 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 15 глава
|
|
|
|
advances in congenital adrenal hyperplasia J Pediatr 1987,111 1-8
42 Bose H S, Sato S, Aisenberg J, et al Mutations in the steroidogenic acute regulatory protein (StAR) in six patients with congenital lipoid adrenal hyperplasia J Clin Endocr Metab 2000, 85 3636-9
43 Осиновская H С, Иващенко T E, Баранов В С Анализ ассоциации HLA-DQ1 аллелей с мутацией гена 21 -гидроксилазы у больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников Генетика 2004,40(1) 97-101
44 Cerame ВI, New МI Hormonal hypertension in children 11beta-hydroxylase deficiency and apparent mineralocorticoid excess J Pediatr Endocrinol Metab 2000,13(9) 1537-47
45 Yanagibashi К, Haniu M Shively J E et al The synthesis of aldosterone by the adrenal cortex two zones (fasciculata and glomerulosa) possess one enzyme for 11 beta-, 18-hydroxylation and aldehyde synthesis J Biol Chem 1986, 261 3556-62
46 Biglieri EG 17 alpha-Hydroxylase deficiency 1963-1966 J Clin Endocrinol Metab 1997 82(1) 4B-50
47 Peterson R E, Imperato-McGinley J, Gautier T, Shackleton С Male pseudohermaphroditism due to multiple defects in steroid-biosynthetic microsomal mixed-function oxidases a new variant of congenital adrenal hyperplasia New Eng J Med 1986,313 1182-91
Мембраны выполняют в организме уникальные функции организацию в пространстве биохимических реакций и рецеп- торных взаимодействий, регуляцию проницаемости, активный перенос метаболитов, обеспечение морфологической целостности и автономности клетки и внутриклеточных органелл, процессы биоэлектрогенеза и др С другой стороны, принципиальное сходство химического состава (белки, фосфолипиды, гликолипиды, холестерин) и единство физической организации (бимо- пекулярный слой липидов, насыщенный ферментами и структурными белками) позволяют рассматривать человеческий организм как сложную систему единообразных структурных элементов с гигантской общей поверхностью, достигающей десятков тысяч квадратных метров. Это дает основание предполагать существование общих механизмов патологии мембран.
Мембраны не только отгораживают клетки от окружающей среды, но в самих мембранах происходит ряд очень важных процессов. Связанные с мембраной ферменты контролируют потоки веществ через мембрану. Эти вещества определяют скорость и направление химических реакций, от которых зависит жизнь. Мембраны создают оболочку для эндоцитоза и экзоцитоза (фагоцитоза и секреции), соответственно. На мембранах располагаются рецепторные участки для специфических гормонов и лекарств. Другие участки содержат антигены и метки идентичности, которые не позволяют внутренней системе надзора разрушать эти клетки как инородные тела. В мембранах существуют участки, которые распознают соседние клетки и могут ограничивать их пролиферативную способность.
|
|
|
Естественно предположить, что нарушение любого из элементов молекулярной организации этой хрупкой системы может приводить к патологии, иногда носящей фатальный характер для организма. В связи с этим раскрытие патогенетических механизмов болезней, связанных с нарушением мембранной организации, позволяет использовать их для ранней диагностики и для лечения конкретных заболеваний.
Существует огромное количество болезней, при которых вовлечены в патологический процесс клеточные мембраны. В данном разделе нашла отражение лишь часть генетически детерминированных состояний, связанных с нарушением функционирования клеточных мембран желудочно-кишечного тракта и почек, как наиболее ярко отражающих мембранную патологию.
4.1.5.1. Наследственный несахарный диабет
Выделяют две формы наследственного несахарного диабета: наследственный нейрогенный несахарный диабет и наследственный нефрогенный несахарный диабет.
В основе заболевания лежат абсолютный или относительный дефициты антидиуретического гормона (вазопрессина). Антидиуретический гормон (АДГ) - октапеп- тид с очень коротким периодом полураспада, составляющим несколько (15-18) минут. Схематическое изображение аминокислотной последовательности в молекуле АДГ представлено на рис. 4.1.5.1.
|
|
|
Антидиуретическая активность в молекуле гормона определяется в 8 положении остатком аргинина или иногда лизина - ар- гинин-вазопрессин и лизин-вазопрессин. С-конец состоит из остатка глицина в форме амида. Изменения обоих концов пептидной цепи гормона не меняют свойств, в то время как небольшие изменения в циклической структуре, нарушающие дисуль- фидную связь, инактивируют его. Разрушается в почках вазопрессиназой за счет разрыва дисульфидной связи. До 10% гормона выделяется с мочой в неизмененном виде.
Ген АДГ расположен на хромосоме 20, имеет 3 экзона и два интрона [1].
Вследствие абсолютного или относительного дефицита гормона возникает нарушение реабсорбции воды в проксимальных канальцах почек.
Клиническая картина обеих форм имеет много общего. Развитие заболевания
Фен Тир Цис
<5К5пЭ
Глн Аен Цис Про Apr Гли - NH;
Рис 4151 Последовательность аминокислот ■ анти-
днуретнческом гормоне.
возможно в любом возрасте, начиная с периода новорожденности. В развернутой стадии характерна триада симптомов: по- лиурия, изогипостенурия и полидипсия. Однако тяжесть клинических проявлений отличается значительной вариабельностью - от субклинических форм до тяжелых, с выраженным нарушением концентрационной функции почек, когда удельная плотность мочи составляет 1000-1001. При этом суточное потребление жидкости и ее выделение могут доходить до 10-30 л. Ограничение жидкости приводит к развитию криза, повышению осмолярности крови, дегидратации и гипертермии. Отсутствие клинических признаков, связанных с эффектом недостаточности АДГ (усиление глюконеогенеза, гликогенолиза, синтеза простагландинов, вазоконстрикции, высвобождение Vlll-фактора системы свертывания крови) объясняется наличием более мощных систем, регулирующих те же процессы.
У значительной части больных (около 80%) встречаются задержка роста, снижение аппетита, гипертермия, энурез, гидронефроз, гипертрофия мочевого пузыря и др. Реже отмечаются дисфункции надпочечников, щитовидной железы и других эндокринных желез.
Однако имеются и существенные отличия в патогенетических и генетических механизмах формирования патологии. В основе этих форм заболеваний лежат и морфологические различия.
|
|
|
Наследственный нейрогенный несахарный диабет (вазопрессинчувстви- тельный несахарный диабет)
Наследственный нейрогенный несахарный диабет связан с поражением гипота- ламической области и абсолютным дефицитом антидиуретического гормона. Предполагают связь семейного нейрогенного несахарного диабета с дефектом гипота- ламических осморецепторов. Это предположение подтверждается диссоциацией результатов проб с нагрузкой хлористым натрием и мочегонными препаратами. При введении гипертонических солевых растворов уровень АДГ не повышается, в то время как уменьшение объема циркулирующей жидкости вследствие приема фуро- семида вызывает увеличение секреции ва- зопрессина. Следовательно, путь регуляции через рецепторы объема, расположенные в предсердиях, дуге аорты и сонных артериях, остается интактным, чем, возможно, и объясняется ремиссия заболевания у пожилых.
В большинстве случаев заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования [2, 3]. Описаны единичные случаи с Х-сцепленным типом наследования. Найдено тесное сцепление заболевания с группой крови MN.
При морфологическом исследовании обнаруживают уменьшение количества нейронов в супраоптических и паравентри- кулярных ядрах гипоталамуса в сочетании с выраженным глиозом.
Наряду с наследственной природой, нейрогенный несахарный диабет может быть обусловлен и воздействием приобретенных факторов (опухоли, травмы, инфекционные, воспалительные процессы в области гипоталамуса и др.), что необходимо учитывать при проведении дифференциального диагноза. Кроме того, его развитие может быть связано с врожденными аномалиями головного мозга (анэнцефалия, голопрозэнцефалия, дисплазия оптико-перегородочной области и др.).
При нейрогенном несахарном диабете эффективна заместительная терапия пре- партами АДГ. Десомпрессин (адиуретин) подкожно 0,03-0,15 мкг/сут или адиуретин СД - капли в нос с индивидуальным подбором 5-30 мкг/сут. В среднем 1-4 капли 0,01% р-ра (1 мл равен 0,1 мг) 2-3 раза в день. Длительность эффекта 6 ч.
|
|
|
Наследственный нефрогенный несахарный диабет
При нефрогенном несахарном диабете наблюдается относительный дефицит АДГ.
В большинстве случаев он обусловлен недостаточностью рецепторов АДГ (рецепторы аргинин-вазопрессина) Известно два вида рецепторов АДГ рецепторы V,, имеющие два подтипа -1А и 1 В, - расположены в печени и стенках кровеносных сосудов и V2 - в почечных канальцах Гормон взаимодействует с этими рецепторами разными участками молекулы Действие рецепторов аргинин-вазопрессина подтипов А и В опосредуется через фосфолипазу, a V2 - через аденилатциклазу путем взаимодействия с GS-белками [4] В почках вода ре- абсорбируется, главным образом, путем связывания аргинин вазопрессина с вазо- прессиновыми рецепторами типа 2 (V2-pe- цепторы) [5]
Генетические данные и патогенез. Ген рецептора АДГ расположен на хромосоме Xq28 [6-8] Патогенез заболевания связан с дефектом рецепторов аргинин- вазопрессина - Уг-рецепторов [5, 9] При этом наблюдается нарушение рецепции к АДГ во всех типах рецепторов - V, и V2, вследствие чего, наряду со снижением реабсорбции воды в почечных канальцах, наблюдается уменьшение высвобождения из печени и эндотелия сосудов фактора VIII свертывающей системы крови Генный дефект может быть неполным В настоящее время идентифицировано более 30 различных типов мутаций в гене аргинин-вазопрессина (AVPR2-reH), большинство из них представлены миссенс- мутациями
В ряде случаев нефрогенный несахарный диабет, связанный с мутацией в гене аквапорина-2 (AQP2) водного канала (хромосома 12q13), может иметь аутосомно- доминантный тип наследования [10]
Тип наследования I тип нефрогенного несахарного диабета наследуется как рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой, при этом у женщин-носительниц патологического гена могут наблюдаться стертые или субклинические проявления болезни
У II типа предполагается аутосомно-до- минантный тип наследования
Клинические признаки заболевания в виде полиурии, полидипсии, низкого удельного веса мочи и низкой осмолярно- сти мочи часто обнаруживаются с периода новорожденности У детей более старшего возраста, наряду с указанными симптомами, могут наблюдаться тошнота, нарушение самочувствия, периодическая лихорадка, запоры Тяжесть течения вариабельна Отмечено, что при наличии мутации G185C наблюдается более мягкое течение заболевания, однако подобной корреляции не отмечено при сопоставлении генотип-фенотип по другим типам мутаций У большинства детей с нефро- генным несахарным диабетом скорость роста остается ниже 50 перцентиля, более низким показателям роста соответствуют и более низкие параметры массы тела Интеллект больных, как правило, сохранен
|
|
|
Некоторые авторы выделяют два типа нефрогенного несахарного диабета - I и II типов [11] Дифференциальный диагноз типов осуществляется по изменению уровня цАМФ после введения АДГ при I типе отсутствует ответная реакция в виде повышения цАМФ, а при II типе ответная реакция сохраняется Для дифференциальной диагностики с нейрогенным несахарным диабетом проводится проба с вазо- прессином
Диагностика основана на оценке клинических симптомов, определении удельной плотности мочи, которая обычно ниже 1005, и ее осмолярности - ниже 200 мОсм/кг
Дифференцированная диагностика нейрогенного и нефрогенного несахарного диабета основана на определении уровня
1) вазопрессина в крови (ниже 2 пг/мл),
2) осмолярности сыворотки крови (выше 295 мОсм/кг),
3) нейрофизина-2 в крови вазопрессин быстро разрушается в крови, уровень его довольно лабилен и изменяется под влиянием разнообразных внешних воздействий Поэтому на практике чаще определяют нейрофизин-2 - белок, секретирующий- ся в стехиометрических с гормоном количествах и имеющий больший, по сравнению с АДГ, период полураспада;
4) осмолярности мочи - удельный вес менее 1005 и осмолярность менее 200 мОсм/кг;
5) функциональных проб (на концентрирование с исключением пищи и питья) при нагрузке вазопрессином и хлористым натрием. При нефрогенном несахарном диабете показатели диуреза и осмолярности мочи не меняются, а в крови повышаются. При нейрогенном несахарном диабете введение вазопрессина приводит к увеличению осмолярности и удельной плотности мочи и уменьшению суточного диуреза. Показано также проведение ЯМРТ головного мозга для исключения опухолевого процесса.
Лечение. Нефрогенный несахарный диабет резистентен к АДГ, и в отдельных случаях эффективно применение хлорпропа- мида, гипотиазида, анаболических гормонов и др [12]. В настоящее время разрабатываются способы генной терапии заболевания [13].
Медико-генетический прогноз. При I типе - риск для мальчиков высок, и может быть рекомендована пренатальная диагностика. Гетерозиготное носительст- во выявляется как по уменьшению концентрационной функции почек при нагрузке вазопрессином, так и по снижению вдвое ответного выброса в кровь фактора VIII. При аутосомно-доминантной форме генетический риск для сибсов составляет 50% и относится к категории высокого риска.
Несахарный диабет может быть проявлением синдрома DIDMOAD (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, deafness). Вторичные формы несахарного диабета наблюдаются при наследственных болезнях с аутосомно-рецессив- ным типом наследования, таких как. синдромы Барде-Бидля, Лоуренса-Муна, ги- стицитоз X (болезнь Леттера-Зиве, болезнь Ханд-Шюллер-Кристиана), имеются и приобретенные формы.
4.1.5.2. Наследственные нарушения трансмембранного транспорта веществ в желудочно-кишечном тракте - синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы
Среди наследственных заболеваний желудочно-кишечного тракта мальабсорбция глюкозы/галактозы занимает особое место. Это обусловлено, прежде всего, тем, что эта патология связана с нарушением функций клеточных мембран (щеточной каемки) кишечника. При этом наблюдаются отсутствие или снижение активности специфического функционального белкового элемента в мембране щеточной каймы, в которой происходит активная абсорбция глюкозы и галактозы. Для того чтобы зти моносахара проникали через клеточную мембрану, необходимы специфические переносчики субстрата. Было обнаружено, что процесс транспорта Сахаров осуществляется против концентрационного градиента как в кишечнике, так и в почках, и для действия переносчиков глюкозы и гапактозы необходим Na\ а для фруктозы - не обязательно (№'-градиентная гипотеза) [14]. Процесс транспорта моносахаров - энергозависимый процесс, и источником энергии выступает АТФ. Сопряженный транспорт Na' как механизм, энергезирующий абсорбцию в кишечнике, распространен более широко, чем считали ранее, и обнаружен при всасывании других органических соединений - аминокислот, солей желчных кислот, многих витаминов (аскорбиновая кислота, рибофлавин, тиамин, биотин), билирубина и др.
Трансклеточный активный транспорт глюкозы через слизистую оболочку эпителия тонкого кишечника и проксимальные почечные канальцы осуществляется Ыа-зависи- мой транспортной системой. Переносчик - белок, локализованный в апикальной мембране щеточной каймы, действует путем соединения с ионами Na' и с молекулами глюкозы в специфических рецепторных участках [15] Активный транспорт глюкозы в тройном комплексе сопровождается одновременной облегченной диффузией натрия по электрохимическому градиенту Градиент натрия на слизистой оболочке эпителия кишечника поддерживается катионной «насосной» системой, расположенной в базальных и латеральных мембранах эпителиальных клеток и обеспечивающей обмен внутриклеточного натрия на внеклеточный калий Насосная система тесно связана с Na', К*-АТФазой
Белковые компоненты такой системы транспорта генетически детерминированы и подвержены генным мутациям Мутации, изменяющие специфический глюкозо-гала- ктозный переносчик, приводят к нарушению транспорта гексоз В случае, если мутации нарушают функцию Na-, К*-АТФазы, тогда может быть нарушен транспорт этих катионов, а также сопряженный с ним транспорт глюкозы и галактозы
Синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы
В последние годы проблемы генетически детерминированной патологии желудочно- кишечного тракта стали изучаться более интенсивно Это наглядно видно на примере изучения наследственной мальабсорбции глюкозы/галактозы в кишечнике
Гэнетические данные. Синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы является наследственным заболеванием, имеющим аутосомно-рецессивный тип наследования [16-18] Ген заболевания (ген SGLT1) локализован на хромосоме 22q 13 1 и имеет 15 экзонов [19-22] Молекулярно-генетиче- ские исследования позволили обнаружить в гене заболевания более 50 различных типов мутаций, включая миссенс-мутации, нонсенс-мутации, сдвиг рамки считывания, мутации сплайсинга, промоторные мутации и др Почти половина из них представлена компаундными гетерозиготами [19]
Патогенез заболевания связан с дефицитом белка-переносчика глюкозы и галактозы (Na(+)/glucose(galactose) co-transporter (SGLT1) осуществляющего трансмембранный перенос глюкозы и галактозы через щеточную кайму эпителия кишечника [20, 23] У гетерозигот также может наблюдаться пониженная способность к транспорту глюкозы, которая может проявляться при отсутствии нарушенного всасывания в кишечнике частичной глюкозурией [24]
Клиническая симптоматика заболевания может наблюдаться с периода новорожденное™ при кормлении детей молоком, введении лактозы, глюкозы или галактозы В 1962 г BLindquist, G W Meeuwisse, К Melin, et al описали независимо друг от друга профузный водянистый понос новорожденных после кормления молоком или пищей, содержащей лактозу, сахарозу, глюкозу или галактозу [25, 26] Так как диарея прекращалась, если из пищи исключались углеводы, было предположено, что больные дети страдали специфическим нарушением абсорбции глюкозы и галактозы Это было подтверждено при нагрузочных тестах per os глюкозой, в результате которых выявлены отсутствие или незначительное увеличение глюкозы в крови и немедленная экскреция большого количества свободной глюкозы в испражнениях с развитием диареи Подобные изменения были установлены и в отношении галактозы, в то время как при нагрузке фруктозой наблюдалась нормальная реакция и отсутствовало расстройство стула
Последствием поноса и тяжелого обезвоживания может быть летальный исход в первые недели или месяцы жизни (жизнеуг- рожаемая диарея) Больные, которым своевременно был поставлен правильный диагноз и которые были переведены на диету без глюкозы и галактозы, выживают У большинства больных исключение моносахаридов (глюкозы и галактозы) приводит к быстрому (иногда в течение одного часа) исчезновению диареи У более старших детей возможны расстройство питания, небольшая задержка физического развития, явления гиповитаминоза Отмечено, что с возрастом толерантность к пище, содержащей глюкозу и галактозу, увеличивалась
У больных с мальабсорбцией глюкозы и галактозы нередко наблюдается глюкозу- рия при нормальной концентрации глюкозы в крови, что свидетельствует о нарушении канальцевого транспорта глюкозы в почках При этом у большинства больных, имеющих сниженный порог экскреции глюкозы, максимальная абсорбирующая способность почек для реабсорбции глюкозы не нарушена. Обнаруженное в кишечнике и почках больных мальабсорбцией глюкозы-галактозы нарушение транспорта гексоз в других тканях не установлено
Вследствие тяжелой дегидратации, ги- перосмолярности мочи и гиперкальциемии у некоторых больных детей, включая новорожденных, развивается двухсторонний нефролитиаз, первыми признаками которого могут быть эпизоды микрогематурии [18 27] Диагноз подтверждается обнаружением камней в почках при ультразвуковом исследовании органов мочевой системы
Для диагностики могут использоваться нагрузочные тесты с глюкозой, галактозой с одновременным определением уровня глюкозы или галактозы в крови.
Литература
1 McKusick V Mendelian Inheritance in Man -12-th ed Vol 1,2,3 Baltimore Johns Hopkins University Press, 1998,1626
2 Christensen J H, Siggaard С, Corydon T J, et al Six novel mutations in the arginin vasopressin gene in 15 kindreds with autosomal dominant familial neurohypophyseal diabetes insipidus give further insight into the patpgenesis Eur J Hum Genet 2004,12(1) 44-51
3 Phillips J A 3rd Dominant-negative diabetes insipidus and other endocrinopathies J Clin Invest 2003,112(11) 1641-3
4 BirnbaumerM Vasopressin receptors ТЕМ, 2000 11 406-11
5 Birnbaumer M, Seibold A, Geilbert S, et al Molecular cloning of the receptor for human antidiuretic hormone Nature 1992, 357 333-5
Лечение включает диету с исключением молока, глюкозы и галактозы. Используют безлактозные смеси, фруктозу, поливитамины Необходим достаточный водный режим.
Прогноз. При поздней диагностике и в нелеченных случаях возможен неблагоприятный исход Раннее назначение специальной диеты улучшает прогноз и качество жизни. Приводятся описания больных с продолжительностью жизни более 30 лет. Возможна пренатальная диагностика заболевания у плода [28].
В данном разделе нашли отражение наиболее ярко выраженные формы мембранной патологии и, несомненно, приведенными здесь аномалиями мембранного транспорта патология далеко не исчерпывается Помимо четко очерченных клинических синдромов, существует большое количество стертых или переходных форм, выявление которых окажется вполне реальным, если в педиатрической практике будут шире использоваться современные биохимические и молекулярно-генетиче- ские методы исследования.
6 Seibold A, Brabet P, Rosenthal W, et al Structure and chromosomal localization of the human antidiuretic hormone receptor gene Am J Hum Genet 1992, 51 1078-83
7 Calmont A, Reichwald К, Ronco P, et al Identification of a short cis-acting element in the human vasopressin type 2 receptor gene which confers high-level expressin of a reporter gene specifically in collecting duct cells Molec Endocr 2000,14 1682-95
8 Kambouris M Dlouhy S R, Trofatter J A, et al Localization of the gene for X-linked nephrogenic diabetes insipidus to Xq28 Am J Med Genet 1988 29 239-46
9 Schoneberg T, Schulz A, Biebermann H, et al V2 vasopressin receptor dysfuntion in nephrogenic diabetes insipidus caused by different molecular mechanisms Hum Mutat 1998,12 196-205
10 Kamsteeg EJ, Bichet DG, Konings IB et al Reversed polarized delivery of an aquaporon-2 mutant causing dominant nephrogenic diabetes insipidus J Cell Biol 2003 163(5) 1099-109
11 Zimmerman D Green О С Nephrogenic diabetes insipidus type distal to the adenylate cyclase step Pediatr Res 1975 9 P381
12 Konoshita T Kuroda M, Kawane T et al Treatment of congenital nephrogenic diabetes insipidus with hydrochlorjthiazide and amiloride in adult patient Horm Res 2004, 61(2) 63-7
13 SchonebergT,SandigV WessJ.etal reconsti- tution of the mutant V2 vasopressin receptors by adenovirus-mediated gene ttransfer moltcular basis and clinical implication J Clin Invest 1997, 100 1547-56
14 Brown G К Glucose transporters structure, function and consequences of deficiency J Inherit Metab Dis 200? 23(3) 237-46
15 Suzuki T, Fujikura К Koyama H, et al The apical localization of SGLT1 glucose transporter is determined by the short amino acid sequence in its N- terminal domain Eur J Cell Biol 2001, 80(12) 765-74
16 Lmdquist B, Meeuwisse GW Melm К Osmotic diarrhoea in genetically transmitted glucose- galactose malabsorbtion Acta Paediatr 1963, 52 217-9
17 Lebenthal E. Garti R, Mathoth Y, et al Glucose- galactose malabsorbtion in Oriental-Iraqi Jewish family J Pediatr 1971, 78 844-50
18 Tasic V, Slaveska N, Blau N, Santer R Nephrolithiasis in a child with glucose-galactose malabsorbtion Pediatr Nephrol 2004, 19(2) 244-6
4.1.6. Болезни, обусловленные нарушением репарации (восстановления) ДНК
4.1.6.1. Общая характеристика
Большую группу наследственных болезней составляют заболевания, характеризу
19 Wright E M, Turk E, Martin M G Molecular basis for glucose-galactose malabsorbtion Cell Biochem Biophys 2002,36(2-3) 1076-80
20 Wright E M, Martin M G Turk E Intestinal absorb- tion in health and disease-sugars Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003,17(6) 943-56
21 Turk E, Klisak I, Bacallo R, et al Assignment of the human Na(+)/glucose cotransporter gene SGLT1 to chromosome 22q131 Genomics 1993, 17 752-4
22 Kasahara M, Maeda M, Hayashi S, et al A mis- sense mutation in the Na(+)/glucose cotransporter gene SGLT1 in a patient with glucose-galactose malabsorbtion normal trafficking but inactivation of the mutant protein Biochim Biophys Acta 2001, 1536(2-3) 141-7
23 Turk E, Zabel В, Mundlos S, et al Glucose/galactose malabsorbtion caused by a defect in the Na(+)/glu- cose cotransporter Nature 1991,350 354-6
24 Elsas L J, Hillman R E, Patterson J H, Rosenberg L E Renal and intestinal hexose transport in familial glucose-galactose malabsorbtion J Clin Invest 1970,49 576-85
25 Lindquist B, Meeuwisse GW, Melin К Lancet 1962,2 666
26 Laplane R, Polonovski C, Etienne M Arch Fr Pediatr 1962,19 895
27 Pahari A, Milla P J, van't Hoff W G Neonatal nephrocalcmosis in association with glucose- galactose malabsorbtion Pediatr Nephrol 2003, 18(7) 700-2
28 Martin M G, Turk E, Kerner С, Zabel В, et al Prenatal identification of a heterozygous status in two fetus at risk for glucose-galactose malabsorbtion Prenatal Diagn 1996,16 458-62
ющиеся нарушениями репарации поврежденной ДНК Процессы репарации являются одними из механизмов, направленных на сохранение устойчивости клеточной ДНК по отношению к внутренним и внешним воздействиям ДНК - высокореакто- генная химическая молекула, способная к взаимодействию с различными соединени- ями Консервативность ее организации поддерживается с помощью постоянно функционирующих систем, результатом активности которых является восстановление исходной структуры ДНК Репаративные системы сложились на всех уровнях организации живой материи - от бактерий до клеток человека [1] Существует несколько путей восстановления в клетках человека, из них наиболее исследованной и изучаемой в настоящее время считается эксцизи- онная (от английского слова excision - вырезание) репарации, активность которой обеспечивается последовательной работой ряда ферментов Установлено, что процессы репарации ДНК состоят из четырех последовательных этапов I - инцизия, то есть рассечение нити ДНК вблизи повреждения, осуществляемая эндонуклеазами, II - экс- цизия - вырезание и удаление поврежденного участка и расширение бреши при участии эндо- и экзонуклеаз, III - репаративная репликация - застройка образовавшейся бреши с помощью ДНК-полимеразы, IV - соединение концов вновь синтезированного участка нити ДНК под влиянием фермента полинуклеотидлигазы Известно, что восстановление повреждений ДНК, индуцированных физическими (ультрафиолетовое (УФ) и гамма-облучение), химическими (канцерогены, продукты метаболизма, обладающие мутагенной активностью и др) и биологическими (вирусы и пр) воздействиями, происходит по-разному После воздействия на клетки УФ-облучения и УФ-миме- тиков процесс репарации продолжается в течение 20-24 ч, при этом из молекулы ДНК удаляется 30-40 нуклеотидов При обработке клеток гамма-лучами и гамма-ми- метиками восстановление повреждений ДНК происходит, примерно, за один час, а молекула ДНК теряет при этом три-четыре нуклеотида
С активностью процессов репарации связывают старение клетки, превращение нормальной клетки в злокачественную В клетках с нарушениями системы репарации наблюдается повышенная чувствительность к мутагенам, что выражается в пониженной выживаемости клеток и повышенном уровне мутационных преобразо ваний
Благодаря научным изысканиям послед них лет при ряде наследственных заболеваний обнаружены дефекты в генах, детерминирующих отдельные этапы процесса репарации ДНК Особенно бурное развитие исследования в этом направлении получили после сообщения, показавшего, что клетки больных с пигментной ксеродермой вследствие дефекта эндонуклеазы не способны репарировать свою ДНК после поврежде ний, вызываемых УФ-облучением [2]
В настоящее время наследственные заболевания, при которых генетический дефект связан с нарушением процессов репа рации ДНК, принято делить на три группы
• первая - включает редкое наследственное заболевание - пигментную ксеро дерму, характеризующуюся повышенной чувствительностью кожи больных к солнечным лучам, и ее девять генетически ге терогенных форм,
• вторую - составляют болезни, объе диненные под названием «синдром спонтанной хромосомной нестабильности», или синдром ломкости хромосом Боль шинство исследователей относят к ней следующие три заболевания анемию Фанкони, атаксию-телеангиэктазию (синдром Луи-Бар) и синдром Блума Всем этим болезням свойственны резко повышенная частота как спонтанных, так и индуцированных рядом мутагенов хромосомных поломок, а также склонность к лейкозам и другим неоплазиям,
• третья - болезни преждевременного старения Из них наиболее изучены проге- рия Хатчинсона-Гилфорда, при которой подавлены восстановление гамма-индуци- рованных однонитиевых разрывов ДНК, и синдром Вернера
Следует подчеркнуть, что число исследований по вопросам репарации ДНК с каждым годом возрастает Высказываются предположения, что дефекты по генам репарации имеют место еще при ряде наследственных заболеваний мультифакто- риальных (системная красная волчанка, склеродермия), моногенных (синдром Кок- кейна), хромосомных (болезнь Дауна) и пр Особенно актуальны данные о возможности стимуляции репарации ДНК, ингиби- рование которой, по-видимому, вносит свой вклад в развитие патологического процесса Рядом исследователей было показано, что предобработка лимфоцитов крови человеческим интерфероном приводит к стимуляции репарации ДНК и повышению устойчивости клеток к мутагенам
|
|
|
