 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 13 глава
|
|
|
|
25 Fredrickson D S, Altrocchi P H, Avioli L V et al Tangier diseas Ann Intern Med 1961, 55 1016-31
26 Bodzioch M Orso E, Klucken J et al The gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 is mutated in Tangier disease Nature Genet 1999, 22 347-51
27 Carlson L A Philipson В Fish-eye disease a new familial condition with massive corneal opacities and dyslipoproteinemia Lancet II 1979, 922-924
28 Funke H, von Eckardstein A, Pritchard P H A molecular defect causing fish eye disease an amino acid exchange in lecithin-cholesterol acyl- transferase (LCAT) leads to the selective loss of alpha-LCAT activity Proc Nat Acad Sci 1991, 88 4855-9
29 Bassen F A, Kornzweig A L Malformation of the eritrocytes in a case of atypical retinitis pigmentosa Blood 1950,5 381
30 Sharp D, Blinderman L, Combs KA, et al Cloning and gene defect in microsomal trigliceride
transfer protein associated with abetalipopro- teinaemia Nature 1993, 365 65-9
31 Muller DPR, Lloyd J К, Wolff 0 H The role of vitamin E in the treatment of the neurological features of abetalipoproteinaemia and other disorders of fat absorption J Inherit Metab Dis 1985, 8(suppl 1) 88-92
32 Linton M F, Farese R V Jr, Young S G Familial hypobetalipoproteinemia J Lipid Res 1993, 34 521-41
4.1.4. Наследственные болезни, связанные с нарушением обмена гормонов
4.1.4.1. Наследственная
недостаточность гормона роста
Дефицит гормона роста может развиться в результате действия как наследственных, так и экзогенных факторов Популя- ционная частота недостаточности гормона роста составляет 1.15 ООО. Генетически детерминированная соматотропная недостаточность связана с дефектами синтеза и секреции гормона роста или нарушениями чувствительности специфических рецепторов периферических тканей. Эта группа патологии генетически гетерогенна и включает более 10 самостоятельных нозологических форм [1,2).
4.1.4.1.1. Дефицит гормона роста I типа
Изолированный дефицит гормона роста I типа (примордиальный нанизм I типа, пи- туитарный дварфизм, или карликовость I типа) был впервые выделен из группы заболеваний, объединенных термином «ги- пофизарный нанизм», D Rimoin et al. в 1966 г. Различают 2 подтипа патологии. IA и IB Частота не установлена.
Генетические данные и патогенез. Заболевание обусловлено нарушением синтеза соматотропного гормона вследст
|
|
|
33 Bouma M E, Beucler I, Aggerbeck L P, et al Hypobetalipoproteinemia with accumulation of an apoprotein B-like protein in intestinal cells immu- noenzymatic and biochemical characterization of seven cases Anderson's disease J Clin Invest 1986,78 398-410
34 Jones В, Jones E L, Bonney S A, et al Mutations in Sari GTP-ase of COPII vesicles are associated with lipid absorbtion disoders Nature genet 2003, 34 29-31
вие дефекта гена GH1 (growth hormone), расположенного на хромосоме 17, в регионе 17q22-q24. Тип наследования - аутосомно-рецессивный При IA типе болезни выявляются генные мутации, влекущие за собой резкое снижение (вплоть до полного отсутствия) функции гена - делеции, мутации с нарушением рамки считывания генетической информации и нонсенс-мутации При IB типе наблюдаются сплайсинг- мутации, ведущие к менее выраженным расстройствам.
Недостаточность гормона роста обусловливает комплекс нарушений. Главным звеном патогенеза служит отсутствие стимуляции линейного роста костей, диффе- ренцировки и роста внутренних органов, а также мышечной системы.
Клиническая характеристика. У большинства детей при рождении отмечаются нормальные массоростовые параметры, хотя у больных с IA типом патологии может наблюдаться пренатальная задержка роста по отношению к массе тела Уже к 6-12 мес жизни у всех детей становится очевидным уменьшение длины тела в связи с низкими темпами роста По мере взросления дефицит роста прогрессирует и более чем на 3 стандартных отклонения отстает от среднепопуляционных показателей роста При этом скорость увеличения длины тела - ниже 3 перцентиля [1-3].
Для больных характерны нормальные пропорции тела, мелкие черты лица, «кукольное» лицо, запавшее переносье, тонкие волосы, высокий голос, задержка смены зубов, микропенис. У многих детей отмечается ожирение. Половое развитие запаздывает, однако, у большой части взрослых пациентов обнаруживается нормальная фертильность.
При IA типе болезни наблюдается более тяжелая степень дефицита роста
|
|
|
Лабораторные и инструментальные исследования. Для больных характерна задержка костного возраста по отношению к паспортному. Обычно задержка созревания костного скелета соответствует отставанию длины тела Нередко отмечается гипогликемия натощак
Базальный уровень соматотропного гормона в крови низкий Однако для выявления дефицита гормона роста основное диагностическое значение имеет обнаружение его низкого содержания в крови на фоне стимулирующих тестов с кло- фелином, инсулином, L-аргинином и др. Если после стимуляции уровень соматотропного гормона составляет менее 7 нг/мл, это свидетельствует о полном дефиците, а уровень от 7 до 10 нг/мл - о частичном дефиците гормона роста. Интегрированное значение суточной секреции соматотропного гормона у больных составляет менее 3,2 нг/мл, ночной секреции - менее 0,7 нг/мл
Дифференциальная диагностика осуществляется с большой группой экзогенно обусловленных заболеваний, характеризующихся дефицитом гормона роста (травмы и инфекционные поражения ЦНС), пороками развития и опухолями ЦНС (крани- офарингиома, другие опухоли гипоталамуса и гипофиза, супраселлярные кисты, аневризмы сосудов гипофиза), а также с костными дисплазиями, хромосомными и генными синдромами, ведущими к низко- рослости (синдромы Шерешевского-Тер- нера, Рассела-Сильвера и др)
Лечение. Детям проводится длительная (иногда в течение всей жизни) терапия препаратами генно-инженерного гормона роста (Хуматроп, Генотропин, Нордитро- пин, Биосома) Обычно разовая доза препарата составляет 0,1-0,5 МЕ/кг Лекарство вводят подкожно с помощью специальных шприц-ручек 6-7 раз в неделю в вечерние часы Лечение заканчивается после закрытия костных зон роста или в результате достижения приемлемых показателей длины тела [1,2] У пациентов с ІА типом патологии на фоне лечения могут отмечаться накопление антител к соматотропному гормону и низкая эффективность терапии, что обусловлено делецией GH1 гена и полным отсутствием собственного гормона роста [4]
4.1.4.1.2. Дефицит гормона роста II типа
Этот тип наследственного изолированного дефицита гормона роста был описан в начале XX века Частота не установлена Генетические данные и патогенез. Так же, как и І тип, II тип дефицита гормона роста связан с нарушением синтеза соматотропного гормона вследствие дефекта гена GH1 (growth hormone), расположенного на хромосоме 17, в регионе 17q22-q24 В отличие от первого типа, второй тип наследуется аутосомно-доминант- но Предполагается, что отдельные виды точковых мутаций обусловливают инактивацию второго, нормального аллеля GH1 гена, расположенного на гомологичной хромосоме Хотя механизм этого феномена не известен [5]
|
|
|
Клиническая характеристика. Клинические признаки болезни не отличаются от проявлений наследственного дефицита гормона роста I типа
Лабораторные исследования выявляют изменения, свидетельствующие о недостаточности соматотропина низкий уровень гормона в крови, в том числе после стимуляционных проб, отставание костного возраста
Дифференциальная диагностика проводится с другими формами экзогенной и генетически детерминированной недостаточности гормона роста
Лечение. Больным показана длительная терапия препаратами рекомбинантно- го гормона роста.
4.1.4.1.3. Питуитарный дварфизм с нормальным уровнем иммунореактивного гормона роств и низким уровнем соматомединов (синдром Коварски)
Этот вариант наследственного изолированного дефицита гормона роста был впервые описан A.A.Kowarski et al. в 1978 г. [6]. Частота не установлена.
Генетические данные и патогенез. Заболевание обусловлено дефектом гена GH1 (growth hormone), расположенного на хромосоме 17, в регионе 17q22-q24. Тип наследования аутосомно-рецессивный. При синдроме Коварски мутация гена GH1 приводит к синтезу аномального, биологически неэффективного соматотропного гормона, не способного оказать воздействие на специфические рецепторы и стимулировать синтез соматомединов (инсулиноподобных факторов роста) [7]. У больных доказаны нарушения структуры гормона роста, в крови до 90% молекул представлено в форме тетра- и димеров (в норме не более 25-40%) [1, 7].
Клиническая характеристика. Клинические признаки болезни практически не отличаются от проявлений описанных выше вариантов наследственного дефицита гормона роста
|
|
|
Лабораторные исследования. Иммунологические методы выявляют нормальный уровень соматотропина в крови. В то же время изоэлектрическое фокусирование устанавливает наличие в крови у больных аномального гормона роста.
Дифференциальная диагностика проводится с другими формами экзогенной и генетически детерминированной недостаточности гормона роста, а также с хромосомными и генными синдромами, сопровождающимися низкорослостью.
Лечение. Больным проводится длительная терапия препаратами рекомби- нантного гормона роста. Однако имеются сообщения о случаях низкой эффективности такого лечения, что объясняется конкурентным связыванием транспортного протеина и рецепторов к гормону роста собственным аномальным соматотро- пином [7].
4.1.4.1.4. Синдром Ларона I типа
(синдром нечувствительности к гормону роста)
Дварфизм с высоким уровнем гормона роста в крови был описан Z.Laron в 1966 г. [8]. Частота не установлена. Преимущественное поражение лиц какого-либо пола не доказано, хотя в популяции Эквадора выявлено 10-кратное преобладание женщин среди больных с данным синдромом [9].
Генетические данные и патогенез. Заболевание связано с дефектом гена, кодирующего рецепторы к гормону роста (GHR, growth hormone receptor). Ген локализован на коротком плече хромосомы 5 - 5р13- р12. Тип наследования аутосомно-рецес- сивный. Описаны отдельные семьи, демонстрирующие аутосомно-доминантную передачу патологии [10].
Развивающаяся нечувствительность рецепторов к гормону роста приводит к нарушению продукции инсулиноподобного фактора роста I, или соматомедина С, через который осуществляется влияние гормона роста на костную и другие ткани.
Клиническая характеристика. Основной клинический признак - резкая задержка роста с рождения Отставание костного возраста выражено в меньшей степени, чем при наследственном дефиците гормона роста I и II типов. Помимо этого, как правило, отмечаются голубые склеры, дисплазия тазобедренных суставов, ограничение разгибания в локтевых суставах, макрокрания при небольших размерах лица, укорочение конечностей и фаланг пальцев, катаракта, нистагм, высокий голос, ожирение. Могут наблюдаться пороки сердца, расщелина верхней губы. У половины пациентов половое созревание происходит в относительно нормальные сроки [2, 11].
Лабораторные исследования. Уровень гормона роста в крови у детей нормальный или повышенный при сниженном уровне инсулиноподобного фактора роста I. Введение экзогенного гормона роста не приводит к увеличению выброса инсулиноподобного фактора роста I. В крови снижено содержание транспортных соматотропин- связывающих белков (до 1-30% от нормы). У больных раннего возраста нередко отмечается гипогликемия.
|
|
|
Критерии диагностики синдрома Ла- рона: 1) клинические признаки недостаточности гормона роста; 2) нормальный или повышенный уровень гормона роста в крови; 3) низкий уровень в крови инсулиноподобного фактора роста I при отсутствии реакции на введение экзогенного гормона роста; 4) низкий уровень специфических транспортных протеинов.
Дифференциальная диагностика проводится с другими формами низкоросло- сти, сопровождающимися нормальными показателями секреции гормона роста (синдромом Ларона II типа, дварфизмом вследствие дефекта инсулиноподобного фактора роста I).
Лечение. Препараты гормона роста больным не назначаются в связи с их неэффективностью. Проведенные двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования показали эффективность и безопасность применения рекомбинантных препаратов инсулиноподобного фактора роста I [9].
4.1.4.1.5. Синдром Ларона II типа
Этот вариант синдрома Ларона впервые описан C.R.Buchanan et al. в 1991 г. [12].
Генетические данные и патогенез. Заболевание связано с мутацией гена STAT5B, продукт которого участвует в работе сложной внутриклеточной сигнальной системы. Локализация гена - 17q11 2. Тип наследования синдрома - аутосомно-рецессивный. Патогенез болезни обусловлен нарушением передачи сигнала с рецепторов гормона роста и недостаточностью образования инсулиноподобного фактора роста I [13].
Клиническая характеристика. Основные симптомы заболевания те же, что и при синдроме Ларона I типа
Лабораторные исследования. Уровень гормона роста в крови у детей нормальный или высокий в сочетании с низким содержанием инсулиноподобного фактора роста I. Отличием от синдрома Ларона I типа является нормальная концентрация в крови транспортных протеинов, связывающих гормон роста и инсулинопо- добный фактор роста I
Дифференциальная диагностика проводится с другими формами низкоросло- сти, сопровождающимися нормальными показателями секреции гормона роста (синдромом Ларона I типа, дварфизмом вследствие дефекта инсулиноподобного фактора роста I).
Лечение. Для лечения больных используются рекомбинантные препараты инсулиноподобного фактора роста I.
4.1.4.1.6. Питуитарный дварфизм вследствие дефекта инсулиноподобного фактора роста I
Эта форма наследственной низкоросло- сти была выявлена К.A.Woods в 1996 г. [14]. Заболевание описано в одной семье.
Генетические данные и патогенез. Патология обусловлена дефектом гена IGF1 (insulin-like growth factor I), который кодирует синтез инсулиноподобного фактора роста I. Ген расположен на длинном плече хромосомы 12 - 12q22-q24.1. Тип наследования болезни - аутосомно-ре- цессивный. Основное звено патогенеза - крайне низкая продукция инсулиноподобного фактора роста I клетками печени и почек.
Клиническая характеристика: резко выраженная прогрессирующая пренатальная и постнатальная задержка роста, сен- соневральная глухота тяжелой степени, нарушение моторного развития, умственная отсталость, аномалии поведения
Лабораторные исследования: нормальный или высокий уровень гормона роста в крови, низкое содержание инсулино- подобного фактора роста I
Дифференциальная диагностика проводится с другими формами низкоросло- сти, сопровождающимися нормальными показателями секреции гормона роста (синдромами Ларона I и II типов)
Лечение. Препараты гормона роста не эффективны Для лечения больных используются рекомбинантные препараты инсулиноподобного фактора роста I [15]
4.1.4.1.7. Пангипопитуитаризм
(питуитарный дварфизм III и IV типов, дварфизм Ханхарта)
Наследственные формы пангипопитуита- ризма были выделены V McKusick и D L Rimoin в 1967 г Частота не установлена Гэнетические данные и патогенез. Эта форма патологии представляет собой генетически гетерогенную группу заболеваний, обусловленных дефектами генов, контролирующих развитие и дифференцировку клеток аденогипофиза или обеспечивающих функционирование генов, кодирующих синтез гормонов передней доли гипофиза [16] Мутация генов, представленных в таблице 414 1, приводит к множественной недостаточности тропных гормонов аденогипофиза, дефициту гормона роста, гипофункции щитовидной железы, надпочечников и гонад Большинство форм пангипопи- туитаризма наследуется аутосомно-рецес- сивно (питуитарный дварфизм III типа), хотя установлены отдельные мутации, ведущие к аутосомно-доминантной передаче болезни Известен сцепленный с хромосомой X вариант пангипопитуитаризма (питуитарный дварфизм IV типа), наследующийся Х-сцепленно рецессивно Локализация генов указана в табл 4 14 1
В клинической картине заболевания доминируют признаки дефицита тропных гормонов гипофиза (табл 4 14 1) Помимо этого, могут наблюдаться умственная отсталость, лицевые аномалии, ригидность шейного отдела позвоночника, нарушение зрения [17]
Лабораторные исследования. Отмечается низкий уровень в крови гормона роста (в том числе, после стимулирующих проб), пролактина, фоликулостимулирующего, лютеинизирующего, тиреостимулирующего и адренокортикотропного гормонов (табл 4 14 1) При некоторых формах патологии при проведении МРТ визуализируются диз- генезии головного мозга (агенезия прозрачной перегородки и мозолистого тела), изменение передней доли гипофиза [18]
Дифференциальная диагностика проводится с другими формами недостаточности тропных гормонов гипофиза
Лечение. Для лечения больных используются рекомбинантные препараты гормона роста, L-тироксин, половые гормоны и др
4.1.4.1.8. Другие наследственные болезни и синдромы, проявляющиеся дефицитом гормона роста
Другие наследственные заболевания, сопровождающиеся дефицитом гормона роста, представлены в табл 4 142 [19-22]
4.1.4.2. Врожденный гипотиреоз
Врожденный гипотиреоз представляет собой гетерогенную группу заболеваний, обусловленных различными нарушениями как самой щитовидной железы, так и гипо- таламо-гипофизарной системы в целом Частота врожденного гипотиреоза, ло данным массового скрининга, достигает 1 4000 новорожденных [23] Среди девочек заболевание встречается в 2 раза чаще, чем среди мальчиков.
4.1.42.1. Дизгенезия щитовидной железы
| Таблица 4141 Генетически гетерогенные формы пангипопитуитариэма | |||
| Ген | Функция гена | Локализация гена | Основные признаки |
| РІТ1 (pituitary-specific | Обеспечивает транскрипцию | Зр11 | Выраженная задержка роста |
| transcnplion factor 1) | генетической информации, кодируемой генами гормона роста GH и пролактина PRL | с рождения, лицевые аномалии (выступающий лоб, гипоплазия средней части лица, короткий нос с низкой спинкой и широкими ноздрями, глубоко посаженные глаза), иногда тяжелая умственная отсталость гипоплазия передней доли гипофиза, по данным МРТ | |
| PROP1 | Участвует в регуляции онтогенеза | 5q | Признаки прогрессирующего |
| (prophet of PIT1) | клеток аденогипофиза | дефицита гормона роста, пролактина, лютеинизирующего, фопикулостимулирующего и тиреотропного гормонов, врожденная гипоплазия передней доли гипофиза, по данным МРТ | |
| XESX1 | Участвует в дифференцировке | Зр21 2-р21 1 | Септо-оптическая дисплазия |
| (homeobox gene | тканей, развивающихся | признаки сочетанной | |
| expressed in es cells) | из кармана Ратке | недостаточности гормонов передней доли гипофиза, отсутствие прозрачной перегородки, агенезия мозолистого тела,гипоплазия зрительных нервов | |
| LHX3 (lim homeobox | Обеспечивает дифференцировку | 9q34 3 | Признаки недостаточности |
| gene 3) | клеток аденогипофиза | гормона роста и гонадотропина в первом десятилетии жизни, последующее снижение функции тиреотропного гормона и АКТГ, гипогликемия в неонатальном периоде, высокое стояние лопаток, короткая шея, ограничение ротации в шейном отделе позвоночника, увеличение размеров передней доли гипофиза на МРТ | |
| PHPX | Не установлена | Xq261-q273 | Недостаточность гормонов коры |
| (panhypopituitarism | надпочечников, гипотиреоз, | ||
| X-lmked) - | низкорослость, задержка полового | ||
| ген не выделен | развития, умеренная умственная отсталость, spina bifida |
Этот термин объединяет наиболее часто встречающуюся большую группу врожденных заболеввний щитовидной железы, связанных с дефектом ее строения (аге- незия, гипоплазия) или локализации (дистопия) [23, 24]. На долю этих форм патологии приходится до 90% всех случаев врожденного гипотиреоза, их частота составляет не менее чем 1: 5000 новорожденных [25].
Генетические данные и патогенез.
Большинство случаев дизгенезии щитовидной железы предстввлены спорадическими неменделирующими состояниями, возникновение которых связано с действием эпигенетических факторов и, возможно, обусловлено постзиготическими соматическими мутациями. Однако у 2% больных прослеживается отягощенный по врожденному гипотиреозу семейный анамнез: у родственников первой степени родства обнаруживаются эктопия или агенезия щитовидной же-
Синдром 7р13 Аутосомно-
Паллистера-Холла доминантный
Агаммаглобулинемия Xq21 3-q22 Х-сцеппенный
с изолированным рецессивный дефицитом гормона роста
Синдром Не известна Предполагается,
Floating-Harbor' аутосомно-
доминантный
Низкий рост, 1q25 Предполагается,
дефекты аутосомно-
аденогипофиза доминантный
и мозжечка, малые размеры турецкого седла
Синдром SMMCI 7q36 Предполагается,
(solitary median аутосомно-
maxillary central доминантный
Не известна Не установлен
Не известна Не установлен
Предполагается, аутосомно-
рецессивный
Аутосомно- рецессивный
incisor)
Не известна Не установлен
Синдром RHYNS (retinitis pigmentosa, hypopituitarism, nephronophthisis, skeletal dysplasia) Питуитарный дварфизм с сенсоневральной тугоухостью Питуитарный дварфизм с расширением турецкого седла
Врожденный Не известна
гипопитуитаризм с несахарным диабетом
центрального генеза
Название
Локализация гена
Синдром Динксоя Не известна
Гамартобластома в области гипоталамуса, неперфорированный анус, постаксиальная полидактилия, расщелина гортани, дисплазия почек, аномалия легких, врожденный порок сердца, гипоплазия ногтей, укорочение 4-й метакарпальной кости, дисплазия тазобедренных сустаеов, внутриутробная задержка роста Повторные инфекционные заболевания верхних дыхательных путей и легких, сепсис, низкий рост, задержка костного возраста и полового созревания, дефицит гормона роста, низкий уровень иммуноглобулинов, нарушение функции В-лимфоцитов
Задержка роста и костного возраста, нарушение развития речи, треугольное лицо, широкий бульбовидный нос с высокой спинкой, глубоко посаженные глаза, короткий фильтр, тонкие губы, укорочение фаланг, искривление мизинцев, целиакия, иногда снижение интеллекта Дефицит гормона роста, тиреотропного и адренокортикотропного гормонов, уменьшение турецкого седла, гипоплазия передней доли, эктопия задней доли гипофиза, деформация миндалин мозжечка
Низкий рост, единственный центральный инцизор на верхней челюсти, изолированный дефицит гормона роста, иногда микрофтальм, колобома, атрезия хоан, стеноз носовых ходов, голопроззнцефалия
Пигментный ретинит нефронофтиз, односторонний птоз века, анофтальм, кондуктивная тугоухость, дефицит гормона роста и тиреотропина, дисплазия скелета
Тип наследования Поражение других органов
Низкорослость, тугоухость сенсоневрального происхождения, дефицит гормона роста и гонадотропинов
'Синдром Floating-Harbor назван в честь двух госпиталей - Boston Floating Hospital и Harbor General Hospital, в которых a 1973 г впервые описаны больные с названным синдромом
Низкорослость, дефицит гормона роста и тиреотропина
Низкорослость, неонатальная гипогликемия, гипоплазия половых органов, выступающий лоб, дефицит гормона роста, гонадотропинов, тиреотропина, тиреоидных гормонов и вазопрессина, резкая гипоплазия передней доли гипофиза, по данным МРТ Расщелина губы и неба, уплощение носа, гипотелоризм, укорочение конечностей, аномалии пальцев (камптодактилия, флексорная деформация, перекрещенные пальцы), псевдогермафродитизм, необычные рентгено- негативные выемки в области большеберцовой кости, гипопитуитаризм
лезы, причем отмечена примерно равная заболеваемость лиц обоего пола Результаты генеалогического анализа этих форм патологии позволяют предположить аутосомно- доминантное наследование с низкой (около 21%) пенетрантностью [26, 27]
Имеются данные, что наследственные формы дизгенезии щитовидной железы обусловлены мутацией гена РАХ8, локализованного на длинном плече хромосомы 2 - 2q12-q14 Ген РАХ8 детерминирует образование тироксин-продуцирующих фолликулярных клеток щитовидной железы В то же время не исключено, что некоторые случаи заболевания сибсов имеют не генетическое, а иммунное происхождение и объясняются присутствием в материнской крови ау- тоантител к ткани щитовидной железы
Клиническая характеристика. К ранним признакам врожденного гипотиреоза относятся переношенная беременность, незрелость новорожденного при доношенной по сроку беременности, большая масса тела при рождении, отеки лица, век, тыльных поверхностей кистей и стоп, грубый голос, макроглоссия, позднее отхож- дение мекония, нарушенная эпителизация пупочной ранки, длительная желтуха В более старшем возрасте наблюдаются задержка психомоторного и физического развития, общая мышечная гипотония, снижение аппетита, метеоризм, задержка стула, пупочная грыжа, сухость и бледность кожных покровов, ломкость волос, похолодание конечностей, брадикардия, артериальная гипотония Типична лицевая дизморфия в виде гипертелоризма глаз, широкой запавшей переносицы Отмечается позднее закрытие родничка, нарушаются сроки прорезывания и смены зубов Почти у 10% больных выявляются различные врожденные пороки развития [26]
Лабораторные исследования. В лабораторных показателях больных обнаруживаются низкие уровни в крови тиреоидных гормонов (Т3, Т4) при повышенном содержании тиреотропина, а также анемия, гиперхолестеринемия Рентгенологическое исследование выявляет отставание костного возраста с асимметрией и нарушением последовательности появления ядер окостенения
Массовое обследование новорожденных (скрининг). Высокая распространенность врожденного гипотиреоза, тяжесть клинических проявлений патологии и в то же время наличие методов эффективного лечения обусловили необходимость ранней диагностики заболевания В России врожденный гипотиреоз (а также фенилкетонурия) включен в программу массового обследования новорожденных (скрининг) У всех новорожденных на 4-5 день жизни производится забор крови на хроматографическую бумагу с определением уровня тиреотропного гормона Показатель выше 20 мкЕд/мл (иммунодиагностическая система «Дель- фия») считается пороговым В зависимости от степени повышения уровня тиреотропина в крови проводятся повторное исследование тех же образцов крови или повторный забор крови у новорожденных с определением параметров тиреотропина и Т„ [23] Установление диагноза врожденного гипотиреоза на первых неделях жизни позволяет своевременно назначить больным детям заместительную терапию тироксином
Дифференциальная диагностика, в первую очередь, осуществляется с другими заболеваниями, сопровождающимися врожденным гипотиреозом и представленными в данном разделе
Свойственные детям с гипотиреозом фе- нотипические проявления в виде лицевой дизморфии, нарушений психического развития, мышечной гипотонии, пупочной грыжи, макроглоссии и др, относятся также к характерным признакам некоторых болезней накопления - мукополисахаридозов, муколипидозов В дифференциальной диагностике обсуждаемых состояний следует учитывать, что к симптоматике болезней накопления относятся гепато- и спленоме- галия, тугоподвижность суставов, нарушение зрения и слуха Помимо этого, для разграничения указанных заболеваний осуще ствляется исследование тиреоидных гормонов и тиреотропина в крови, а также определение активности лизосомных гидролаз в лейкоцитах периферической крови или мо- лекулярно-генетическая диагностика
Лечение. Ключевым элементом лечения является заместительная терапия L-тирок- сином под контролем уровней Т„ и тирео- тропного гормона в крови Адекватное лечение обеспечивает нормальное психическое развитие детей, нормальную динамику их роста и дифференцировки скелета [23,24]
4.1.4.22. Гипотиреоз, обусловленный, резистентностью к тиреотропному гормону
Это состояние представляет собой относительно редкую форму врожденного гипотиреоза Частота не установлена
Гэнетические данные и патогенез. Заболевание обусловлено дефектом гена, кодирующего рецепторы тиреотропного гормона Локализация гена - 14q31 Патогенез патологии связан с отсутствием регулирующего влияния на тиреоидные гормоны со стороны тиреотропина вследствие нечувствительности рецепторов На основании генеалогического анализа (родственный брак родителей пробандов, аналогичное заболевание у сибсов)установлено аутосомно-рецессивное наследование патологии В то же время описаны отдельные семьи, демонстрирующие аутосомно-до- минантную передачу нечувствительности рецепторов к тиреотропину Обсуждается вероятность генетической гетерогенности заболевания с возможным наличием иного генного дефекта [28, 29]
Клиническая и лабораторная характеристика. Признаки врожденного гипотиреоза нередко имеют субклинический характер В крови у детей отмечаются высокий уровень тиреотропина и низкий уровень тиреоидных гормонов Выделены следующие критерии диагностики заболевания (1) врожденный первичный гипотире оз с аутосомно-рецессивным наследованием, (2) отсутствие зоба и эктопии щитовидной железы, снижение поглощения тканью железы радиоактивного йода, (3) нормальная активность тиреотропина in vitro при отсутствии реакции на введение /л vivo экзогенного тиреотропного гормона, (4) отсутствие антител к щитовидной железе
|
|
|
