 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 19 глава
|
|
|
|
В основе изменений со стороны печени при синдроме Алажилля лежит врожденная гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков, степень выраженности которой может широко варьировать и определять, как время появления первых клинических симптомов, так и прогноз заболевания. С гистологической точки зрения, под гипоплазией следует понимать снижение отношения внутрипеченочных желчных протоков к портальным трактам менее 0,9. У больных с синдромом Алажилля этот коэффициент, как правило, варьирует от 0 до 0,4. Вместе с тем важно отметить, что у детей до 6 мес жизни приведенный морфологический признак является недостаточно надежным [39]. Существует точка зрения о постнатальной деструкции внутрипеченочных желчных протоков, причина которой в настоящее время до конца не изучена. Гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков затрудняет отток желчи, что приводит к накоплению ее компонентов в клетках печени. Желчные кислоты по мере достижения критичной внутриклеточной концентрации становятся токсичными для гепатоцитов, способствуя их разрушению. Описанные изменения особенно выражены в течение первых 3-6 мес жизни, что связано с достоверно более высоким уровнем синтеза желчи в этом возрасте, по сравнению с детьми более старшего возраста. Повышенное содержание компонентов желчи в системном кровотоке способствует развитию мучительного кожного зуда, значительно нарушающего качество жизни больных. С другой стороны, недостаточное поступление желчи в кишечник приводит к нарушению процессов всасывания и, в том числе, всасывания жирорастворимых витаминов.
У большинства больных изменения со стороны печени являются ведущими проявлениями заболевания, тогда как аномалии и/или пороки других органов и систем могут иметь лишь диагностическое значение. Наиболее типичными органами-мишенями при синдроме Алажилля являются сердечно-сосудистая система, орган зрения, позвоночник и почки.
|
|
|
| Таблица 4185 Частота встречаемости диагностических критериев сиидрома Алажииия | ||||
| Критерии | Авторы | |||
| Emerick et al | Alagillo | Deprettere | Средний | |
| процент | ||||
| Основные критерии | ||||
| Синдром внутрипеченочного холестаза | 96% (88/92) | 100% (80/80) | 93% (25/27) | 96% |
| ВПС (периферический стеноз | ||||
| или гипоплазия легочной артерии) | 97% (90/92) | 85% (68/80) | 96% (26/27) | 92% |
| Офтальмологические изменения | ||||
| (задний эмбриотоксон) | 78% (65/83) | 88% (55/62) | 56% (9/16) | 80% |
| Аномалии развития скелета | ||||
| (расщепление тел позвонков в виде бабочки) | 51% (37/71) | 87% (70/80) | 33% (6/18) | 67% |
| Внутриутробная гипотрофия | 87% (27/31) | 50% | 73% (16/23) | 70% |
| Особенности строения лицевого черепа | 96% (86/92) | 95% (76/80) | 70% (19/27) | 91% |
| Изменения со стороны почек | 40% (28/69) | 73% (17/23) | 57% | |
| Дополнительные критерии | ||||
| Нарушения полового развития и высокий голос | 16% (15/92) | |||
| Нейроваскулярные нарушения | 15% | |||
| Нарушения умственного развития | 2% (2/92) | 16% | 0%(0/0) |
Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Наиболее часто (в 85% случаев) встречаются гемодинамически незначимый периферический стеноз или гипоплазия легочной артерии [33] Этот врожденный порок может быть изолированным (55%) или сочетаться с другими пороками сердца (дефекты перегородок, коарктация аорты и др) [40, 41] В отдельных наблюдениях описаны грубые врожденные пороки сердца, в частности, тетрада Фалло и транспозиция магистральных сосудов, которые определяют тяжесть состояния при рождении и могут служить причиной смерти больных
Изменения со стороны органа зрения Наиболее типичным поражением является задний эмбриотоксон - малая аномалия развития в виде кольцевидного помутнения и утолщения линии Швалбе (Schwalbe's ring) на латеральной границе радужки, встречающаяся у 80% больных с синдромом Алажилля [42-44]
|
|
|
У 10% детей описаны другие изменения аномалия Аксенфельда, хореоретинальная атрофия, пигментная ретинопатия и другие пигментные изменения, сходящееся или расходящееся косоглазие, эктопия зрачка, аномалии диска зрительного нерва и/или вен, нарушения рефракции [44]
Изменения со стороны скелета У большинства больных с синдромом Алажилля отмечаются аномалии тел позвонков и, прежде всего, их расщепление в виде «летящей бабочки» [42,43] Часто встречаются остеопороз и задержка костного возраста В ряде случаев отмечается уменьшение расстояния между L1 и L5, спинно-мозговая грыжа, короткие дистальные фаланги кисти или укорочение локтевой кости, врожден ные дефекты ребер (слияние ребер) [45]
Особенности строения лицевого черепа При осмотре больного обращают на себя внимание характерные особенности строения лицевого черепа широкий, выступающий лоб, гипоплазия средней трети лица, глубокопосаженные, широкорасставлен- ные глаза (гипертелоризм), длинный прямой нос с утолщением на кончике, выступающий подбородок [42, 43] Ушные раковины часто оттопырены Описанные осо бенности имеют важное диагностическое значение при данном синдроме, однако не всегда удается их определить сразу после рождения ребенка
Изменения со стороны почек У 57% больных встречаются изменения со стороны почек, включающие гипоплазию, которая может быть со стенозом почечной артерии, удвоение мочеточника, дистопию почек, тубулоинтерстициальную нефропа- тию, мембранозные гломерулярные отложения липидов, пролиферативный гломерулонефрит с транзиторным канальцевым ацидозом, кистоз почек и мочекаменную болезнь [45]
Наряду с описанными аномалиями и/или пороками, относящимися к числу диагностических критериев, при синдроме Алажилля могут отмечаться изменения со стороны ряда других органов и систем Проведенный у 43 пациентов катамнез в течение 20 лет свидетельствует о развитии внутричерепных кровоизлияний в 12% случаев и частое (в 35% случаев) возникновение отитов среднего уха [46]
Патогенетическое лечение данного синдрома отсутствует. При формировании цирроза печени и отсутствии грубых пороков сердца или почек единственным радикальным методом лечения является трансплантация печени Катамнез больных с синдромом Алажилля после пересадки печени в течение 10-15 лет свидетельствует об отсутствии рецидивов заболевания [15] Атрезия внепеченочных желчных протоков (АВЖП) - перинатальный процесс облитерации внепеченочных желчных протоков с вторичным вовлечением внут- рипеченочной желчной системы и формированием бипиарного цирроза печени [46] Встречается с частотой от 1 3500 до 1 20 000 живорожденных новорожденных У девочек это заболевание встречается значительно чаще, чем у мальчиков
|
|
|
Формирование АВЖП может быть результатом аномального морфогенеза желчных протоков, а также повреждения нормально сформированных протоков Некоторые наблюдения свидетельствуют о генетической предрасположенности к развитию АВЖП У подавляющего большинства больных с АВЖП выявляют HLA В12, а также гаплотипы А9-В5 и А28-В35 [48] Существует также точка зрения о причастности вирусов к формированию АВЖП Опыты на животных свидетельствуют о взаимосвязи между персистированием ЦМВ, респираторно-синцитиального вируса, вируса Эпштейна-Барр, человеческого папиллома-вируса, а также реовируса ill типа и формированием АВЖП [49-53] Связь между вирусными гепатитами А, В, С и АВЖП отсутствует Описанные изменения формируются в первом триместре беременности В дальнейшем, на более поздних сроках внутриутробного развития, циркуляция желчи плода осуществляется при участии плаценты и кишечника матери Лишь небольшое количество желчи поступает в несформированные желчные протоки, вызывая воспалительную реакцию окружающих тканей В результате наиболее яркая клиническая картина заболевания развивается уже после рождения, когда из процесса циркуляции желчи выключается материнский организм
Выделяют две формы АВЖП
• Синдромальная форма, - при которой билиарная атрезия сочетается с различны ми врожденными аномалиями развития в виде полисплении, транспозиции органов, предуоденального расположения портальной вены, отсутствия или ретро-печеночного расположения внутренней ветви полой вены, мальротации кишки
|
|
|
• При несиндромальной форме другие аномалии и/или пороки развития отсут ствуют
Согласно французской классификации, выделяют четыре типа атрезии I тип (3%) - атрезия только общего желчного протока, II тип (6%) - киста в воротах печени, соединенная с внутрипеченочными желчными протоками, III тип (19%) - атрезия желчного пузыря, пузырного протока и общего желчного протока, IV тип (72%) - атрезия всей внепеченочной системы [54]
В большинстве случаев дети с АВЖП рождаются доношенными, с нормальным весом Желтуха появляется на 2-3 сут жизни, а к началу второй недели кожные проявления уменьшаются Примерно у % больных отмечается развитие «светлого промежутка» - уменьшение интенсивности желтухи в течение 2 нед Затем желтуха вновь появляется или нарастает, приобретая зеленоватый оттенок Ахолия стула является наиболее ранним и постоянным клиническим признаком болезни, появление которой чаще отмечается после отхож- дения мекония В первую неделю после рождения отмечается уплотнение печени, тогда как ее размеры могут быть в пределах возрастной нормы Увеличение печени отчетливо определяется лишь к концу первого месяца жизни и в дальнейшем прогрессивно нарастает Наиболее ранним лабораторным признаком служит повышение конъюгированной фракции билирубина (более чем на 20% от общего содержания билирубина) Характерным является биохимический синдром холестаза со значительным повышением уровня фермента ГГТ, в то время как ферменты цитолиза (АЛТ, ACT) повышаются умеренно, как правило, спустя 3-4 нед после рождения Показатели, отражающие белково-синте- тическую функцию, на ранних сроках болезни не страдают При УЗИ желчный пузырь натощак не визуализируется, часто выявляется гиперэхогенный тяж в проекции желчного пузыря В ряде случаев отмечается расширение внутрипеченочных желчных протоков Предположить АВЖП следует также при выявлении кисты в воротах печени и полисплении Для уточнения диагноза возможно проведение ретроградной и/или чрескожной холецистопан- креатохолангиографии, позволяющей оценить анатомические особенности и проходимость билиарного тракта, а также гепа- тобилиарной сцинтиграфии, контрастное вещество при которой не поступает в кишку. Морфологическое исследование био- птата печени обнаруживает сгустки желчи, пролиферацию протоков, отек портальных трактов и/или фиброз Как и при других заболеваниях печени, у новорожденных детей с АВЖП может быть выявлена гиганто- клеточная трансформация гепатоцитов В более поздние сроки появляются признаки портальной гипертензии, спленомега- лия, а также кожный зуд и ксантомы.
|
|
|
Пренатальная диагностика АВЖП включает выявление низкого уровня ГГТ в ам- ниотической жидкости на 18 нед гестации Первый и второй типы АВЖП можно предположить по данным УЗИ при определении кист в воротах печени на 19-20 нед
При установлении диагноза АВЖП показано проведение операции по Касаи, эффективность которой зависит от воз
Литература
1 Crigler J F, Najjar V A Congenital familial nonhemolytic jaundice with kernicterus Pediatrics 1952,10 169-80
2 Labrune P Le syndrome de Crigler-Najjar Encyclopedie Orphanet, janvier 2004
3 Job H, Hart G, Lealman G Improvements in long term phototherapy for patients with Crigler—Najjar syndrome type 1 Phys Med Biol 1996, 41(11) 2549-59
4 Володин H H, Иванова А В, Дегтярев Д H, Сигова Ю А Синдром Криглера-Найяра Российский вестник перинатологии и педиатрии 1999, (4) 44-8
5 Kaufman S S, Wood R Р, Shaw В W, et al Orthotopic liver transplantation for type 1 Crigler-Najjar syndrome Hepatol 1986, 6(6) 1259-62
6 Алажилль Д, Одьевр M Заболевания печени и желчных путей у детей Пер с франц М, 1982, 59-61
7 Powell L W Hereditary Diseases of the liver Clin Gastroenterol 1998,12(2) 391-8
8 Шерлок Ш, Дули Дж Заболевания печени и желчных путей практическое руководство
раста больного Наиболее оптимальным периодом для данной операции являются первые два месяца жизни. После операции по Касаи в 30% случаев выживаемость может достигать 20-30 лет, в среднем - 15 лет [55, 56, 57] Послеоперационная терапия включает использование преднизо- лона в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой и антибактериальными препаратами [57] По мере формирования цирроза печени, развития угрожающих жизни осложнений, а также после неэффективной операции проводится трансплантация печени 10-летняя выживаемость детей с хорошим качеством жизни, соответствующим возрасту физическим и интеллектуальным развитием, - после пересадки печени составляет в настоящее время 90-95%, а, по данным ряда зарубежных клиник, достигает 98% [14, 58].
Пер с англ Под ред 3 Г Апросиной, Н А Мухина
9 Bull L N, Carlton V Е Н, Strieker N L, et al Genetic and morphological findings in progressive familial intrahepatic cholestasis (Byler disease [PFIC-1] and Byler syndrome) evidence for heterogeneity Hepatol 1997,26 155-64
10 Таболин В A, Дегтярева А В, Чистова Л В и др Болезнь Байлера Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колонопроктоло- гии 2000, (4) 88-92
11 Carlton V Е Н, Knisely A S, Freimer N В Mapping of a locus for progressive familial intrahepatic cholestasis (Byler disease) to 18q21-q22 the benign recurrent intrahepatic cholestasis region Hum Мої Genet 1995,4 1049-53
12 Maggiore G, Bernard 0, Hadchouel M, et al Diagnostic value of serum gamma-glutamyl transpeptidase activity in liver diseases in children J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991, 12(1) 21-6
13 Traune M, Meier PJ, Boyer JL Molecular Pathogenesis of cholestasis New Engl J Med 1998,339(17) 1217-27
14 Reding R, Bourdeaux С Gras J, et al The paedi- atric liver transplantation program at the University catholique de Louvain - Acta gastroen- terol belg, 2004, 67 176-8
15 Strautnieks S S, Kagalwalla A F, Tanner M S, et al Locus heterogeneity in progressive familial intrahepatic cholestasis J Med Genet 1996, 33(10) 833-6
16 Jansen P L M, Muller M M Progressive familial intrahepatic cholestasis types 1, 2, and 3 Gut 1998, 42 766-7
17 Smith AJ, de Vree J, Marleen L et al Hepatocyte-Specific Expression of the Human MDR3 P-Glycoprotein Gene Restores the Biliary Phosphatidylcholine Excretion Absent in Mdr2 (/) Mice Hepatol 1998, 28(2) 530-6
18 Akobeng А К Clayton P T, Miller V, et al An inborn error of bile acid synthesis (3beta-hydroxy- Delta5-C2?-steroid dehydrogenase deficiency) presenting as malabsorption leading to rickets Arch Dis Child 1999, 80(5) 463-5
19 Setchell К D R, Schwarz M Nancy С О Conned, et al Identification of a New Inborn Error in Bile Acid Synthesis Mutation of the Oxysterol 7-Hydroxylase Gene Causes Severe Neonatal Liver Disease J Clin Invest 1998, 102(9) 1690-703
20 Clayton P T. Mills К A Johnson A W, et al Delta 4-3-oxosteroid 5 beta-reductase deficiency failure of ursodeoxycholic acid treatment and response to chenodeoxycholic acid plus cholic acid Gut 1999 38 623-8
21 Daugherty С С, Setchell К D, Heubi J E, Balistreri W F Resolution of liver biopsy alterations in three siblings with bile acid treatment of an inborn error of bile acid metabolism (delta 4-3-oxosteroid 5 beta-reductase deficiency) Hepatol 1993, 18 1096-101
22 Prieto J Rodes J Shafritz DA Hepatobiliary Diseases Berlin Heidelberg, 1992,916-20
23 Pittschieler К Massi G liver involvement in infants with PiSZ phenotype of a1-antitrypsin deficiency J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992, 15(3) 315-8
24 Graziadei IW, Joseph J J, Wiesner R H, et al Increased Risk of Chronic Liver Failure in Adults With Heterozygous a-1-Antitrypsin Deficiency Hepatol 1998, 28(4) 1058-63
25 Eden E, Mitchell D, Mehlman В, et al Atopy, asthma, and emphysema in patients with severe a-1-antitrypysin deficiency Am J Respir Crit Care Med 1997,156(1) 68-74
26 Knisely AS Neonatal hemochromatosis Adv Pediatr 1992,39 383-403
27 Knisely A S Neonatal hemochromatosis In Liver disease in children F J Suchy, ed 1st ed St Louis, Mosby, 783-90
28 Silver M M, Beverley D W, Valberg L S. et al Perinatal hemochromatosis Clinical, morphologic, and quantitative iron studies Am J Pathol 1987,128 538-54
29 Gilmour S M, Hughes-Benzie R, Silver M M, Roberts E A Le foie vide A unique case of neonatal liver failure J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996, 23 618-23
30 Jansen P L, Muller M Genetic cholestasis lessons from the molecular physiology of bile formation Can J Gastroenterol 2000,14(3) 233-8
31 Zimniak P Dubin-Johnson and Rotor syndromes molecular basis and pathogenesis Semin Liver Dis 1993,13(3) 248-60
32 Vermassen A, Boddaert J Congenitale agenesis van de intrahepatische galwegen Maaand Kindergeneesk 1962,30 56-8
33 Алажилль Д, йдьевр M Заболевания печени и желчных путей у детей М Медицина 1982
34 Zhang F, Deleuze J -F, Aurias A, et al Interstitial deletion of the short arm of chromosome 20 in arteriohepatic dysplasia (Alagille syndrome) J Pediatr 1990,116(1) 73-7
35 Krantz I D, Rand E В, Genin A, et al Deletions of 20p12 in Alagille syndrome frequency and molecular characterization Am J Med Jenet 1997, 70 80-6
36 Krantz I D, Colliton R P, Rand E В, et al Spectrum and frequency of Jaggedl (JAG1) mutations in Alagille syndrome patients and their families Am J Hum Genet 1998,62 1361-9
37 Oda T, Elkahloun A G, Pike В L, et al Mutations in the human Jaggedl gene are responsible for Alagille syndrome Nat Genet 1997,16 235-42
38 Krantz ID et al Clinical and molecular genetics of Alagille syndrome Curr Dpin Pediatr 1999,11(6) 558-64
39 Krantz I D, Piccoli D A, Spinner N В Alagille syndrome J Med Genet 1997,34 152-7
40 Emerick К M, Rand Е В, Goldmuntz Е, et al Features of Alagille Syndrome in 92 Patients Frequency and Relation to Prognosis Hepatology 1999,29(3) 822-9
41 Мухина Ю Г, Солониченко В Г, Иванова А В и др Синдром Алажилля Педиатрия 2000, (3) 48-54
42 Мухина Ю Г, Дегтярева А В Холестаз у новорожденных и детей первых месяцев жизни Детская гастроэнтерология (избранные главы) Под ред А А Баранова и др М, 2002,306-51
43 Hingorani М, Nischal К К, Davies А, et al Ocular abnormalities in Alagille syndrome Ophthalmol 1999,106(2) 330-7
44 Mueller RF Pagon RA, Pepin MG. et al Artenohepatic dysplasia phenotypic features and family studies Clin Genet 1984,25 323-31
45 Quiros-Teieira RE, et al Variable morbidity in alagille syndrome a review of 43 cases J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999,29(4) 431-7
46 Ryckman F С, Alonso M H, Bucuvalas J С, Balistren W F Biliary atresia - Surgical management and treatment options as they relate to outcome Liver Transpl Surg 1998,4(5, suppl 1) 24-33
47 Silveira T R, Salzano F M, Donaldson P T, et al Association between HLA and extrahepatic biliary atresia J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993,16(2) 114-7
48 Fischler В, Ehrnst A, Forsgren M, et al The viral association of neonatal cholestasis in Sweden a possible link between cytomegalovirus infection and extrahepatic biliary atresia J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998, 27(1) 57-64
49 Hart M H, Kaufman S S, Vanderhoof J A, et al Neon atal hepatitis and extrahepatic biliary atresia associated with cytomegalovirus infection in twins Am J Dis Child 1991,145(3) 302-5
4.1.9. Муковисцидоз
Муковисцидоз (MB) - одно из наиболее частых моногенно наследуемых заболеваний с полиорганной манифестацией. Эта патология приобретает в последние годы важную медико-социальную значимость в нашей стране, что объясняется, с одной сто-
50 Weaver L Т, Nelson R, Bell Т М The association of extrahepatic bile duct atresia and neonatal Epstein Barr virus infection Acta Paediatr Scand 1984,73 155-7
51 Drut R, Gomez M A, Drut R M, et al [Human papillomavirus, neonatal giant cell hepatitis and biliary duct atresia] Acta Gastroenterol Latinoam 1998,28(1) 27-31
52 Morecki R, Glaser J H, Cho S, et al Biliary atresia and reovirus type 3 infection New Eng J Med 1982 307 481-4
53 Chardot С, Carton M, Spire-Bendelac N, et al Epidemiology of biliary atresia in France a national study 1986-96 J Hepatol 1999, 31(6) 1006-13
54 Gauthier F, Luciani J L, Chardot С, et al Determinants of life span after Kasai operation at the era of liver transplantation Tohoku J Exp Med 1997,181(1) 97-107
55 AlexP Mowat Biliary atresia into 21st century A Historical perspective Hepatol 1996, 23(6) 1693-5
56 Altman R P Lilly J R, Greenfield J, et al A mul- tivariable risk factor analysis of the portoenteros- tomy (Kasai) procedure for biliary atresia Twenty- five years of experience from two centers Ann Surg 1997,226 348-55
57 Rebecka L Meyers, Linda S Book, Molly A O'Gorman, et al High-Dose Steroids. Ursodeoxycholic Acid, and Chronic Intravenous Antibiotics Improve Bile Flow After Kasai Procedure in Infants With Biliary Atresia ournal of Pediatric Surgery, 2003,38(3) 406-11
58 Otte J В, de Ville de Goyet, Reding R, et al Sequential treatment of biliary atresia with Kasai portoenterostomy and liver transplantation a review Hepatol 1994 20(suppl) 41S-48S
роны, низкой продолжительностью жизни больных (до 40 лет), их ранней инвалидиза- цией и необходимостью постоянного лечения с применением дорогостоящих медикаментов, а с другой - значительным прогрессом в возможностях ранней, вплоть до пре- натальной, диагностики и, особенно, в терапии, включая генную инженерию [1-4]
Эпидемиология. В развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных MB подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых.
Частота MB колеблется среди представителей белой расы от 1 • 600 до 1: 12 ООО новорожденных (табл. 4.1.9.1.), в США число больных MB превышает 30 ООО, в том числе взрослых около 50%, а в странах Западной Европы больных MB - более 35 ООО. В Российском центре MB на учете состоит 1600 больных, при этом процент взрослых в настоящее время не превышает 12%. Наши ориентировочные расчеты показывают, что число
| Таблица 4191 Частота встречаемости мукввисцидв- | |
| за в разных странах* | |
| Страна | Частота |
| встречаемости | |
| (1 случай | |
| на число | |
| новорожденных) | |
| Финляндия | 25 000 |
| Турция | 10 000 |
| Швеция | |
| Польша | |
| Россия | |
| Дания | |
| Нидерланды | |
| Греция | |
| Испания | |
| Германия | |
| Чехия | |
| Объединенное Королевство | |
| Италия | |
| Франция | |
| Швейцария | |
| Шотландия | |
| (Объединенное Королевство) | 1 984 |
| Ирландия | 1 800 |
| США | 3 500 |
| Бразилия | 6 902 |
| Чили | 4 000 |
| Куба | 3 900 |
| Объединенные | |
| Арабские Эмираты | 15 876 |
| Индия | 40 000-100 000 |
| Япония | 1 000 000-350 000 |
| Австралия | 2 500 |
| 'Report of a Joint Meeting The Molecular Genetic | |
| Epidemiology of Cystic Fibrosis// | |
| WHO/HGN/CF/WG/04 02 P 15 |
больных MB в России должно быть около 8000. Средняя продолжительность жизни этих больных в развитых странах равнялась в 1969 г. 14, в 1990 г. - 28, в 1996 г. - 31, в 2000 - 32 годам. В России она составляла в 1997 г. 16 лет, а в 2001 г. - 24 года [1]. В настоящее время обсуждается вопрос о создании методик мониториро- вания процессов старения, обработки клинической, антропометрической, генетической и другой информации, позволяющих предотвращать и лечить болезни пожилого возраста, которые осложняют течение MB.
Этиология и патогенез. Причиной MB являются мутации гена, который обозначается как трансмембранный регулятор проводимости (CFTR - cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Ген CFTR контролирует секреторные процессы через механизмы, которые пока изучены недостаточно. Секреты экзокрин- ных желез сгущаются, что приводит к развитию мультисистемного заболевания (с поражением бронхолегочной системы, системы пищеварения, в первую очередь, поджелудочной железы и печени, репродуктивной системы) и, в результате, к преждевременной гибели. Ген CFTR был идентифицирован в 1989 г. в результате генетического анализа и позиционного клонирования. Он расположен на длинном плече 7 хромосомы в области q31, имеет протяженность около 250 т. п. н. и включает 27 экзонов. Ген MB относится к суперсемье АТФ-связывающих протеинов и является трансмембранным белком, располагающимся на поверхности большинства эпителиальных клеток и функционирующим как цАМФ-зависимый хлорный канал. Ген MB также участвует в других процессах, таких как регуляция других ионных каналов и мембранный транспорт. Он состоит из двух мембран- связанных доменов (MSD1 и MSD2), двух нуклеотид-связывающих доменов (NBD1 и NBD2)и центрального, внутриклеточного регуляторного домена (R-домен) с многочисленными сайтами фосфорили- рования.
На сегодняшний день выявлено более 1200 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов MB, из которых большинство являются редкими или даже уникальными [5, 6]. В России наиболее часто встречаются следующие МВ-мутации: F508del (52%), CFTRdele2,3(21kb) (6,3%), N1303K (2,4%), 2184insA (1,8%). 2143delT (2,0%), W1282X (2,7%), G542X (1,9%), 3849+1 OkbC-T (1,5%), R334W (0,7%), S1196X (0,5%). Общая доля МВ-мутаций, идентифицированных у российских больных, составляет около 75% всех обследованных мутантных хромосом.
Влияние специфической CFTR-мута- ции на тяжесть заболевания зависит от типа мутации (миссенс-мутации, делеци- онный сдвиг рамки и т.д.), воздействия мутации на структуру и функцию (класс мутации) (табл. 4.1.9.2) и положения мутации внутри гена (локализация в функциональных или структурных регионах). Наличие других генетических отклонений внутри того же аллеля также может значительно влиять на фенотипическое проявление, как, например, в случае с мутацией R117H [6].
Муковисцидоз считают типичным моногенным с аутосомно-рецессивным типом передачи заболеванием Однако отсутствие прямой взаимосвязи между мутациями в CFTR-гене и клиническими проявлениями заболевания предполагает, что другие факторы могут влиять на клиническую картину заболевания и степень нарушения функции желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы и печени.
Прослеживается связь между легочными осложнениями и CFTR-генотипом. Изменения в легких зависят от генотипа: 1) при миссенс-мутациях (R117H и А455Е) развивается более легкое поражение легких; 2) больные MB, гомозиготы по мутации F508del, и гетерозиготные компаунд- ны по мутациям F508del и нонсенс-мутациям в регионах, кодирующих нуклеотид- связыващие домены (NBF), более чувствительны к инфекции Pseudomonas aeruginosa и 3) все больные MB, гомозиготные по Р508йеІ-мутации, имеют тяжелые поражения легких [2, 9]. Кроме того, обнаружено, что у больных MB, имеющих мягкие мутации и сохранную функцию поджелудочной железы, наблюдается менее тяжелое поражение легких и у них ниже риск колонизации P. aeruginosa, что предполагает взаимосвязь между проявлением нарушений функции поджелудочной железы и функцией легких. Однако, по наблюдениям других авторов, характер поражения легких, в отличие от характера поражения поджелудочной железы, впрямую не зависит от CFTR-генотипа [10]
| Таблица 4192 Классы мутаций в гене CFTR* | |||||
| Класс 1 | Класс II | Класс III | Класс IV | КлассУ | Класс VI |
| Нарушение | Нарушение | Нарушение | Снижение | Снижение | Изменение |
| синтеза | процессинга | регуляции | проводимости | уровня | свойств |
| протеина | или транспорта | нормальных | регуляции | ||
| молекул белка | других ионных | ||||
| или РНК | каналов | ||||
| G542X | F508del | G551D | R334W | 3849+10kbC-T | G551D |
| W1282X | N1303K | G1244E | R347P | А455Е | |
| R553X | I507del | S1255P | R117H | IVS8(5T) | |
| 621+1С-Т | S549I | 1811+1,6kbA-G | |||
| 2143delT | S549R | ||||
| 1677delTA | |||||
| 'Подразделение на классы отражает известные или предполагаемые биосинтетические и функциональные пос | |||||
| ледствия (по Kerem and Kerem, Tsui,1992, Welsh and Smith, 1993,1996, Witt, 2003) [4,6-8] |
В последние годы ведутся поиски кан- дидатных генов, модулирующих степень поражения легких Для этого были исследованы полиморфные аллели различных генов, прежде всего, контролирующих процессы локальной и адаптивной иммунологической защиты и воспаления
|
|
|
