 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 12 глава
|
|
|
|
Семейная дизбетагиперлипо- протеинемия (гиперлипидемия III типа)
Семейная дизбетагиперлипопротеи- немия - заболевание из группы смешанных гиперлипидемий, проявляющееся высоким уровнем холестерина и триглицеридов и развивающееся вследствие аномалии апопротеина Е
В соответствии с классификацией D Fredrickson et al (1967) [5], заболевание было впервые выделено в самостоятельную нозологическую форму и охарактеризовано как гиперлипопротеинемия третьего типа
Частота заболевания - 1 5000
В основе заболевания лежит полиморфизм АпоЕ (апопротеина, входящего в состав липопротеинов очень низкой плотности) в популяции Ген, кодирующий апо- протеин Е, картирован на хромосоме 19, в noKyce19q13 2 [14,15] Известны несколько изоформ апопротеина Е, наиболее распространенными являются изоформы АпоЕ2, АпоЕЗ и АпоЕ4, которые несколько отличаются друг от друга по последовательности аминокислот [15] Самый распространенный фенотип назван ЕЗ/ЕЗ Большинство больных с семейной дизбе- талипопротеинемией относятся к гомозиготам по Е2 изоформе Патология наследуется аутосомно-рецессивно Однако у части пациентов заболевание развивается в результате различных мутаций в гене апопротеина Е, приводящих к дисфункции ре- цептор-связывающего домена этого белка В таком случае наблюдается аутосомно- доминантное наследование
Патогенез. В норме остатки хиломикро- нов и липопротеинов очень низкой плотности быстро удаляются из циркуляции путем опосредованного рецепторами эндо- цитоза клетками печени Наличие у про- банда дефекта апопротеина Е или фенотипа Е2/Е2 приводит к ухудшению поглощения печенью липопротеинов промежуточной плотности и остатков хиломикронов и аккумуляции холестерина и триглицеридов, что предрасполагает к ксантоматозу и атеросклерозу К факторам, способствующим проявлению заболевания, относятся ожирение, гипотиреоз, диабет
|
|
|
Клинические проявления. Заболевание обнаруживается уже в раннем детском возрасте Это состояние клинически характеризуется отложениями жира в складках ладоней и местах сдавления кольцами и другими украшениями, а также сухожильными и бугристыми ксантомами, которые чаще появляются над выпуклостями костей и имеют красноватый или оранжевый цвет Однако присутстствие этих кожных симптомов наблюдается не всегда У пациентов высок риск возникновения не только ИБС, но и заболеваний периферических и мозговых сосудов Характерно развитие у молодых людей ожирения Часто при этом типе гиперлипидемии наблюдаются диабет, жировая дистрофия печени и гипер- урикемия
Диагностика. При электрофорезе сыворотки крови на липидограмме выявляется широкая р-полоса, возникающая из-за избытка ЛППП и остатков хиломикронов, поэтому данная патология имеет альтернативное название - остаточная гиперлипопротеинемия Концентрации общего холестерина и триглицеридов в крови повышены
Дифференциальная диагностика проводится с типами Па и lib гиперлипо- протеинемий, от которых заболевание отличается выраженным влиянием диетического питания на уровни холестерина и триглицеридов
Лечение. Поскольку дефект при данном заболевании затрагивает транспортную систему экзогенного холестерина, то степень холестеринемии во многом зависит от характера питания Применение диеты с низким содержанием холестерина является эффективным Если лекарственное ле чение жизненно необходимо в случаях семейной гиперхолестеринемии, то при данной патологии, как и при другой умеренной гиперлипидемии, возможный риск от применения лекарств может превысить риск, связанный с самой болезнью. Необходимо лечить любое состояние, способное усугубить гиперлипидемию. У всех пациентов следует стремиться достигнуть оптимальной массы тела.
|
|
|
Профилактика основана на пренаталь- ной диагностике фенотипа Е2/Е2 и других мутаций гена апопротеина Е с помощью молекулярно-генетических исследований.
Семейная комбинированная гиперлипопротеинемия
Семейная комбинированная гиперлипопротеинемия - часто встречающееся генетически гетерогенное заболевание, характеризующееся гиперпродукцией ЛПОНП.
Впервые J.Goldstein et al. [1973] применили термин «семейная комбинированная гиперлипопротеинемия» к наиболее распространенной форме гиперлипидемии, встречающейся у больных, перенесших инфаркт миокарда. Авторы характеризовали патологию как повышение уровня тригли- церидов либо холестерина или обоих показателей у членов одной семьи [16].
Частота заболевания составляет около 1: 300, а в США - до 1% в популяции. Принято считать, что данная патология ответственна за преждевременное развитие атеросклероза коронарных артерий в 10% его случаев.
Наследование патологии аутосомно-до- минантное. Генетическая основа ее комплексная. В самых последних исследованиях P.Pajukanta (2004) показано, что заболевание, по-видимому, связано с геном USF1, который кодирует upstream stimulatory factor-1 и картирован в локусе 1q21-q23 160 [17].
Состояние является следствием перепроизводства АпоВ печени, что ведет к усилению секреции ЛПОНП и увеличению образования ЛПНП из ЛПОНП.
Клинические проявления в детском возрасте встречаются лишь у 10-20% больных. У остальных клиническая симптоматика обнаруживается позднее. Характерны кожные проявления гиперлипидемии (эруптивные ксантомы), наблюдается высокий риск развития ИБС.
Диагностика основана на клинических данных (диагноз часто бывает предположительным), а также выявлении в крови высоких концентраций холестерина, триглицери- дов, липопротеинов очень низкой и низкой плотности. Среди родственников пробанда, подверженных этой патологии, у одной трети повышены ЛПНП, у одной трети обнаруживают высокое содержание ЛПОНП и еще одна треть имеет избыток обоих типов липопротеинов. У самого пробанда в разные периоды времени характер изменений липидов крови варьирует. Поэтому заболевание было названо отдельными исследователями «хамелеоном липидологии».
|
|
|
Дифференциальная диагностика проводится с семейной гиперхолестеринемией и семейной триглицеридемией.
Эффективное лечение заключается в диетотерапии с низким содержанием жиров и углеводов. Применяются статины.
Профилактика не разработана.
Другие смешанные формы гиперлипопротеинемии
Дефицит печеночной липазы
Дефицит печеночной липазы - заболевание из группы смешанных гиперлипи- демий, развивающееся вследствие аномалии фермента печеночной триглице- ридлипазы.
W.Breckenridge et al. (1982) описали двух братьев с низкой - менее 2% от нормы - активностью печеночной триглицеридли- пазы, ишемической болезнью сердца и ксантомами на коже [18].
Заболевание редкое. Частота не установлена.
Патология связана с мутациями гена печеночной триглицеридлипазы (HTGL), который локализован в на хромосоме 15, в участке 15q21-q23 [19].
Патогенез. Печеночная липаза играет важную роль в регуляции уровня липидов плазмы. Дефицит печеночной липазы приводит к появлению аномальных, богатых триглицеридами ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП.
Клинические проявления. Среди кожных проявлений встречаются эруптивные и пальмарные ксантомы. Рано развивается атеросклероз.
Диагностика заключается в выявлении гипертириглицеридемии и гиперхолестери- немии. Дифференциальная диагностика проводится с другими смешанными гипер- липидемиями.
Лечение заключается в применении диеты с пониженным содержанием жиров. Показаны препараты, снижающие уровень липидов.
Профилактика не разработана.
4.1.3.3. Гипертриглицеридемии
Семейная хиломикронемия (гиперлипопротеинемия I типа)
Семейная хиломикронемия - наследственное заболевание, при котором наблюдается массивная хиломикронемия на фоне нормальной диеты.
Патология была впервые описана дерматологами M.Burger и O.Grutz в 1932 г. Позже R.Havel и R.S.Gordon (1960) открыли дефицит липопротеинлипазы как основу данного состояния [20, 21]. Другая причина семейной хиломикронемии - дефект АпоС-Н - выявлена W.Breckenridge et al. в 1978 г.
Заболевание относительно редкое. Частота не установлена.
|
|
|
Этиология и патогенез. Хиломикронемия голодания является признаком двух форм гиперлипидемий, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу. При одной из них наблюдается дефицит липопротеинлипазы, а при другой - недостаточность АпоС-Н, апопротеина, который необходим для активации этого фермента. Результатом в каждом случае является нарушение разрушения триглицеридов, входящих в состав хиломикронов и клиренса хиломикронов из крови. Ген липопротеинлипазы (LPL) картирован в локусе 8р22, а ген апопротеина С-И (АРОС2) локализован на хромосоме 19 (19q13.2) [19].
Классификация. В зависимости от этиологии в группе хиломикронемий выделяют гиперлипопротеинемию 1А типа (дефицит липопротеинлипазы) и IB типа (недостаточность апопротеина C-II). По клиническим и биохимическим показателям эти два состояния не отличимы.
Клинические проявления. Обычно патология проявляется в детстве. Известны случаи ее диагностики у новорожденных. Заболевание характеризуется высыпающими (эруптивными) ксантомами, гепато- и спленомегалией и повторяющимися приступами болей в животе, тошноты и рвоты вследствие рецидивирующего панкреатита - основного осложнения болезни. Из-за абдоминальных кризов пациенты часто ошибочно подвергаются лапаротомии по подозрению на «острый живот». Обычно у больных не наблюдается ускорения атеро- склеротического процесса.
Диагностика. При осмотре сыворотка имеет молочно-мутный цвет. После стояния сыворотка делится на два слоя: верхний - кремоподобный слой хиломикронов, нижний - прозрачный. Уровень триглицеридов значительно повышен, а содержание холестерина повышено умеренно. При электрофорезе сыворотки крови обнаруживается широкая полоса хиломикронов в точке старта. Выявляется снижение активности липопротеинлипазы либо редукция АпоС-П. У больных с дефицитом липопротеинлипазы присутствует слабо или умеренно выраженный гемолиз.
Дифференциальная диагностика проводится с семейной комбинированной ги- перлипидемией.
Лечение включает диету с низким содержанием жиров, замену жиров триглицеридами на основе среднецепочечных жирных кислот. Такие жиры всасываются в кровь прямо из кишечника и поэтому не образуют хиломикроны После 10-14 дней диетического лечения наступает нормализация общего состояния и лабораторных показателей Следует избегать назначения гормонов (стероидных, эстрогенов) При дефиците АпоС-Н, его назначают в качестве заместительной терапии В острых случаях абдоминальных болей применяют аферез липидов
Профилактика основана на пренаталь- ной диагностике мутаций в генах LPL и АРОС2
|
|
|
Семейная гипертриглицеридемия (гиперлипопротеинемия IV типа)
Семейная гипертриглицеридемия -
наследственная гиперлипидемия
Популяционная частота заболевания составляет примерно 1 600
Этиология. Наследование заболевания - аутосомно-доминантное Молекулярная основа патологии остается неясной Предполагается, что гипертриглицеридемия ассоциирована с мутацией в гене апо- протеина А5 (АРОА5) Этот ген играет важную роль в определении концентрации триглицеридов в плазме J Kuo et al (2003) описан новый вариант APOA5-G553T, который ассоциирован с гипертриглицериде- мией Этот вариант приводит к замене ци- стеина на глицин в молекуле АпоА [22]
Патогенез заболевания связан с избытком ЛПОНП в плазме Отмечается усиление синтеза в печени ЛПОНП При пато- морфологическом исследовании обнаруживают массивное облитерирующее поражение коронарных сосудов, аорты, сонных и подвздошных артерий Избыточная масса тела и диета, богатая углеводами, способствуют проявлению заболевания
Скудная клиническая симптоматика выявляется в молодом и среднем возрасте Редко наблюдаются высыпающие ксантомы и ретинальная липемия Почти во всех случаях пальпируется печень плотноэла- стической консистенции с тупым краем - признак ожирения печени Отмечается риск развития ишемической болезни сердца У больных с очень тяжелой формой болезни при концентрациях триглицеридов в плазме, превышающих 10 ммоль/л, заболевание может осложниться панкреатитом Обычно у больных развивается умеренное ожирение, характерна особенная выраженность жировой прослойки на лице и в области шеи (тип лица Луи Филиппа)
Диагноз подтверждается обнаружением высокой концентрации триглицеридов в сочетании с нормальным или слегка повышенным уровнем холестерина При электрофорезе сыворотки крови увеличено содержание ЛПОНП при нормальной или пониженной концентрации ЛПВП и ЛПНП У трети больных выявляются высокие значения тимоловой пробы, трансаминаз Нарушена толерантность к глюкозе Повышено содержание мочевой кислоты в крови
Дифференциальная диагностика проводится с семейной комбинированной ги- перлипопротеинемией, сахарным диабетом, синдромом Кушинга, гипотиреозом
Эффективное лечение достигается в результате назначения диеты с ограничением жира, коррекции сопутствующих заболеваний (таких как диабет, гиперурикемия) и контроля за массой тела. Из лекарственных средств используются фибраты, производные никотиновой кислоты и рыбий жир Фибраты усиливают катаболизм ЛПОНП Производные никотиновой кислоты подавляют синтез ЛПОНП и могут также уменьшить содержание ЛПНП Рыбий жир, богатый омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами, снижает синтез ЛПОНП Профилактика не разработана
4.1.3.4. Нарушения метаболизма липопротеинов высокой плотности
Дефицит аполипопротеина А-1
Дефицит аполипопротеина А-1 - наследственный дефицит липопротеинов высокой плотности, возникающий вследствие мутации гена аполипопротеина А-1
Популяционная частота заболевания неизвестна
В основе заболевания лежат различные мутации гена аполипопротеина А-1 (APOAI), который расположен в локусе 11q23 [23]
Аполипопротеин A-I в норме содержится в плазме в высокой концентрации 1,0-1,5 мг/мл АпоА-І является кофактором фермента ЛХАТ, ответственного за формирование большинства эфиров холестерина Кроме того, АпоА-І способствует удалению зфиров холестерина из клеток Местами синтеза AnoA-l являются печень и тонкий кишечник
Клинические проявления характеризуются ранним развитием атеросклероза, появлением ксантом, помутнением роговицы Часто патология бывает ассоциирована с семейным амилоидозом
Диагноз подтверждается низким содержанием ЛПВП и АпоА-І в сыворотке крови С помощью ДНК-проб обнаруживают мутацию гена APOAI [33]
Дифференциальная диагностика проводится с болезнями Танжер, «рыбьих глаз» Лечение заключается в применении ан- тиатерогенной диеты, позволяющей уменьшить риск развития атеросклероза Профилактика не разработана
Болезнь Танжер (Tangier)
Болезнь Танжер - наиболее распространенная форма наследственного дефи цита ЛПВП, приводящего к накоплению эфиров холестерина в ретикулоэндотели- альной системе
Заболевание получило свое наименование по названию острова Танжер (Tangier) у восточного побережья Америки, на котором у потомков переселенцев 1686 г были выявлены первые больные [25] Популяционная частота не изучена Наследование аутосомно-рецессивное Заболевание вызывается мутациями гена АВС1 (ATP-binding cassette gene), располагающегося в локусе 9q31 (М Bodzioch, 1999) [26] Помимо болезни Танжер, мутации данного гена вызывают другое заболевание - семейный дефицит ЛПВП, который является аллельным болезни Танжер
Ген АВС1 кодирует протеин ATP binding cassette transporter 1, в норме помогающий клеткам освобождаться от избытка холестерина, который затем захватывается ЛПВП - частицами крови и с кровью переносится в печень У больных с мутацией гена АВС1 нарушена элиминация из клеток холестерина, приводящая к накоплению эфиров холестерина в ретикулоэндотелиальных тканях Клинические проявления заключаются в выявлении гиперплазированных миндалин серо-желтого или оранжевого цветов, гепа- то- и спленгомегалии, увеличении лимфатических узлов вследствие накопления в них эфиров холестерина Встречаются расстройства стула, а также ретинит и помутнение роговицы Могут развиваться полинейропатия (слабость, парестезии, птоз, вегетативная дисфункция), атаксия Учащения атеросклероза при данной патологии не отмечено
Диагноз подтверждается обнаружением в крови низких концентраций ЛПВП и АпоАІ в сочетании с высоким уровнем триглицеридов Концентрация холестерина нормальная или снижена В крови встречаются пенистые клетки (макрофаги)
Дифференциальная диагностика проводится с болезнью «рыбьих глаз», дефицитом аполипопротеина АІ, семейным дефицитом ЛПВП, сирингомиелией
Лечение и профилактика не разработаны
Болезнь «рыбьих глаз» (дислипопротеинемическая корнеальная дистрофия)
Болезнь «рыбьих глаз» - заболевание в результате наследственного дефекта фермента альфа-ЛХАТ (альфа-лецитин- холестеринацилрансфераза)
В 1979 г L Carlson и В Philipson описали мужчину и его трех дочерей с заболеванием, названным в селении, где они проживали, «болезнью рыбьих глаз» из-за изменений роговицы, которые напоминали глаза вареной рыбы [27]. Нарушение зрения было единственным клиническим проявлением. В том же году L.Carlson (1979) сообщил о втором случае заболевания у 70-летней пациентки, у которой помутнение роговицы было замечено к 20 годам, но она проработала парикмахером до 65-летнего возраста.
Популяционная частота неизвестна.
В основе болезни лежит дефект гена лецитин/ холестерин ацилтрансферазы липопротеинов высокой плотности (LCATA), расположенного в локусе 16q22.1 [28]. Наследование аутосомно-рецессивное.
Вследствие мутаций одноименного гена возникает дефицит фермента лецитин/холестерин ацилтрансферазы, специфичной для липопротеинов высокой плотности (альфа-ЛХАТ). В результате ЛПВП содержат лишь около 20% эфиров холестерина по отношению к общему холестерину, по сравнению с 75-80% в контроле.
Клинически заболевание проявляется помутнением роговицы, прогрессирующей нефропатией с развитием почечной недостаточности, гипохромной анемией. В лабораторных показателях отмечаются снижение ЛПВП и АпоА, повышение уровня триглицеридов и соотношения свободный холестерин/общий холестерин более 0,7.
Дифференциальная диагностика проводится с болезнью Танжера и болезнью Норума.
Лечение симптоматическое.
Профилактика не разработана.
4.1.3.5. Нарушения метаболизма липопротеинов низкой плотности и триглицеридов
Семейная абеталипопротеинемия
Семейная абеталипопротеинемия -
наследственный дефект микросомального транспортного протеина триглицеридов (microsomal triglyceride transfer protein, MTP), ведущего к нарушению образования хиломикронов и ЛПНП и развитию абета- липопротеинемии.
Патология впервые описана в 1950 г. F.Bassen и A.Kornzweig [29]. Авторы наблюдали 18-летнюю девочку с клиническими проявлениями, напоминающими атаксию Фридрейха, а также с пигментным ретинитом, стеатореей и эритроцитами «странной» формы. Десять лет спустя при данном заболевании было выявлено отсутствие бета-липопротеинов.
Частота в популяции не изучена.
Наследование аутосомно-рецессивное. Заболевание возникает вследствие дефекта микросомального транспортного протеина триглицеридов, который кодируется одноименным геном МТР, расположенным в локусе 4q22-q24 [30].
Протеин МТР катализирует транспорт триглицеридов, эфиров холестерина и фо- сфолипидов с поверхности липопротеинов. Этот белок изолирован из печени и тонкого кишечника. Активность данного протеина отсутствует у пациентов с абета- липопротеинемией. Нарушение транспорта триглицеридов в эндоплазматический ретикулум ведет к нарушению образования АпоВ-содержащих липопротеинов. Ворсинки и эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника имеют нормальное строение, но содержат бесчисленное множество жировых капелек. Следствием нарушения транспорта триглицеридов является дефицит в организме эссенциаль- ных жирных кислот и жирорастворимых витаминов.
При аутопсии и в биоптатах периферических нервов обнаруживается выраженная центральная и периферическая демие- линизация.
Клинические проявления. Угасание сухожильных рефлексов часто бывает первым симптомом и выявляется уже на втором году жизни. В развернутой стадии наиболее ярко выражен синдром мальабсорб- ции жиров со стеатореей и прогрессирующей дистрофией, одновременно развиваются пигментный ретинит и атаксическая невропатия Походка становится атактиче- ской, появляются нистагм, диздиадохоки незы, нарушения ощущения пространственного положения тела и вибрационной чувствительности Наблюдается также умственная отсталость Встречаются нару шения периферической мускулатуры по типу миопатии Осложнениями пигментного ретинита бывают скотома и слепота
Диагностика. Основана на клинических данных и результатах лабораторного об следования При микроскопии элементов крови на поверхности эритроцитов обнару живаются шиловидные выбухания Эти видоизмененные эритроциты называются акантоцитами Продолжительность жизни эритроцитов укорочена, поэтому развива ется анемия Уровень холестерина и триглицеридов очень низкий В плазме крови отсутствуют ХМ, ЛПОНП и ЛПНП
Дифференциальная диагностика про водится с гипобеталипопротеинемией, ата ксией Фридрейха
Лечение заключается в ограничении пи щевых жиров и назначении триглицеридов со средней длиной цепи, жирные кислоты которых, не разрушаясь, могут всасываться в систему воротной вены что ведет к уменьшению стеатореи и потери массы те ла Неврологический и гематологический статусы при этом не меняются В больших дозах назначаются полиненасыщенные жирные кислоты и жирорастворимые витамины (витамин Е в дозе 100 мг/кг/день) [31] При гипотромбинемии показан витамин К В результате применения больших доз витамина Е удается корректировать усиленный гемолиз
Профилактика не разработана
Семейная гипобеталипопротеинемия
Семейная гипобеталипопротеинемия
связана с наследственным дефектом апопротеина В, приводящим к низкиму уров ню беталипопротеинов в крови
D Steinberg et al (1979) впервые описали семью с новой формой беталипопротеине мии, характеризующейся слабовыражен ной мальабсорбцией жиров, низким уровнем холестерина ЛПНП, нормальным содержанием триглицеридов, низким уров нем ЛПВП в крови и дефектом клиренса хиломикронов Пробанд, 67 летний капитан в отставке, не имел патологических сим птомов и привлек внимание врачей из за чрезвычайно низкого общего холестерина сыворотки - 47 мг/мл Мать, два сибса про банда и две его дочери также имели гипо- беталипопротеинемию Позднее в этой се мье была обнаружена аномалия АпоВ
Наследование заболевания аутосом ное кодоминантное Геном, ответственным за его развитие, является ген АРОВ, расположенный в локусе 2р24 В отличие от семейной гиперхолестеринемии типа В, при которой мутации возникают в ЛПНП-связывающем домене апопротеина В-100 (в результате чего он не может свя зываться с ЛПНП рецепторами), при гипо беталипопротеинемии мутации имеют другую локализацию внутри того же гена Таким образом, семейная гиперхолесте ринемия типа В и семейная гипобеталипо протеинемия являются аллельными вариантами
Аполипопротеин В - основной липопро теин хиломикронов и ЛПНП Он встреча ется в плазме в двух основных формах - АпоВ-100 (синтезируется в печени и содержит 4563 аминокислотных остатка) и АпоВ-48 (синтезируется в кишечнике и со держит 2151 аминокислотный остаток) Обе формы кодируются одним и тем же геном Однако процесс созревания матрич ной мРНК является органоспецифичным В кишечнике, в отличие от печени в нее вводится стоп кодон, поэтому АпоВ 48 короче АпоВ 100 В семьях с гипобетапипо- протеинемиеи находят различные аномальные варианты апопротеина В Так как аполипопротеин В аномален, ни хиломик- роны, ни липопротеины очень низкои плот ности не могут полноценно сформировать ся в слизистой оболочке кишечника, так что даже после приема очень жирной пищи не возникает хиломикронемии [32].
Клинические проявления сходны с клиническими симптомами у больных с абеталипопротеинемией у гомозигот, однако заболевание протекает значительно легче У гетерозигот заболевание чаще протекает мало- или бессимптомно.
Диагноз подтверждается обнаружением в крови низкого уровня холестерина, тригриглицеридов и аномальных форм апопротеина В Следует отметить, что в крови больных присутствуют ХМ, ЛПОНП и ЛПНП, но в низких концентрациях
Дифференциальная диагностика проводится с абеталипопротеинемией
Лечение аналогично лечению при абе- талипопротеинемии
Профилактика не разработана
Болезнь Андерсена
Болезнь Андерсена - наследственное заболевание, характеризующееся нарушением абсорбции жиров в кишечнике
М Bouma et al в 1986 г описали 7 случаев заболевания в 5 семьях У всех пациентов в детском возрасте были тяжелая диарея и разная степень задержки роста Диагноз был установлен путем обнаружения в биоптатах слизистой обо
Литература
1 Вельтищев Ю Е, Ермопаев М В Ананенко А А, Князев Ю А Обмен веществ у детей М Медицина, 1983,147-232
2 Климов А Н Никуличева Н Г Липопротеиды дислипопротеидемии и атеросклероз М Медицина 1984,166
3 Маршалл В Д Липиды и липопротеины Клиническая биохимия М Binom Publishers, 2000, 245-61
4 Hunnmgshake D В ed Lipid disorders The Medical Clinics of North America, 1994, 78 1-266
лочки кишечника перегруженных жиром энтероцитов [33]
Предполагается, что заболевание вызвано мутациями гена SARA2, кодирующего фермент Sari - ГТФ-азу, который участвует в образовании хиломикронов в клетках слизистой кишечника Ген SARA2 расположен на хромосоме 5 в локусе 5q31 1 Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно [34].
При этой патологии нарушена сборка хиломикронов в энтероцитах, что приводит к расстройству абсорбции жиров в кишечнике
Клинические проявления характеризуются признаками мапьабсорбции жиров, диареей, нарушением роста, рекуррентными инфекциями, клиническими симптомами недостаточности жирорастворимых витаминов А, Е, D, К.
Диагноз подтверждается обнаружением низкого уровня холестерина, триглицеридов, АпоА-І и АпоВ в сыворотке крови В биоптатах слизистой оболочки кишечника в энтероцитах обнаруживается множество липидных капель
Дифференциальная диагностика проводится с абеталипопротеинемией, гипо- беталипопротеинемией.
Лечение заключается в применении диеты с ограничением жиров. Показаны жирорастворимые витамины (Е, К, D, А) Профилактика не разработана
5 Fredrickson D S, Levi RI, Lees R S Fat transport in lipoproteins an intaegrated to mechanisms and disorders New Eng J Med 1967, 276 215-25
6 Donald J A, Wallis S С, Kessling A, et al Linkage relationships gene for apolipoprotein Cll with loci chromosome 19 Hum Genet 1985,69 39-43
7 Higgins M J P, Lecamwasam D S, Galton D J A new type of familial hypercholesterolemia Lancet 1975, II 737-40
8 Benlian P, de Gennes J L, Dairou F, et al Fenotypic expression іл double heterozygotes for familial hypercholesterolemia and familial defective apolipoprotein B-100 Hum Mutat 1996, 7 340-5
9 Bhattacharyya А К, Connor W E Beta-sitos- terolemia and xanthomatosis a newly described lipid storage disease in two sisters Invest 1974, 53 1033-43
10 Berge К E, Tian H, Graf G A, et al Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters Science 2000,290 1771-5
11 Aslanidis С, Ries S, Fehringer P, et al Genetic and biochemical evidence that CESD and Wolman disease are distinguished by residual lysosomal acid lipase activity Genomics 1996, 33 85-93
12 Wolman M, Sterk V V, Gatt S, Frenkel M Primari family xantomatosis with involvement and calcification of the adrenais report of two more cases in siblings of a previously described infant Pediatrics 1961,28 742-57
13 Koch GA, Mc Avoy M, Naylor SL, et al Assignment of lipase A (LIPA) to human chromosome 10 (Abstract) Cytogenet Cell Genet 1979, 25 174
14 Myklebost 0, Rogne S, Olaisen В, et al The locus for apolipoprotein Cll is closely linked to the apoprotein E locus on chromosome 19 in man Hum Genet 1984, 67 309-12
15 Rail SC Jr, Weisgraber KH, Innerarity TL Mahley R W Structural basis for receptor binding heterogeneity of apolipoprotein E from type III hyperlipoproteinemic subjects Proc Nat Acad Sci 1982, 79 4696-700
16 Goldstein J L, Schrott H G, Hazzard W R, et al Hiperlipidemia in coronary heart of lipid levels in 176 families and delineation)f a new inherited disorder, combined hyperlipidemia J Clin Invest 1973,52 1544-68
17 Paiukanta P, Lilja HE, Sinsheimer JS, et al Familial combined hyperlipidemia is associated with upstream transcription factor 1 (USF1) Nature Genet 2004,36 371-6
18 Breckenridge W С, Little J A, Alaupovc P, et al Lipoprotein abnormalities associated with a familial deficiency of hepatic lipase Atherosclerosis 1982,45 161-79
19 Datta S, Lo С С, Li V H, et al Human hepatic lipase cloned DNA sequence, restiction fragment length polymorphisms, chromosomal localization, and evolutionary relationships with lipoprotein lipase and pancreatic lipase J Biol Chem 1988 263 1107-10
20 Burger M, Grutz 0 Uber hepatosplenomegale Lipidose mix xanthomatosen veranderungen in Haut und Schleim haut Arch Dermatol 1932,166 542
21 Havel R J, Gordon R S Idiopatic Hyperlipemia metabolic studies in an defected family J Clin Invest 1960, 39 1777
22 Kuo J T, Wen H С, Chien К L, et al A novel genetic variant in the apolipoprotein A5 gene is associated with hypertriglyceridemia Hum Molec Genet 2003,12 2533-2539
23 Arinami T, Hirano T, Kobayashi К, et al Assignment of the apolipoprotein A-1 to A-1 gene to 11q 23 based on RFLP in case with a partial deletion of chromosome 11, dell (11) (q23 3- qter) Hum Genet 1990,85 39-40
24 Schaefer E J, Heaton W H, Wetzel M G Brewer H В Jr Plasma apolipoprotein A-l, absence associated with a marked reduction of high density lipoproteins and premature coronary artery disease Arteriosclerosis 2 16-26, 1982
|
|
|
