперхиломикронемия

гипербеталилопротеинемия с гиперпребеталипо- протеинемией

с флотирующими липопротеинами

Ш-й - гиперлипопротеинемия Высокое содержание

триглицеридов, холестерина, наличие аномального беталипопротеина с высоким содержанием триглицеридов

IV-й - гиперпребета- липопротеинемия

V-й - гиперпребета- липопротеинемия и гиперхиломикронемия

Увеличение ЛПОНП, нормальный уровень ЛПНП, отсутствие ХМ

Повышение содержания пребеталипопротеинов, хиломикронемия натощак, высокий уровень триглицеридов

Ведущими симптомами являются: спленомегалия, абдоминальные колики, нередко панкреатиты

Атеросклероз коронарных артерий, ревматоидные боли в суставах

Избыточная масса тела, жировая дистрофия печени, сахарный диабет, атеросклероз Проявление заболевания в раннем детском возрасте, появление ксантом на ладонях, в местах давления одежды, жировая дистрофия печени Проявляется в молодом и среднем возрасте Ксантомы бывают редко Гепатомегалия, сахарный диабет, ожирение Атеросклероз сосудов, ожирение, панкреатит

Возможны эруптивные ксантомы. В пунктатах печени, селезенки, костного мозга содержатся пенистые клетки

Рано определяются атеросклеротические изменения сосудов Ксантомы сухожилий, ладоней, стоп Самые тяжелые атеросклеротические изменения сосудов

Атеросклеротические изменения коронарных артерий

Массивное облитерирующее поражение коронарных сосудов, аорты, сонных артерий Эруптивные ксантомы, дегенеративные изменения сосудов

Гиперлипидемии могут быть либо первичными, то есть генетически детерминированными, либо вторичными, возникающими вследствие ряда других состояний или действия некоторых лекарств. При исключении этих состояний и при наличии семейного анамнеза, можно предполагать диагноз первичной гиперлипидемии.

Таблица 4134 Классификация гиперпипопротеииемий пе BD3
Тип ХМ	ЛПОНП	ЛПНП	Холестерин	Триглицериды
1 повышены	N	N	N	высокие
На	N	высокие	8ыс0кии	N
lib	повышены	повышены	повышен	повышены
III	широкая ($-полоса	широкая (J-полоса	повышен	повышены
IV	повышены	N	N или повышен	повышены
V повышены	повышены	N	N или повышен	высокие

Вторичные гиперлипидемии являются распространенным состоянием. Они устраняются в результате успешной терапии основного заболевания.

Вызывать или усиливать гиперлипиде- мию могут ожирение, сахарный диабет, гипотиреоз, нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность, холе- стаз, некоторые лекарственные вещества, включая тиазиды, (З-блокаторы, не обладающие симпатомиметической активностью, и кортикостероиды

Первичные гиперлипидемии обусловлены различными генетическими дефектами Семейная гиперхолестеринемия - наиболее тяжелая форма первичной гиперлипидемии

4.1.3.1. Гиперхолестеринемия

Гиперхолестеринемия, вызванная повышением концентрации ЛПНП, является важным фактором риска возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) При рождении концентрация холестерина в плазме очень низкая - менее 2,6 ммоль/л В первый год жизни наблюдается быстрое увеличение его концентрации, но общая концентрация в детстве обычно не превышает 4,1 ммоль/л Однако эпидемиологические исследования показывают, что риск развития ИБС значительно возрастает при концентрациях холестерина, превышающих 5,2 ммоль/л

Семейная гиперхолестеринемия (гиперлипопротеинемия тип IIA, дефект рецепторов к ЛПНП)

Семейная гиперхолестеринемия - ги-

перлипидемия вследствие аномалий рецептора к ЛПНП характеризуется очень высокими концентрациями холестерина в плазме с раннего детства

На основании кожных изменений (ксан- томатоз) заболевание было известно уже в XIX веке Fredrickson et al (1967) выделили пять типов гиперлипопротеинемий, среди которых семейная гиперхолестеринемия была отнесена к гиперлипопротеинемии второго типа [5]

Частота гетерозигот в популяции 1 500

Генетические данные и патогенез.

В основе заболевания лежит дефект гена рецептора к ЛПНП (LDLR - low density lipoprotein receptor gene), локализованного в 19p13 2 Заболевание наследуется аутосомно кодоминантно [6]

В норме ЛПНП связываются рецепторами клеточных мембран, попадают в клетку, затем в лизосомы, где протеин деградирует, а холестерин становится способным подавлять активность микросомаль- ного энзима, лимитирующего уровень синтеза холестерина З-гидрокси-З-метилглу- тарил-КоА-редуктазы (HMG CoA-reduc- tase) При заболевании имеет место дефект связывания холестерина вследствие нарушения функции рецепторов с одновременной реципрокной стимуляцией синтеза эндогенного холестерина

У гетерозигот, на которых приходится примерно 0,2% населения, концентрация общего холестерина обычно находится в пределах 7,8-12 ммоль/л У гомозигот (частота в общей популяции 1 1 ООО ООО) вообще отсутствует связывание ЛПНП с рецепторами, и концентрация холестерина в плазме может повышаться до 20 ммоль/л У таких людей в детстве развивается ишемическая болезнь сердца, и без надлежащего лечения они редко доживают до взрослого возраста У гетерозигот тенденция к развитию ИБС наблюдается примерно на 20 лет раньше, чем у населения в целом

Важнейшими морфологическими признаками гиперхолестеринемии являются рано возникающие атеросклеротические изменения сосудов У гомозигот можно наблюдать распространенные ксантома- тозные изменения в эндокарде и сердечных клапанах, а в некоторых случаях развивается стеноз аорты, обусловленный ксантомами

Клинические проявления. У гетерозигот заболевание проявляется на 3-4 десятилетии жизни, а гомозиготы заболевают уже в детском возрасте Клиническими симптомами являются преждевременный атеросклероз, кардиоваскуляр- ные болезни, в том числе раннее развитие инфаркта миокарда. К характерным признакам относятся сухожильные ксан- томы, которые локализуются преимущественно на ахилловом сухожилии и сухожилиях разгибателей ладоней и стоп. При высоком уровне холестерина могут образовываться туберозные ксантомы на коленях и локтях. Характерны периорби- тальные ксантомы, а также так называемая «роговичная арка».

Диагноз подтверждается обнаружением высокого уровня холестерина в плазме крови, составляющего у гетерозигот около 300 мг/дл, а у гомозигот превышающего 600 мг/дл. Содержание триглицеридов остается нормальным, а количество ЛПВП снижено. Молекулярно-генетические исследования позволяют обнаружить мутации соответствующих генов. Анализ родословных выявляет кардиоваскулярные заболевания у родственников.

Дифференциальная диагностика проводится с ситостеролемией.

Лечение имеет жизненно важное значение для пациентов с семейной гиперхоле- стеринемией. Показана диета с низким содержанием холестерина (менее 300 мг/день) и насыщенных жиров. Последние могут быть заменены ненасыщенными жирами. При семейной гиперхолесте- ринемии одной диеты часто бывает достаточно, чтобы нормализовать содержание холестерина. Концентрация общего холестерина более 7,8 ммоль/л или отношение холестерина ЛПВП к общему холестерину за вычетом ЛПВП, которое составляет менее 0,2, часто являются критериями для применения лекарственной терапии. Если присутствуют дополнительные факторы риска и у больного диагностирована ИБС, то лекарственная коррекция показана и при более низких концентрациях холестерина.

Препараты, используемые для лечения гиперхолестеринемии, включают статины (симгал (правастатин), ловастатин, зокор (симвастатин), разувастин - «суперста- тин» и др.) и секвестранты желчных кислот (колестипол, холестирамин). Статины снижают внутриклеточный синтез холестерина и в результате усиливают экспрессию рецепторов ЛПНП и понижают их концентрацию в плазме. Секвестранты желчных кислот связывают последние, образуя комплекс, который выводится из организма с калом, а также приводит к уменьшению всасывания в кишечнике желчных кислот и холестерина. В результате повышается синтез желчных кислот из холестерина в печени, что вызывает снижение уровня общего холестерина и ЛПНП в плазме крови. При выраженных формах гиперхолестеринемии статины и секвестранты желчных кислот можно назначать одновременно. Гомозиготы с семейной гиперхолестеринемией иногда неадекватно реагируют на лекарственную терапию. В этих случаях показано удаление из крови ЛПНП путем афереза или вспомогательного шунтирования подвздошной кишки либо применение трансплантации печени.

Профилактика предполагает пренатальную диагностику заболевания путем молекулярно-генетических исследований мутаций гена LDLR у плода.

Семейный дефицит АпоВ-100 (гиперхолестеринемия семейная, тип В)

Семейный дефицит АпоВ-100 - представляет собой гиперхолестеринемию, возникающую вследствие дефекта апо- протеина В-100.

В 1975 г. M.Higgins et al. [7] описали отца и дочь с гиперхолестеринемией, возникшей вследствие аномалии ЛПНП, которые не могли взаимодействовать с рецепторами к ЛПНП.

В основе этого заболевания лежат миссенс-мутации гена апопротеина В-100 в локусе 2р24, в частности, мутация R3500Q Наследование аутосомное кодо- минантное [8].

В результате мутации возникает дефект в ЛПНП-связывающем домене апо- протеина В-100, который не может связываться с ЛПНП-рецептором Обнаруживается нарушение поглощения и катаболизма ЛПНП, концентрация которых в плазме возрастает, что и приводит к фенотипу, сходному с семейной гиперхолестери- немией

Клинические проявления идентичны описанному выше дефициту рецепторов к ЛПНП Однако у гомозигот риск кардиова- скулярных болезней такой же, как у гетерозигот, так как функция АпоВ-100 частично замещается АпоЕ

Диагностика основана на выявлении гиперхолестеринемии в сочетании с нормальной активностью рецепторов к ЛПНП При молекулярно-генетических исследованиях выявляется дефект гена АпоВ-100

Дифференциальная диагностика проводится с другими видами гиперхолестери- немий, а именно с дефектом рецепторов к ЛПНП При семейном дефиците АпоВ-100 уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и склонность к кардиоваскулярным болезням несколько ниже, чем при семейной гиперхолестеринемии вследствие дефекта ЛПНП- рецепторов

Лечение идентично таковому при дефиците рецепторов к ЛПНП

Профилактика повторных случаев заболевания в семьях возможна путем пре- натальной диагностики мутаций гена апо- протеина В-100 у плода

Ситостеролемия

Ситостеролемия - заболевание, сопровождающееся высоким уровнем холестерина и растительных стеролов в крови

A Bhattacharyya and W Connor (1974) [9] описали двух сестер с ксантоматозом и повышенным уровнем растительных стеролов - ситостерола, кампестерола и стигма- стерола в крови Как возможный механизм болезни авторы предположили аномально высокий уровень резорбции этих стеролов в кишечнике

Популяционная частота заболевания неизвестна

Генетические данные и патогенез.

Ситостеролемия - аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание вследствие мутации генов ABCG8 или ABCG5 (adenosine triphosphate - binding cassette генов), оба из которых локализованы на хромосоме 2 в локусе 2р21 Эти гены кодируют транспортные белки, которые ограничивают резорбцию в кишечнике стеролов и стимулируют их экскрецию с желчью [10]

В норме от 50 до 60% холестерина пищи абсорбируется в кишечнике У больных ситостеролемией повышена резорбция в кишечнике холестерина и других стеролов, в том числе растительного происхождения (главным образом, ситостерола) и содержащихся в рыбах, а также снижена их экскреция с желчью, что приводит к повышению уровня стеролов в крови Биосинтез холестерина в печени значительно снижен

Клинические проявления выражаются в развитии раннего ксантоматоза в области сухожилий, ладоней, жалобах на боли в суставах, преждевременном развитии атеросклероза Нередко обнаруживаются гемолиз и хроническая гемолитическая анемия Эти симптомы усиливаются при введении в диету большого количества растительных жиров или полиненасыщенных жирных кислот

Диагностика основана на определении повышенного содержания в плазме растительных стеролов и холестерина Однако у части больных уровень холестерина может быть нормальным

Дифференциальная диагностика проводится с гиперхолестеринемиями другого происхождения

Лечение. Заключается в снижении потребления растительных жиров, рыбы

Профилактика заболевания не разработана

Редкие формы гиперхолестеринемии Болезнь Вольмана

Болезнь Вольмана - лизосомная болезнь накопления эфиров холестерина

М Wolman et al в 1961 г описали 3 сибсов от родственного брака, погибших в 3-месячном возрасте в результате нарушения питания (мальабсорбция в кишечнике) [11, 12] В печени, селезенке, лимфатических узлах, легких, надпочечниках были найдены ксан- томатозные изменения В надпочечниках обнаружены кальцификаты

Популяционная частота заболевания неизвестна

Лизосомная кислая липаза, известная так же, как кислая гидролаза эфиров холестерина, кодируется геном LIPA, расположенным на хромосоме 10 в локусе 10q24-q25 Мутации этого гена приводят к развитию данного заболевания [13]

Дефицит активности кислой липазы вызывает прогрессирующую аккумуляцию триглицеридов и эфиров холестерина в ли- зосомах и тканях больных Во внутренних органах находят значительное накопление холестерина, пенистых клеток, в том числе вакуолизированные лимфоциты, как при болезни Ниманна-Пика Типична диффузная кальцификация надпочечников

Классификация. Выделяют два аплель- ных варианта заболевания тяжелую инфантильную форму и легкую форму лизо- сомной болезни накопления эфиров холестерина с поздним началом Термин «болезнь Вольмана» чаще используют применительно к инфантильной форме патологии При болезни Вольмана активность кислой липазы в фибробластах снижена в 200 и более раз При поздней форме болезни накопления эфиров холестерина активность данного фермента снижена в 50-100 раз [11]

Клинические проявления инфантильной формы неспецифичны и включают низкую прибавку в весе, рвоту, диарею, ге- пато- и спленомегалию с летальным исходом обычно в возрасте 2-4 мес При поздней форме течение заболевания более легкое В первые месяцы жизни еще нет клинических признаков, за исключением умеренного увеличения печени и селезенки В дальнейшем в результате прогрессирующей гепато- и спленомегалии и развития фиброза печени обнаруживают варикозное расширение вен пищевода У больных выявляется ранний атеросклероз Летальный исход наступает к концу первого или на втором десятилетии жизни

Диагностика заключается в обнаружении гиперхолестеринемии и снижении активности лизосомного фермента кислой липазы в фибробластах Молекулярно-ге- нетические исследования выявляют различные мутации гена LIPA

Дифференциальная диагностика проводится с лизосомными болезнями накопления, в частности, болезнью Ниманна- Пика

Лечение с небольшим клиническим эффектом заключается в применении препаратов, снижающих уровень холестерина

Профилактика предполагает проведение пренатальной диагностики путем выявления низкой активности кислой липазы в культивированных амниоцитах

«Общая» (полигенная) гиперхолестеринемия

При полигенной гиперхолестеринемии концентрация холестерина в плазме не так высока, как при семейной гиперхолестеринемии, и на нее в большей степени влияют факторы окружающей среды, такие как диета Данная патология имеет значение опять же в связи с риском развития ишемической болезни сердца Однако при полигенной гиперхолестеринемии часто приводит к успеху одно лишь лечение с помощью диеты, в результате чего применения препаратов, понижающих концентрацию липидов, может и не потребоваться

4.1.3.2. Смешанные формы гиперлипопротеинемии

⇐ Предыдущая10111213141516171819Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: