 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 17 глава
|
|
|
|
2 Cleaver J Е Nature 1968,218 652-6
3 German J Bloom's syndrome I Genetical and clinical observations in the first twenty-seven patients Am J Hum Genet 1969, 21 196-227
4 German J Bloom's syndrome incidence, age of unset, and types of leukemia in the Bloom's Syndrome Registry In Genetics of Hematological Disorders С S Bartsocas, D Loukopoulos 1992, 241-58
5 German J Takebe H Bloom's syndrome XIV The disorder in Japan Clin Genet 1989 35 93-110
6 German J Personal Communication NY, 1990,3
7 Chisholm С A, Bray M J, Karns L В Successful pregnancy in a woman with Bloom syndrome Am J Med Genet 2001,102 136-8
8 Landau J W, Sasaki M S Newcomer V D, Norman A Bloom's syndrome the syndrome of telangiectatic erythema and growth retardation Arch Derm 1966, 94 687-94
9 Vi|ayalaxmi N I, Evans H J Ray J H, German J Bloom's syndrome evidence for an increased mutation frequency in vivo Sci 1983,221 851-3
10 German J, Bloom D, Passarge E Bloom's syndrome VII Progress report for 1978 Clin Genet 1979,15 361-7
11 Gozukara E M, Khan S G Metm A, et al A stop codon in xeroderma pigmentosum group С families in Turkey and Italy molecular genetic evidence for a common ancestor J Invest Derm 2001,117 197-204
12 Мордовцев В H Наследственные болезни кожи Наследственная патология человека Под ред Ю Е Вельтищева, Н П Бочкова М, 1992, 116-7
13 Chavanne F, Broughton ВС, Pietra D, et al Mutations in the XPC gene in families with xeroderma pigmentosum and consequences at the cell, protein, and transcript levels Cancer Res 2000, 60 1974-82
14 Li L, Bales ES, Peterson С A, Legerski RJ Characterization of molecular defects in xeroderma pigmentosum group С Nature Genet 1993,5 413-7
15 Чекова В В, Засухина Г Д Стимуляция интерфероном репаративного синтеза ДНК в клетках человека с ингибированной системой репарации Док СССР 1989, 309(5) 1236-40
16 Schweiger М Auer В Burtscher HJ, et al DNA repair in human cells biochemistry of the hereditary diseases FanconiFs anaemia and Cockayne syndrome Eur J Biochem 1987,165 235-42
17 Lehmann A R Three complementation groups in Cockayne syndrome Mutat Res 1982, 106 347-56
18 Stefanmi M, Fawcett H, Botta E, et al Genetic analysis of twenty-two patients with Cockayne syndrome Hum Genet 1996 97 418-23
19 Marschall R R Arlett С F, Harcourt S A Broughton В A Increased sensitivity of cell strains from Cockaynefs syndrome to sister-chromatid- exchange induction and cellkillmg by UV light Mutat Res 1980, 69 107-12
20 Lowry R В Early onset of Cockayne syndrome (Editorial) Am J Med Genet 1982,13 209-10
21 Higginbottom M С, Griswold W R Jones К L, et al The Cockayne syndrome an evaluation of hypertension and studies of renal pathology Pediatrics 1979,64 929-34
22 Sato H, Saito T Kurosawa К et al Renal lesions in Cockaynefs syndrome Clin Nephrol 1988, 29 206-9
|
|
|
23 Bensman A, Dardenne M, Bach J F, et al Decrease of thymic hormone serummlevel in Cockayne syndrome Pediatr Res 1982, 16 92-4
24 Traboulsi EI De Becker I Maumenee IH Ocular findings in Cockayne syndrome Am J Ophthal 1992 114 579-83
25 Nance M A, Berry S A Cockayne syndrome review of 140 cases Am J Med Genet 1992, 42 68-84
26 Neill С A Personal Communication Baltimore Md, 1966
27 Ellaway С J, Duggms A, Fung V S, et al Cockayne syndrome associated with low CSF 5- hydroxymdole acetic acid levels (Letter) J Med Genet 2000, 37 553-7
28 Smits M G ter Laak H J Gabreels F J M, et al Peripheral and central myelinopathy in Cockaynefs syndrome report of 3 siblings Neuropediatrics 1982 13 161-7
29 Norman R M Malformations of the nervous system birth injuiі and diseases of early life In Greenfieldfs Neuropathology W Blackwood, ed Baltimore Williams and Wilkms (pub) 1963, 350
30 Patton M A, Giannelli F, Francis A J, et al Early onset Cockaynefs syndrome case reports with neuropathologies and fibroblast studies J Med Genet 1989,26 154-9
31 Rapin I Lindenbaum Y, Dickson DW, et al Cockayne syndrome and xeroderma pigmentosum Neurol 2000, 55 1442-9
32 Sugita T Ikenaga M Suehara N, et al Prenatal diagnosis of Cockayne syndrome using assay of colony-forming ability in ultraviolet light irradiated cells Clin Genet 1982,22 137-42
33 Lehmann A R Francis A J, Giannelli F Prenatal diagnosis of Cockaynefs syndrome Lancet 1985, I 486-8
34 Иппариошкин С H Иванова-Смоленская И А Маркова Е Д ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии М Медицинское информационное агентство, 2002, 590
35 Savitsky К, Bar-Shira А, Gilaad S, et al A single ataxia teleangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase Sci 1995,268 1749-53
36 Hoekstra M F Responses to DNA damage and regulation of cell cycle checkpoints by ATM protein kinase Family Curr Opin Genet Dev 1997, 7 170-5
37 Brown К D Barlow С, Wynshaw-Boris A Multiple ATM-dependent pathways an explanation for pleiotropy Am J Hum Genet 1999, 64 46-50
38 Concannon P Gatti RA Diversity of ATM mutatins detected in patients with ataxia-teleangiectasia Hum Mutat 1997,10 100-7
39 Gilad S, Khorsavi R, Shkedy D, et al Predominance of null mutations in ataxia-teleangiectasia Hum Мої Genet 1996 5 433-9
40 Stewart G S Maser R S Stankovic T The DNA double-strand break repair gene hMRE11 is
mutated I individuals with an ataxia-teleangiecta- sia-like disorder Cell 1999, 577-87
41 Jaspers N G J, Gatti R A, Baan С, et al Genetic complementation analysis of ataxia telangiectasia and Nijmegen breakage syndrome a survey of 50 patients Cytogenet Cell Genet 1988, 49 259-63
42 TchirkovA BayJ-0 PermnD.etal Detection of heterozygous carriers of the ataxia-telangiectasia (ATM) gene by G(2) phase chromosomal radiosensitivity of peripheral blood lymphocytes Hum Genet 1997 101 312-6
43 Козпова С И, Демикова С Н, Семанова Е, Блинникова О Е Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование М Практика, 1996,410
44 Gatti RA Ataxia-teleangiectasia In The genetic basis of human cancer В Vogelstein, К W Kinzler, eds NY McGraw-Hill, 1998, 275-300
|
|
|
45 Saxon A, Stevens R H, Golde D W Helper and suppressor T-lymphocyte leukemia in ataxia- telangiectasia New Eng J Med 1979, 300 700-4
46 Rosen F S, Harris N L Case records of the Massachusetts General Hospital a 30-year-old man with ataxia-telangiectasia and dysphagia New Eng J Med 1987 316 91-100
47 Saviozzi S, Saluto A, Taylor A M R, et al A late onset variant of ataxia-telangiectasia with a compound heterozygous genotype, A8030G/7481 insA J Med Genet 2002, 39 57-61
48 Boder E Ataxia-teleangiectasia an overview In Ataxia-teleangiectasia R A Gatti M Swift Genetics, Neuropathology and Immunology of a Degenerative Disease of Childhood NY Alan R Liss(pub), 1985,1-63
49 Athma P, Rappaport R, Swift M Molecular geno- typmg shows that ataxia-telangiectasia heterozy- gotes are predisposed to breast cancer Cancer Genet Cytogenet 1996,92 130-4
50 Broeks A, Urbanus J H M. Floore AN, et al ATM-heterozygous germline mutations contribute to breast cancer-susceptibility Am J Hum Genet 2000, 66 494-500
51 Gatti R A Boder E, Vinters H V, et al Ataxia- telangiectasia an interdisciplinary approach to pathogenesis Med 1991,70 99-117
4.1.7. Болезни нарушения структуры и функции белков крови
4.1.7.1. Гемоглобинопатии
Гемоглобинопатии - заболевания из группы гемолитических анемий, связанные с нарушением структуры или синтеза цепей глобина (талассемия, серповидно-клеточная анемия, носительство аномального гемоглобина) [1]
Серповидно-клеточная анемия
Серповидно-клеточная анемия - гемоглобинопатия, которая была впервые описана в начале XX века у студента-первокурсника из Чикаго по имени Уолтер Клемент Ноэл, поступившего в конце 1904 г. в клинику, где его наблюдал молодой интерн Эрнест Иронс Проводя рутинное обследование больного, Иронс заметил, что его кровь содержит множество грушевидных и удлиненных серповидных эритроцитов Он зарисовал эти эритроциты в истории болезни и предупредил о необычной находке курирующего врача Джеймса Херрика (J.Herrick) Вместе они периодически наблюдали пациента Ноэ- ла еще в течение 2,5 лет во время приступов тяжелых болей Ноэл умер девятью годами позже в возрасте 32 лет К сожалению, Джеймс Херрик при публикации данного случая не включил интерна Иронса в соавторы.
Эпидемиология. Серповидно-клеточная анемия получила наибольшее распространение в странах малярийного пояса (Центральная Африка), поскольку серповидные эритроциты резистентны к возбудителю малярии Серповидно-клеточной анемией страдают около 72 тыс американцев, или 1 из 500 американцев африканского происхождения Около 8% этой популяции являются гетерозиготными носителями патологии [2].
Этиология. Серповидно-клеточная анемия - аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате точковой мутации в гене НВВ (hemoglobin beta gene), расположенном на хромосоме 11, в локусе 11 р15 4
|
|
|
Патогенез. Нормальная молекула глобина состоит из двух пар полипептидных цепей У человеческого плода преобладает HbF, включающий 2 альфа-цепи и 2 гамма-цепи. Постепенно фетальный гемоглобин замещается гемоглобином взрослого типа НЬА, который неоднороден и разделяется на НЬА, (97%), в состав которого входят 2 альфа-цепи и 2 бета-цепи, и НЬАг (3%), состоящий из 2 альфа-цепей и 2 дельта-цепей
Мутация гена НВВ ведет к продукции структурно-аномального гемоглобина - HbS, у которого в шестом положении р-це- пи глобина глутамин заменен на валин. Следствием нарушения структуры глобина является появление серповидных эритроцитов Растворимость HbS при отдаче кислорода уменьшается в 100 раз, в результате гемоглобин внутри эритроцитов переходит в состояние геля с образованием полукристаллических овальных по форме эритроцитов, которые принимают форму серпа или молодого месяца Деформированные и удлиненные эритроциты ригидны, их мембрана повреждается Серповидные эритроциты подвергаются фагоцитозу клетками ретикуло-эндотелиальной системы и разрушению (гемолизу) Вследствие того, что деформированные эритроциты не обладают нормальной пластичностью, они закупоривают мелкие кровеносные сосуды, что создает условия для развития ишемии и некрозов, чаще всего в селезенке и костном мозге Наибольшая вероятность закупорки мелких сосудов возникает в тех случаях, когда низкое напряжение кислорода способствуют образованию серповидных эритроцитов, то есть в условиях гипоксии, например, при пневмонии, подводном плавании или подъеме на значительную высоту
Клиническая симптоматика проявляется через несколько месяцев после рождения, когда фетальный гемоглобин замещается на HbS и включает признаки умеренно выраженной гемолитической анемии (нормохромная анемия, желтуха, увеличение селезенки) и тяжелых тромбозов внутренних органов Течение болезни характеризуется повторными гемолитическими кризами, которые чаще всего возни кают в результате инфекций, переохлаждения или кислородного голодания При кризах развивается закупорка мелких сосудов серповидно-клеточными эритроцитами, вызывающая сильные боли в позвоночнике, конечностях, животе, других участках тела Хроническая гипоксия и стаз кровообращения могут быть причиной инфаркта легких, головного мозга, сетчатки, печени, почек селезенки, брыжейки с соответствующей клинической картиной Описаны случаи асептического некроза головки бедренной кости
|
|
|
Иногда криз сопровождается значительным депонированием красных кровяных клеток во внутренних органах без их разрушения, что сопровождается коллапсом из- за удаления большого количества эритроцитов из кровообращения Этот вид криза получил название секвестрационного Кроме последнего, выделяют болевые, гипергемолитические и апластические кризы, то есть апластическое состояние кроветворения вследствие выраженного гемолиза
Помимо гематологических изменений, обращают на себя внимание высокий непропорциональный рост больных с коротким туловищем и удлиненными конечностями, башенный череп, измененные зубы, инфантилизм Характерны трофические язвы вследствие закупорки мелких сосудов нижних конечностей, желчно-каменная болезнь, фиброзные изменения в печени, селезенке, миокарде Большинство больных умирают в детском возрасте [3]
У гетерозиготных носителей заболевание почти не проявляется Симптомы болезни могут обнаруживаться при выраженной гипоксии (тяжелая пневмония, полеты на негерметизированных самолетах и др)
Диагностика осуществляется на основании обнаружения гипохромной анемии различной степени тяжести, наличия серповидных эритроцитов (дрепаноцитов) Серповидность эритроцитов проявляется в условиях гипоксии при проведении специальных проб (с метабисульфитом натрия или после наложения жгута на палец, из которого осуществляется забор крови) Для уточнения характера гемоглобинопа- тий проводят электрофорез гемоглобина При серповидно-клеточной анемии на электрофореграмме появляется фракция HbS, а НЬА отсутствует При гетерозиготном носительстве обнаруживаются и HbS, и НЬА В миелограмме определяется усиленный эритропоэз Повышено содержание непрямой фракции билирубина в крови, уробилина в моче
Дифференциальная диагностика проводится с заболеваниями печени (инфекционным гепатитом, хроническим гепатитом, механической желтухой), другими видами гемолитических анемий наследственного или имунного характера
Лечение носит симптоматический характер Кроме обезболивающих препаратов, важное значение имеет адекватное обеспечение больного жидкостью, так как ге- модилюция уменьшает возможность образования серповидных эритроцитов Используют внутривенное введение изотонического раствора натрия хлорида, 5% раствора глюкозы, низкомолекулярного декст- рана Показаны вливание взвеси эритроцитов, оксигенотерапия, при наличии инфекции - антибиотики В период ремиссии больные нуждаются в приеме фолиевой кислоты, важна также профилактика различных инфекций
|
|
|
Повышенный уровень фетального гемоглобина может оказаться благотворным при серповидно-клеточной анемии, поэтому были предприняты попытки индуцировать его образование у больных путем стимуляции синтеза гамма-глобина, входящего в состав HbF Было показано, что применение ряда веществ, таких как бутират натрия, гидроксимочевина, позволяет реактивировать ген гамма-глобина, экспрессия которого в норме постепенно прекращается после рождения [4] Клинические испытания показали эффективность такого подхода к терапии заболеваний, связа- ных с патологией бета-глобина, то есть не только серповидно-клеточной анемии, но и (5-талассемии
Профилактика осуществляется на основе обнаружения характерной мутации гена НВВ у плода
Талассемия
Талассемии - наследственные заболевания, возникающие в результате нарушения синтеза цепей гемоглобина Слово «талассемия» дословно означает «анемия морского побережья», так как распространена она в основном в странах побережья Средиземного и Черного морей
Этиология. Талассемия - представляет собой полиморфное заболевание, включающее целую группу наследственных гемо- глобинопатий Различают а- и (J-талассе- мии, а также талассемию, обусловленную структурными нарушениями гемоглобина Существуют два различных гена гемоглобина А - НВА, и НВА2, каждый из которых кодирует альфа-цепь Оба гена расположены на хромосоме 16 Ген бета-гемоглобина (НВВ), кодирующий бета-цепь, расположен на хромосоме 11, в локусе 11р15 4 В основе большинства случаев а-талассе- мии лежат делеции генов HBAi и НВА2 Тяжесть симптомов зависит от количества делетированных аллелей Утрата одного или двух аллелей остается бессимптомной, в то время как делеция всех четырех - является фатальной В гене НВВ, напротив, известно свыше 100 различных типов мутаций, делеции же встречаются редко Мутации в промоторном регионе гена НВВ и сплайс-мутации сопровождаются легким течением заболевания, в то время как нонсенс-мутации и мутации со сдвигом рамки приводят к тяжелым случаям патологии
Патогенез. В норме синтез цепей гпоби на сбалансирован Нарушение синтеза одной из них приводит к дисбалансу Цепь глобина, которая избыточно продуцируется, откладывается в эритроцитах и вызывает повреждение мембраны и ускоренное ее разрушение
Наиболее часто встречается р-талассе- мия Больные могут быть гомозиготами или гетерозиготами, в зависимости от делеции одного или двух из пары генов, ответственных за синтез бета-цепей Образование (3- цепи либо отсутствует (Р°-талассемия), либо снижено (Р'-талассемия) В этом случае количество НЬА, в эритроцитах очень низкое, а преобладают HbF и НЬА2
Гомозиготная форма р-талассемии (большая талассемия, болезнь Кули, мишеневид- но-клеточная анемия) описана в 1925 г Кули и Ли (Cooley и Lee)
Заболевание проявляется уже на первом году жизни ребенка Выделяют тяжелую форму болезни, при которой дети погибают в первые годы жизни, форму средней тяжести, когда они доживают до периода полового созревания, и более легкую форму, диагностируемую на втором году жизни, при которой больные доживают до зрелого возраста
Клинические проявления весьма характерны Обычно дети отстают в физическом развитии Кожа бледная с выраженным желтушным окрашиванием Характерны гепато- и спленомегалия, выражен ная гипохромная анемия с эритробласте мией При этой форме гемолитической анемии вследствие остеопороза и гипер плазии костного мозга наблюдаются де формации скелета черты лица приобретают монголоидный вид, череп - башенную или квадратную форму, при рентгенологическом исследовании обнаруживают утолщение губчатого слоя костей свода чере па, поперечную исчерченность на наружной пластинке лобной и теменной костей У больных с более легкими формами гомозиготной р-талассемии на фоне длительного течения заболевания развиваются желчно-каменная болезнь, гемосидероз, трофические язвы [5]
Увеличено содержание непрямого билирубина Среди эритроцитов преобладают микросфероциты с повышенной осмотической резистентностью, что используют как скрининговый тест на талассемию
Диагноз подтверждается выявлением повышенного содержания фетального гемоглобина
При гетерозиготной форме Р-талассе- мии клинические проявления менее выражены Диагноз ее подтверждается повышенным содержанием НЬА? [6]
а-талассемия. Синтез а-цепи глобина контролируется двумя парами генов, поэтому возможны различные варианты этой формы гемолитической анемии
Гомозиготная форма а-талассемии характеризуется полным отсутствием а-цепи У плода не синтезируется фетальный гемоглобин, и плод погибает внутриутробно при явлениях водянки Клинические проявления гетерозиготной а-талассемии сходны с таковыми при гетерозиготной Р- талассемии
Отмечается умеренное малокровие с мишеневидными эритроцитами и базо- фильной пунктацией Однако при а-талассемии не увеличивается содержание ни фетального, ни А2-гемоглобина Обычно по этим критериям и диагностируется а-талассемия [7]
Одним из вариантов а-талассемии является гемоглобиноз Н НЬН состоит из 4-х р-цепей Он нестоек, что приводит к развитию выраженной гемолитической анемии Эритроциты мишеневидные с базофиль- ной пунктацией В отличие от других форм талассемии, при гемоглобинозе Н в эритроцитах при специальной окраске выявляются мелкие включения, представляющие собой выпавший в осадок НЬН
Диагностика талассемий основана на выявлении у больных гипохромной анемии, повышенного количества ретикуло- цитов, могут появляться эритро- и нор- мобласты Осмотическая резистентность эритроцитов повышена, что является скрининговым тестом на талассемию В костном мозге значительно повышен эри- тропоэз, но количество гемоглобинизиро- ванных эритрокариоцитов невелико (неэффективный эритропоэз) Уровень железа в сыворотке крови нормальный или повышен Содержание непрямого билирубина в крови увеличено, развивается уробилинурия В подозрительных на талассемию случаях необходимо определение типа гемоглобина с использованием электрофореза Для гомозиготной р-та- лассемии характерны отсутствие гемоглобина А, или снижение его уровня, повышение содержания HbF при несколько увеличенном содержании НЬА2 При гетерозиготной р-талассемии умеренно повышено содержание HbF и НЬА2 При а-та- лассемии соотношение между разными типами гемоглобинов не меняется, но синтез а-цепи замедлен, нередко обнаруживается гемоглобин Н
Дифференциальная диагностика талассемий проводится с другими анемиями - железодефицитной, обусловленной нарушением синтеза порфиринов, наследственным сфероцитозом, аутоиммунными гемолитическими анемиями
Лечение. Главными опасностями для больных талассемией являются инфекция и малокровие Дети нуждаются в полноценном питании, назначении фолиевой кислоты При НЬ ниже 70 г/л назначают вливание взвеси эритроцитов Следует избегать дополнительных назначений железа При явлениях гилерспленизма положительный результат может дать спленэкто- мия Поскольку при р-талассемии железо не используется и наблюдается склонность к гемосидерозу, необходимо вводить де- сферал для выведения избытка железа При гемоглобинозе Н не следует назначать сульфаниламиды, так как они вызывают осаждение НЬН
Профилактика осуществляется на основе обнаружения у плода мутаций генов НВВ, НВА, и НВА2
4.1.7.2. Аномалии трансферрина
Семейная атрансферринемия (синоним - гипотрансферринемия) - заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное отсутствием трансферрина в крови, характеризующееся микроцитарной анемией и перегрузкой тканей избытком железа.
Heilmeyer et al. в 1961 г. впервые описали тотальное отсутствие трансферрина у семилетней девочки, основные жалобы которой были обусловлены тяжелой гипо- хромной анемией. Больная умерла от сердечной недостаточности, и при аутопсии был выявлен тяжелый гемосидероз сердечной мышцы и печени. Наполовину сниженный уровень трансферрина у родителей девочки указывал на аутосомно-ре- цессивный тип наследования.
Заболевание чрезвычайно редкое, число описанных в мире случаев не более двадцати.
Этиология. Заболевание обусловлено мутацией гена трансферрина, расположенного в локусе 3q21 [8].
Патогенез. Трансферрин - гликопроте- ин состоящий из 697 аминокислотных остатков. Функция его заключается в переносе железа, содержащегося в клетках ретикулоэндотелиальной системы и паренхимы печени ко всем пролиферирую- щим клеткам тела. Комплекс железа с трансферрином переносится внутрь клеток путем рецептор-опосредованного эн- доцитоза и диссоциирует внутри клеток с высвобождением железа. Последнее используется для нужд клетки, а трансферрин и его рецептор возвращаются во внеклеточную среду (трансферрин) и мембрану (рецептор).
Аномалии трансферрина вызывают нарушение транспорта железа внутрь клеток для последующего использования.
Клинические проявления. Атрансферринемия обнаруживается в детском возрасте, обычно с 5 лет, и проявляется задержкой роста и гипохромной анемией, которые имеют тяжелое течение при уровне трансферрина в крови ниже 10 мг/дл. При более высоком содержании трансферрина клинических проявлений заболевания обычно не наблюдается (как это бывает, в частности, у гетерозигот по мутации гена трансферрина). Накопление железа во внутренних органах сопровождается развитием цирроза печени, кардиомиопатии, пигментации кожи [9].
Диагностика заболевания основана на выявлении гипохромной анемии, резкого снижения уровня трансферрина крови. Морфологические изменения в тканях идентичны таковым при гемохроматозе и заключаются в накоплении железа в тканях
Заболевание необходимо дифференцировать с приобретенной (аутоимунной) формой атрансферринемии и наследственным гемохроматозом.
Лечение. Положительный клинический эффект наблюдается в ответ на парентеральное введение трансферрина или на- тивной плазмы, содержащей трансферрин- постепенно исчезает анемия, улучшается рост детей.
Профилактика основана на пренаталь- ной диагностике заболевания у плода с помощью молекулярно-генетических исследований мутаций гена трансферрина.
Физиологические функции церуло- плазмина. Церулоплазмин, или ферро- ксидаза, - гликопротеин, синтезирующийся в печени и секретирующийся из клеток в плазму крови. В каждую молекулу этого белка в процессе его биосинтеза инкорпорируются шесть-семь атомов меди. С его помощью медь транспортируется в органы и ткани, где включается в состав различных протеинов, таких как цитохро- моксидаза, супероксид дисмутаза, тирози- наза, лизил оксидаза и др. В норме церулоплазмин связывает около 90-95% меди в плазме крови
Однако церулоплазмин не столько важен для обмена меди, сколько для транспорта и метаболизма железа в организме, поскольку обладает ферроксидазной активностью [10]. Церулоплазмин-Cu2, восстанавливается в церулоплазмин-Сіг, окисляя при этом Ре2*-трансферрин в Fe3'- трансферрин. Церулоплазмин играет также ведущую роль в высвобождении железа из клеток.
Функция церулоплазмина важна для ЦНС, так как он участвует в обмене железа в нейронах
Ацерулоплазминемия (гипоцеруло- плазминемия, системный гемосидероз вследствие ацерулоплазминемии).
Ацерулоплазминемия - заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, возникающее в случае врожденного дефекта гена церулоплазмина и приводящее к нарушению метаболизма железа
После открытия гена АТР7В, ответственного за развитие болезни Вильсона-Коновалова, Z.Harris et al. (1995) [11] исследовали ряд пациентов с нейродеге- нерацией и низким уровнем церулоплазмина крови и выявили нескольких лиц, не имеющих мутаций гена АТР7В. Попытки выявить причину заболевания у этих больных привели к обнаружению мутаций гена церулоплазмина.
Этиология. Ген церулоплазмина содержит 19 экзонов, расположен на хромосоме З, в локусе 3q23 - q24 [12]. Ген кодирует полипептид молекулярной массой 132 kD, состоящий из 1046 аминокислот В нервной системе наибольшая экспрессия гена церулоплазмина наблюдается в глиапьных клетках, окружающих нейроны substantia nigra и во внутреннем ядерном слое сетчатки глаза.
Патогенез. Вследствие нарушения функции церулоплазмина наблюдается затрудненное высвобождение клеточного железа, которое аккумулируется в органах и тканях головного мозга, печени, поджелудочной железы, сердца, почек, селезенки, щитовидной железы и др. В результате развивается системный гемосидероз. Свободное железо может быть токсичным, особенно для нейронов базальных ганглиев.
Клинические проявления. Начало заболевания чаще всего наблюдается в возрасте старше 30 лет, но известны и случаи более ранней манифестации - у подростков. Клиническая симптоматика заболевания проявляется развитием инсулин-зависимого сахарного диабета, а также признаками поражения ЦНС, среди которых превалируют экстрапирамидные симптомы. У больных наблюдаются мозжечковая атаксия при ходьбе, скандированная речь, симптомы поражения базальных ганглиев. На поздних стадиях болезни развиваются де- менция и потеря памяти. В ряде случаев имеют место пигментная дегенерация сетчатки и бпефароспазм.
У гетерозигот по мутации гена церулоплазмина может наблюдаться мозжечковая атаксия
Диагностика. Клинический и биохимический анализы крови выявляют небольшую анемию, низкий уровень сывороточного железа, отсутствие определяемого церулоплазмина (а у гетерозигот - его снижение) и повышенное содержание ферритина в сыворотке. При магнитно-резонансной томографии обнаруживают атрофию мозжечка, повышение плотности в базальных ганглиях, таламусе, свидетельствующих о повышенном содержании железа в мозге. Биопсия печени подтверждает высокое содержание железа при нормальном содержании меди. На аутопсии выявляется деструкция базальных ганглиев и nucleus dentatus со значительным депонированием железа в нейронах и глиапьных клетках, в то время как в коре головного мозга наблюдалось незначительное накопление железа. Молекуляр- но-генетические исследования позволяют обнаружить мутации в гене церулоплазмина [13].
Дифференциальный диагноз проводится с болезнью Вильсона-Коновалова.
Лечение. Существуют отдельные наблюдения, свидетельствующие о положительном эффекте от введений содержащей церулоплазмин свежезамороженной плазмы Несмотря на железодефи- цитный тип анемии, назначение железа противопоказано, так как оно аккумулируется в тканях.
Литература
1 Основы клинической гематологии Справочное пособие Под ред В Г Радченко СПб Диалект, 2003,72-7
2 Ashley-Koch А, Murphy С С, Khoury М J, Boyle С A Contribution of sickle cell disease to the occurrence of developmental disabilities a population-based study Genet Med 2001, 3 181-6
3 Ballas S К, Lewis С N, Noone A M, et al Clinical, hematological, and biochemical features of Hb SC disease Am J Hemat 1982,13 37-51
4 Charache S, Barton FB, Moore RD, et al Hydroxyurea and sickle cell anemia clinical utility of a myelosuppressive switching' agent Med 1996, 75 300-26
5 Olivieri NF The beta-thalassemias New Eng J Med 1999, 341 99-109
6 Weatherall D J Phenotype-genotype relationships in monogenic disease lessons from the thalas- saemias Nature Rev 2001, 2 245-55
7 Higgs D R Alpha-thalassaemia Baillieres Clin Haemat 1993,6 117-50
8 Yang F, Lum J В, McGill J RHuman transferrin
4.1.8. Врожденные и наследственные нарушения билирубинового обмена
4.1.8.1. Непрямые
гипербилирубинемии
4.1.8.1.1. Наследственные нарушения конъюгации билирубина
Синдром Криглера-Найяра - наследуемая негемолитическая желтуха с повы
Профилактика заключается в прена- тальной диагностике заболевания у плода, основанной на исследовании мутаций в гене церулоплазмина
cDNA characterization and chromosomal localization Proc Nat Acad Sci 1984, 81 2752-6 9 Hayashi A, Wada Y, Suzuki T, Shimizu A Studies on familial hypotransferrinemia unique clinical course and molecular pathology Am J Hum Genet 1993, 53 201-13
|
|
|
