Главная | Обратная связь | Поможем написать вашу работу!
МегаЛекции

Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 16 глава




Таким образом, проблема репарационной способности ДНК привлекает все большее внимание широкого круга исследователей Число публикаций, посвященных репарации ДНК, с каждым годом возрастает Наряду с этим, увеличивается также перечень нозологических форм, при которых обнаруживаются нарушение репарации ДНК и повышенная чувствительность клеток к мутагенам

 

4.7.6.2. Синдром Блума

Синдром Блума - редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением процессов репарации ДНК Частота патологии не установлена Существует Международный регистр больных с синдромом Блума, периодически пополняемый [3] К 1 января 1990 г регистр насчитывал 132 человека, из которых 93 оставались живыми и 39 умерли, 96 больных были обследованы J German [4] Национальный состав регистра представлен различными этническими группами, однако, 32% среди них составляли евреи-ашкенази

Генетические данные. Ген патологии локализован на длинном плече хромосомы 15, в локусе q26 1 - 15q26 1

Заболевание наследуется по аутосом- но-рецессивному типу

Клиническая характеристика. Основными признаками синдрома Блума являются пропорциональная пре- и постнаталь- ная задержка роста, повышенная чувствительность кожи к ультрафиолетовым лучам, наличие на коже телеангиэктазий, ги- по- и гиперпигментации, предрасположенность к малигнизации и хромосомная нестабильность

Одним из ранних клинических симптомов считается фотодерматит, развивающейся в первые месяцы жизни ребенка под влиянием инсоляции Наиболее типичная локализация поражения - область лица, преимущественно нос и прилегающие участки щек, ушные раковины и тыльная поверхность кистей, нередко с буллезной и геморрагической реакцией

Лицо больных, как правило, узкое, нос большой, скуловые области гипопластич- ны Умственное развитие обычно не страдает

Описан единичный случай развития кардиомиопатии у больного с синдромом Блума

У больных наблюдается склонность к инфекциям верхних дыхательных путей и кишечного тракта

J German и Н Takebe наблюдали 14 больных (все японцы) с синдромом Блума [5] Клиническая симптоматика у них несколько отличалась от картины заболевания в других этнических группах У больных-японцев реже наблюдались долихоцефалия и жиз- неугрожающие инфекции, а кожные проявления в области лица были менее выражены Однако, наряду с характерной предрасположенностью к новообразованиям, этим больным была свойственна тенденция к развитию сахарного диабета По утверждению J German, сахарный диабет выявляется у больных с синдромом Блума обычно на втором-третьем десятилетии жизни и, по- видимому, относится к частым проявлениям заболевания [6]

Как уже отмечалось, из 132 больных, занесенных в регистр J German, умерли 39, в том числе 31 - от рака, средний возраст умерших составил 27,8 лет Злокачественные опухоли выявлялись у больных в возрасте от 4 до 46 лет

Из 46 больных с установленным диагнозом рака у 14 диагностировано более одной первичной опухоли, у 2 - более двух первичных опухолей, а у 1 - их насчитывалось более трех.

Следует заметить, что у облигатных гетерозигот по гену синдрома Блума не выявлено повышения числа сестринских хро- матидных обменов и злокачественных новообразований [6].

Мужчины с синдромом Блума бесплодны, у них нередко имеется недоразвитие яичек. У женщин отмечаются снижение фертильности и укорочение репродуктивного возраста. Описаны два случая преждевременных родов у женщин с синдромом Блума. Антропометрические параметры одного из новорожденных были ниже десятого перцентиля по отношению к гес- тационному возрасту [7]. Автор предлагает усиленное наблюдение за беременными женщинами с этой патологией из-за возможного риска преждевременных родов.

При лабораторных исследованиях обнаруживаются нарушения в системе репарации ДНК, нестабильность хромосом с увеличением уровня спонтанных хромосомных аберраций и сестринских хроматид- ных обменов.

В сыворотке крови наблюдается снижение иммуноглобулинов, особенно IgA и IgM [8].

В лимфоцитах больных с синдромом Блума повышена устойчивость к воздействию пуринового аналога 6-тиогуанина, примерно в 8 раз выше, чем в норме [9].

Установлено, что опухолевые клетки при синдроме Блума (например, лейкоз- ные клетки костного мозга) демонстрируют такой же высокий уровень сестринских хроматидных обменов, как и неопухолевые клетки этих больных [4]. При лейкозе у больных с синдромом Блума чаще встречается лейкопения, чем лейкоцитоз.

Лечение и профилактика. В терапии больных с синдромом Блума рекомендуется использовать антиоксиданты, фотозащитные средства, иммуностимулирующие препараты; при инфекциях - антибактериальное лечение.

Необходимо избегать воздействия мутагенных факторов, что особенно следует принимать во внимание при выборе профессии и места жительства больных.

Указывается на возможность проведения пренатальной диагностики, основанной на данных о повышенной частоте сестринских хроматидных обменов [10].

4.1.6.3. Пигментная ксеродерма

Генетические данные и патогенез.

В 1968 г. описана пигментная ксеродерма - первое наследственное заболевание человека, при котором определены нарушения репарации повреждений ДНК, индуцированных УФ-лучами [2]. Точно установлено, что генетический дефект у больных с пигментной ксеродермой связан с эндонуклеазной недостаточностью первого инцизионного этапа эксцизионной репарации ДНК. В зависимости от степени и характера нарушения репарации ДНК выделяют девять групп комплементации (А-І) заболевания, что свидетельствует о вовлечении в этот этап репарации не менее девяти генов. В частности, известно, что ген пигментной ксеродермы комплементарной группы С (ХРС) локализован на коротком плече хромосомы 3, в локусе р25 - Зр25. E.Gozukara Bt al. обнаружили замену С на Т в нуклеотиде 1840 в экзоне 8 ХРС, которая превратила аргинин-579 в стоп-кодон (R579X) [11]. Эта мутация привела к синтезу усеченного ХРС-белка, состоящего из 579 аминокислот (нормальный белок ХРС состоит из 940 аминокислот). Установлено, что аллель ХРС R579X ассоциирован с тяжелыми клиническими проявлениями заболевания, сопровождающимися множественными раковыми опухолями кожи и приводящими к ранней смерти.

Наиболее значительно нарушена репарация ДНК в группе комплементации А (менее 2% от нормы).

Частота патологии в популяции кавказской расы - 1: 250 ООО [12].

В США наиболее частыми являются группы комплементации А и С, в Японии - А

Заболевание наследуется по аутосом- но-рецессивному типу

Клиническая характеристика. Пигментная ксеродерма обычно выявляется в первые 1-2 года жизни ребенка, но нередко болезнь проявляется уже в периоде новорожденное™ Самыми ранними клиническими симптомами являются фотодерматит, развивающийся даже при непродолжительной инсоляции, фотофобия, слезотечение и конъюнктивит Примерно в двухлетнем возрасте формируются пигментные пятна типа веснушек и лентиго, с наиболее обильной локализацией на открытых участках тела Постепенно появляется симптомокомплекс, напоминающий хронический радиодерматит сухость кожи, телеангизктазии, гиперкератоз и атрофи- ческие изменения с очагами склероза и депигментации Несколько позднее обнаруживаются такие обезображивающие последствия, как микростомия, эктропион, истончение ушных раковин, крыльев и кончика носа, приводящее к сужению хоан

Поражения органа зрения, наряду с фотофобией и конъюнктивитом, характеризуются также бпефаритом, кератитом, помутнением и изъязвлением роговицы Возможно развитие новообразований

Бопьные выгпядят значительно старше своего возраста, им свойственны низкие показатепи физического развития, гипо- гонадизм

Типичны невропогические расстройства микроцефапия, снижение интелпек- та, иногда довольно грубое, мозжечковая атаксия, хореоатетоз Нередко - прогрессирующее снижение слуха

У большинства больных уже в детском возрасте происходит формирование злокачественных новообразований кожи Чаще это - базалиома, спиналиома, менее часто мепанома, ангио- и фибросаркома и другие опухоли с быстрым прогрессирующим течением, метастазами и летальным исходом в 10-15-летнем возрасте

Частота и тяжесть основных клинических симптомов пигментной ксеродермы неодинаковы в различных группах комплементации Так, группа А характеризуется более ранней манифестацией бопез- ни, включая возраст формирования злокачественных новообразований Больным комплементарной группы А, как правило, свойственна невропогическая симптоматика

Комплементарную группу С отпичают более позднее развитие основного забопе- вания и опухолей, а также отсутствие неврологической симптоматики Спедует заметить, что четкие различия между клиническими признаками у больных с разными группами комплементации, набпюдаются не всегда Так, описаны два турецких сиб- са, страдающих тяжелой формой пигментной ксеродермы группы С- 10-летний мапь- чик с множественными раковыми опухопя- ми кожи, умерший в возрасте 10 пет, и его 8-летняя сестра, у которой признаки кожного рака етапи проявляться, примерно с 2,5 лет Как показали исспедования [11], оба больных ребенка оказались гомозиготными по мутации ХРС R579X, ассоциированной с наиболее тяжелой формой заболевания Такая же мутация была описана у больной из Болоньи [13] Рак кожи манифестирован у ребенка в 3 года. У девочки также была диагностирована глазная патология, включавшая опухоли. Заболевание закончилось летапьно в 15 пет

Лабораторные исследования. Кпетки больных с пигментной ксеродермой проявляют повышенную чувствитепьность к УФ-облучению и действию УФ-миметиков (мутагены, канцерогены), обладают пониженной, или практически не обладают, способностью к вырезанию из ДНК тими- новых димеров, индуцированных УФ-луча- ми или УФ-миметиками, характеризуются пониженной способностью реактивировать ДНК-содержащие вирусы, обработанные мутагенами, отпичаются пониженным ре- паративным синтезом ДНК, индуцированным УФ-лучами или УФ-миметиками, в клетках образуется высокое содержание индуцированных генных мутаций, хромосомных аберраций и сестринских хроматидных обменов, клетки обладают повы шенной чувствительностью к неопластиче ской трансформации [1]

Гистологические исследования обнару живают гиперкератотические изменения в эпидермисе, отложение пигмента в сочетании с истончением мальпигиевого слоя и дермальной атрофией, особенно сосочко вого слоя

Лечение и профилактика. Необходимо строгое ограничение инсоляции, примене ние фотозащитных средств, назначение антиоксидантов, интерферона

Описаны сибсы с пигментной ксеродер- мой комплементарной группы С, у одного из которых новообразования диагностиро ваны в возрасте 13 лет Младшему сибсу диагноз пигментной ксеродермы был поста влен сразу после рождения и его тщатель но предохраняли от воздействия солнечного света Такие профилактические меро приятия способствовали тому, что в возрасте 13 лет у больного полностью отсутствовали признаки новообразований [14]

Заслуживают также внимания данные российских исследователей, свидетельствующие о том, что предварительная обработка лимфоцитов крови человеческим ин терфероном приводит к стимуляции репарации ДНК и повышению устойчивости клеток к мутагенам [15] Эти сведения послу жили основой для клинического использо вания интерферона в терапии больных со сниженными репарационными способно стями Так, парентеральное введение ин терферона в течение 3 нед пятерым боль ным с пигментной ксеродермой способство вало длительной клинической ремиссии с нормализацией показателей репарагивного синтеза ДНК до нормальных значении [15] Рекомендуется также раннее удаление опухолей и назначение с профилактиче скои целью ретиноидов (тигазона) [12]

Профилактикой заболевания является медико генетическое консультирование семей, имеющих больных с пигментной ксеродермой

 

4.1.6.4. Синдром Коккейна

Заболевание получило свое название по имени лондонского врача Edward Alfred Cockayne (1880-1956) специализировавшегося в области наследственной патоло гии у детей

Синдром Коккейна встречается редко, его частота не установлена

Генетические данные и патогенез. Ген болезни локализован на длинном пле че хромосомы 10 в локусе q11

Заболевание наследуется по аутосом но рецессивному типу

Высказываются предположения что снижение репарации при синдроме Коккейна не захватывает процессов «разрезания» ДНК, экзонуклеазнои реакции или синтеза ДНК Исследователи считают что дефект репарации может заключаться в нарушении свойств ДНК лигазы [16]

Чувствительность к УФ лучам клеточ ных культур, измеренная по количеству синтеза ДНК после экспозиции явилась мерой определения степени комплемен тации [17] Исследование на комплемен тарность клеточных культур полученных от 22 больных с синдромом Коккейна из разных этнических групп и стран, позво лило выделить две комплементарные группы синдрома Коккейна - А и В Из 22 обследованных к группе А были отнесены 5 человек, большая часть больных -17- явились представителями группы В [18] Следует заметить что авторы не выявили различии (в чувствительности к УФ лу чам клинических или клеточных) между двумя комплементарными группами A Lehmann при анализе клеточных куль тур 11 больных с синдромом Коккейна наряду с комплементарными группами А (2 больных) и В (8 человек) выявил еще одного пробанда, отнесенного к группе С [17] У больного из группы С нельзя также было исключить пигментную ксеродерму так как он имел клинические и биохимические проявления обоих заболеваний Было высказано предположение о существовании переходных форм между синдромом Коккейна и пигментной ксеродер- мой [19] Описано сочетание синдрома Коккейна с пигментной ксеродермой комплементарных групп В (ген ERCC6, картированный на хромосоме 10), D (ген ERCC2, картированный на хромосоме 19) и G (ген ERCC5, картированный на хромосоме 13)

R Lowry предложил называть классическую форму заболевания синдромом Коккейна I типа, а врожденную форму - синдромом Коккейна II типа [20]

Клиническая характеристика. Обычно дети рождаются с нормальными антропометрическими параметрами Первые признаки болезни могут проявляться в возрасте 6 мес, но, как правило, заболевание манифестирует на втором-третьем году жизни повышенной фоточувствительностью После инсоляции на открытых участках тела, чаще на лице, появляется отечная эритема в виде бабочки, возможны и буллезные высыпания Постепенно становятся очевидными отставание в росте и массе тела, задержка психоречевого развития, нарушение походки Изменяется фенотип больного дети очень низкого роста (карликовость), кахектичны, имеют маленькие размеры головы (вплоть до микроцефалии), старческий вид, «птичий» нос, запавшие глаза, большие уши, прогнатизм, непропорционально длинные конечности с наличием сгибательных контрактур в суставах, большие кисти и стопы, акроцианоз, узкую грудную клетку (рис 4 161) Контрактуры в коленных суставах обусловливают своеобразную «поход ку кавалериста»

Пото- и слезоотделение снижены, волосы тонкие, редкие, рано седеют

При синдроме Коккейна часто наблюдаются артериальная гипертензия и патология почек [21] В 1988 г опубликован обзор, посвященный состоянию мочевыдели- тельной системы у больных с этим заболеванием [22].

Возможно также развитие триады симптомов деменции, расстройств походки и недержания мочи и кала Наличие такой симптоматики описано у 4 больных [23].

Типичны патологии органов зрения и слуха, характеризующиеся фотофобией, помутнением роговицы и хрусталика, страбизмом, нистагмом, атрофией зрительного нерва, пигментной дегенерацией сетчатки и глухотой. E.TrabouIsi et al проанализировали патологию глаз у 8 больных с синдромом Коккейна в возрасте от 1 года до 25 лет [24] Косоглазие было выявлено у 4, катаракта - у 2, нистагм - у 3 пробандов Острота зрения оказалась практически нормальной у 6 лиц, включая 25-летнего больного, несмотря на выявленные у него признаки пигментного ретинита

Следует заметить, что злокачественные новообразования, в отличие от других заболеваний, обусловленных нарушениями репарации ДНК, не являются характерной чертой классического синдрома Коккейна Наряду с этим, у большинства больных не

Рис 4161 Девочка пяти пет с синдромом Коккейна.

отмечается склонности к инфекциям и их осложнениям [25]

Заболевание носит прогредиентный характер и заканчивается летально от последствий атеросклероза обычно между 20 и 30 годами жизни Однако смерть от атеросклероза может наступить значительно раньше С Neill описал ранний летальный исход от атеросклероза у троих сибсов, что характерно для прогерии [26]

Лабораторные, рентгенофункцио- нальные и патоморфологические исследования. Описано отсутствие или значительное снижение содержания гормона тимуса в сыворотке крови [23]

Возможно снижение содержания 5-гид- роксииндолуксусной кислоты, при нормальном уровне гомованипиновой кислоты и низком значении их соотношения в цереброспинальной жидкости Такие результаты были получены С J Ellaway et al при обледовании 16-летнего больного с синдромом Коккейна из Шри Ланки [27] Содержание серотонина в сыворотке крови и тромбоцитах, экскреция с мочой 5-гидроксииндолуксусной кислоты и уровень фенилаланина в плазме крови, а также активность фермента дегидроптери- дин-редуктазы были у юноши нормальными Авторы предполагают наличие у больного первичного нарушения обмена серотонина центрального генеза Терапия 5-гидрокситрилтофаном в течение двух лет не оказала ожидаемого эффекта, однако за это время у юноши не наблюдалось нарастания утраты когнитивных функций, тремора и ухудшения походки

У этого больного обнаружено также снижение расхода энергии в покое, составляющее 75% от нормальных значений [27] Аналогичные результаты характерны для лиц с нервной анорексией, у которых, однако, нормальный режим питания и нарастание массы тела приводят к нормализации этого показателя

При рентгенологическом исследовании больных с синдромом Коккейна выявляются утолщение костей черепа, внутричерепные кальцификаты, остеосклероз, «мраморные» эпифизы в костях некоторых пальцев

М Smits et al обнаружили изменения зрительных и слуховых стволовых вызванных потенциалов, что свидетельствовало о нарушении миелинизации в ЦНС [28]

Исследование мозга двух сибсов показало наличие массивной перикапиллярной кальцификации в области скорлупы чече- вицеобразного ядра, зрительных бугров и белого вещества мозжечка, расположенного над зубчатым ядром В крупных сосудах кальцификация отмечалась в основном в адвентиции [29] Патоморфологиче- ский анализ головного мозга ребенка, умершего в возрасте 2 лет и 10 мес, выявил признаки пейкодистрофии с «тигро идной» демиелинизацией, аналогичные описываемым при синдроме Коккейна с более поздним дебютом [30]

При аутопсии головного мозга ребенка, имевшего сочетанную симптоматику синдрома Коккейна и пигментной ксеродер- мы, была обнаружена частичная утрата нейронов коры больших полушарий, ба- зальных ганглиев и мозжечка в сочетании с диффузным глиозом, атипичными астроцитами и кальцификатами в веществе паренхимы и сосудах [31]

Лечение и профилактика. Лечение носит симптоматический характер

Профилактикой заболевания является эффективное медико-генетическое консультирование семей, имеющих больных детей и других родственников, страдающих синдромом Коккейна Описаны возможности пренатальной диагностики этой тяжелой патологии Так, Т Sugita et al пренатально диагностировали синдром Коккейна у плода на основании определения чувствительности амниоцитов к УФ-облу- чению [32] Авторы обнаружили, что в отличие от нормальных клеток у клеток пора женного плода наблюдается нарушение способности формировать колонии после УФ-экспозиции Другой случай успешной дородовой диагностики заболевания на основании изучения процессов синтеза РНК в культуре амниотических клеток после их УФ-облучения продемонстрировали A Lehmann et al [33] Исследователи констатировали нарушение нормальной репарации ДНК и синтеза РНК в ответ на УФ- облучение Установлено, что пренаталь ный тест, основанный на этих методах, является простым, быстрым и однозначным

4.1.6.5. Атаксия-телеангиэктазия

(синонимы: синдром Луи-Бар, синдром Бодера-Седжвика).

Заболевание описано в 1941 г D Louis Bar Синдром Луи-Бар характеризуется наличием атаксии, телеангиэктазий, иммунологических нарушений и предрасположенностью к развитию онкологических заболеваний

Частота атаксии телеангиэктазии составляет приблизительно 1 100 ООО [34]

Генетические данные и патогенез. Атаксия-телеангиэктазия наследуются по аутосомно-рецессивному типу

У подавляющего большинства больных заболевание вызвано мутациями в гене ATM, который локализован на хромосоме 11q22 3 [35] Продуктом этого гена является белок ATM из группы фосфа- тидилинозитол киназ, который локализуется в ядре и принимает участие в контроле клеточного цикла, а именно в приостановке митоза в ответ на разрыв двойной цепи ДНК с целью предоставле ния клетке возможности репарации поврежденной молекулы ДНК и поддержания стабильности генома [36, 34] Рядом авторов высказывается предположение об участии белка ATM в аксональном и синаптическом транспорте [37] У больных с атаксией-телеангиэктазией описано более 250 типов мутаций в гене ATM [38] Большинство из этих мутаций приводит к раннему обрыву трансляции и практически полному отсутствию белка ATM в клетках [39] Значительно реже выявляются так называемые «мягкие» мутации, которые приводят лишь к частичному угнетению синтеза нормального белка ATM, в этом случае заболевание клинически может проявляться в виде атипичных, относительно доброкачественных вариантов[34]

Примерно у 6% больных мутаций в гене ATM выявить не удается В этих случаях были выявлены мутации в другом гене - MRE11A, который участвует в процессах репарации ДНК и локализован на хромосоме 11 в регионе 11q21 в непосредственной близости от гена ATM [40] Клинически ата- ксия-телеангиэктазия, обусловленные мутациями в гене MRE11A, характеризуются более благоприятным течением по сравнению с классической формой этого заболевания [34]

Лимфоциты и культивируемые фиброб- ласты больных с атаксией-телеангиэктазией обладают повышенной чувствительностью к воздействию ионизируюущего излучения, в частности, к рентгеновскому облучению [41] У больных с синдромом Луи-Бар и у гетерозиготных носителей мутантного гена ATM в лимфоцитах крови было выявлено значительное повышение уровня рентген-индуцированных хромосомных аберраций[42]

При патолого-анатомическом исследовании при этом заболевании обнаруживают аплазию или гипоплазию вилочковой железы, лимфатических узлов, селезенки, фиброзную дисплазию яичников, дегенерацию полушарий мозжечка, зубчатых ядер, нижних олив, проводников спинного мозга [43, 44]

Постоянными клиническими признаками заболевания являются неврологические нарушения в виде прогрессирующих мозжечковых и присоединяющихся позднее экстрапирамидных расстройств Синдром Луи-Бар, по-видимому, является самой частой причиной прогрессирующей атаксии у детей раннего возраста При классическом варианте этого заболевания первые симптомы появляются в возрасте 1-3 лет Туловищная атаксия предшествует появлению атаксии в конечностях Отмечаются прогрессирующая оку- ломоторная апраксия (затруднение осуществления произвольных движений глаз), скандированная речь и дизартрия У 90% больных постепенно присоединяются экстрапирамидные симптомы хо- реоатетоз и/или дистония, гипомимия, монотонная и слабомодулированная речь Глубокие сухожильные рефлексы снижаются или полностью угасают к 8 годам, в дальнейшем у больных может появиться снижение мышечно-суставной чувствительности У многих пациентов на третьем или в начале четвертого десятилетия жизни развиваются мышечные атрофии с преимущественным вовлечением мышц кистей и стоп, что в сочетании с рано возникшей дистонией может приводить к выраженным сгибательно-разгибательным контрактурам в пальцах Умственная отсталость не является типичной чертой атаксии-телеангиэктазии, однако у некоторых больных старшего возраста отмечается выраженное нарушение краткосрочной памяти

Характерными клиническими признаками являются также изменения мелких сосудов в виде симметричных телеангиэк- тазий, которые наблюдаются у подавляющего большинства больных Телеангиэкта- зии чаще всего локализуются на склере и конъюнктиве глазного яблока, реже - в области ушных раковин, спинки носа, слизистой мягкого и твердого неба, на коже открытых участков тела

Наряду с кожными и неврологическими проявлениями, для синдрома Луи-Бар характерны иммунологические нарушения Уровень сывороточных иммуноглобулинов классов G2 и А снижены или отсутствуют, соответственно, у 80 и 60% больных Уровень иммуноглобулинов Е может быть сниженным, а иммуноглобулинов М - сниженным или, чаще, нормальным Больные подвержены рецидивирующим синуситам и бронхолегочным инфекциям, но их тяжесть не носит простой корреляционной зависимости от степени выраженности иммунодефицита

У пробандов с атаксией-телеангиэкта- зией имеется выраженная предрасположенность к развитию онкологических заболеваний Отмечается повышенная частота возникновения хронического миелолейко- за [45], злокачественной В-клеточной лим- фомы [46] Описаны также аденокарцинома желудка, медуллобластома и глиомы На ранних стадиях заболевания в анализах периферической крови может наблюдаться лимфоцитопения

У больных с атаксией-телеангиэктазией нередко выявляются эндокринные нарушения (задержка роста, гипогонадизм, сахарный диабет), скелетные деформации, а также пигментные пятна или участки депигментации на коже, склеродермия

Продолжительность жизни большинства больных с классическим вариантом синдрома Луи-Бар составляет в среднем около 20 лет, причинами смерти обычно являются инфекционные осложнения и онкологические заболевания

Атипичные формы атаксии-телеанги- экстазии характеризуются более поздней манифестацией клинических проявлений (в конце первого, на втором и в начале третьего десятилетия жизни), более медленным прогрессированием, большей продолжительностью жизни в сравнении с больными с классическим вариантом этого заболевания, а также более низким уровнем хромосомной нестабильности и чувствительности клеток к ионизирующему излучению У пробандов с атипичными вариантами синдрома Луи-Бар могут отсутствовать телеангиэктазии и/или иммунодефицит [47] Известны «долгожители» с атаксией-телеангиэктазиеи - мужчина, который умер в возрасте 58 лет [47], и женщина, умершая в возрасте 49 лет [48]

Необходимо также отметить, что у женщин - гетерозиготных носительниц мутации в гене ATM - риск заболевания раком молочной железы в 4-9 раз превышает об щепопуляционный [49, 50]

Клиническая и лабораторная диагностика. Появление у ребенка ранней атаксии в сочетании с кожными и глазными те- леангиэктазиями позволяет с уверенностью диагностировать синдром Луи-Бар. Клинический диагноз представляет трудность при отсутствии телеангиэктазий. Окуломотор- ная апраксия является достоверным критерием ранней клинической диагностики заболевания.

Чаще всего при иммунологическом исследовании выявляются снижение или отсутствие в сыворотке крови иммуноглобулинов классов G и А, реже - снижение уровня иммуноглобулинов Е и М. Дисгам- маглобулинемия, сниженный клеточный иммунный ответ и периферическая лим- фоцитопения наблюдаются часто, но не являются постоянными признаками данного заболевания. Повышенные уровни альфа-фетопротеина и карциноэмбрио- нального антигена в сыворотке крови подтверждают диагноз атаксии-телеангиэк- тазии [51].

При цитогенетическом исследовании лимфоцитов у больных с атаксией-телеан- гиэктазией нередко выявляются ломкость хромосом и различные хромосомные аберрации.

Больным с синдромом Луи-Бар рекомендуется проводить клинический анализ крови не реже 1 раза в 6 мес из-за повышенного риска злокачественных опухолей лимфатической системы. Показано также исследование толерантности к глюкозе.

Из-за повышенной чувствительности к рентгеновскому излучению у больных с атаксией-телеангиэктазиеи, а также у гетерозиготных носителей гена этого заболевания следует избегать необоснованного назначения им рентгенологических методов исследования.

Наиболее универсальным методом молекулярной диагностики атаксии-те- леангиэктазии является Вестерн-блот- тинг образцов тканей больного с антителами к белку ATM [34]. При исключении у больного с фенотипическими проявлениями синдрома Луи-Бар повреждений ATM возможно проведение ДНК-диагностики мутаций в гене MRE11A. Однако проведение молекулярной и ДНК-диагностики возможно только в высокоспециализированных и хорошо оснащенных лабораториях.

Дифференциальный диагноз синдрома Луи-Бар проводят, прежде всего, с заболеваниями, проявляющимися атаксией в раннем возрасте: атактической формой детского церебрального паралича, врожденной гипоплазией мозжечка, Х-сцепленной лейкодистрофией Пелицеуса-Мерцбахе- ра, синдромом Юбера. Атаксию-телеанги- эктазию следует также дифференцировать с телеангиэктазиями без иммунодефицита и изолированным дефицитом IgA.

Лечение больных с атаксией-телеангиэ- ктазией носит симптоматический характер и направлено на борьбу с инфекционными осложнениями, профилактику развития контрактур в суставах. Пересадка тимуса с целью коррекции иммунодефицита не нашла широкого клинического применения. Необходимо отметить, что в случае присоединения злокачественных новообразований лечение с использованием лучевой терапии может иметь фатальные последствия для пациентов с атаксией-телеангиэк- тазией.

Профилактика. При наличии в семье больного с атаксией-телеангиэктазией проводится пренатальная косвенная ДНК- диагностика у плода с исследованием маркеров из критической области хромосомы 11q22 3 [34].

Литература

1 Засухина Г Д Молекулярно-генетические механизмы патогенеза заболеваний человека, связанные с нарушениями процессов репарации повреждений ДНК Архив патол 1989, XLIX(1) 3-9

Поделиться:





Воспользуйтесь поиском по сайту:



©2015 - 2024 megalektsii.ru Все авторские права принадлежат авторам лекционных материалов. Обратная связь с нами...