 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 34 глава
|
|
|
|
Наиболее частым рентгенологическим признаком при болезни Гоше является «Эйленмейеровская колбообразная де формация», характеризующаяся несостоятельностью костной реконструкции в дистальном отделе бедренной кости и в проксимальных отделах большеберцо вой кости
Дифференциальная диагностика I типа болезни Гоше Этот тип заболевания следует дифференцировать от лейкоза, лимфомы, миелодисплазии, ревматоидного артрита и болезни Пертеса.
Клиническая характеристика болезни Гоше II типа. Проявления заболевания возможны как в неонатальном периоде,так и в первые 4-5 мес жизни ребенка. Клиническая симптоматика характеризуется соче- танным поражением нервной системы и внутренних органов Неврологические признаки довольно специфичны и сопровождаются, как правило, мышечной гипотонией, задержкой и регрессом психомоторного развития По мере прогрессирования болезни формируется спастичность с характерными для данного типа заболевания ретракцией шеи, сгибанием конечностей, парезом глазодвигательных нервов с развитием сходящегося косоглазия, ларинго- спазма и дисфагии Вследствие формирования бульварного паралича появляется угроза аспирационной пневмонии. Нарушения вскармливания приводят к снижению показателей физического развития ребенка. В поздних стадиях заболевания присоединяются обычно судорожные приступы, имеющие, как правило, генерализованный тонико-клонический характер и резистентные к назначаемой антиконвуль- сантной терапии. Типична умеренная микроцефалия.
Наряду с поражением нервной системы облигатным признаком болезни Гоше является увеличение печени и селезенки. Возможна также лимфаденопатия. Вовлечение скелета в патологический процесс считается одним из патогномоничных симптомов заболевания. Среди них наиболее значимы: остеопения, остеосклероз, остеонекроз, хронические боли в костях и патологические переломы. Характерны также анемия, тромбоцитопения и лейкопения
|
|
|
Заболевание быстро прогрессирует и заканчивается летально на 2-4 годах жизни.
Данные лабораторных и инструментальных исследований. В биохимическом анализе крови определяется повышение активности кислой фосфатазы. В лейкоцитах и культуре фибробластов кожи выявляется снижение активности лизосомного фермента глюкоцереброзидазы. Клинические анализы крови констатируют гипо- пластическую анемию, тромбоцитопению и лейкопению.
Данные ЭЭГ, КТ и МРТ неспецифичны.
Главной особенностью патоморфологи- ческих изменений внутренних органов является обнаружение в биоптатах печени, селезенки, легких, лимфатических узлов и костном мозге клеток Гоше. При электронной микроскопии выявляют включения глкжоцерамида в лиэосомах ретикулоэн- дотелиальных клеток.
Гистологическая картина структур нервной системы характеризуется дегенеративными изменениями в тельцах Ниссля, потерей паренхимы в глубоких слоях коры, таламусе, базальных ядрах и мозжечке. Внутриклеточные отложения липидов отсутствуют, в отличие от других болезней накопления. В нейронах также не определяется включения глюкоцерамида.
Дифференциальная диагностика. Болезнь Гоше II типа следует дифференцировать от заболеваний, сопровождающихся спленомегалией, болезни Ниманна-Пика А, различных форм лейкодистро- фий, манифестирующих в раннем детском возрасте.
Клиническая характеристика болезни Гоше III типа. Главным отличительным признаком этого типа заболевания считается раннее появление гепато- и сплено- мегалии, существенно опережающее по срокам развитие неврологической симптоматики: увеличение печени и селезенки наблюдается чаще с рождения или в первые месяцы жизни, в то время как неврологические проявления наблюдаются в возрасте 6-15 и более лет Наибольшую диагностическую значимость имеют миоклонии, генерализованные тонико-клонические судороги и парез взора при взгляде в сторону, нередко остающийся на длительный срок единственным неврологическим нарушением Постепенно формируется экстрапирамидная регидность, быстро снижается интеллект, вплоть до тяжелой деменции, присоединяются тризм, лицевые гримасы, дисфагия и ларингос- пазм. Характерны развитие мозжечковых нарушений координации движений, а также расстройство речи и письма. Возможны поведенческие изменения, включая эпизоды психоза [3]
|
|
|
Выраженный клинический полиморфизм III типа болезни Гоше позволил исследователям выделить два подтипа этой патологии: Ilia и 1Mb. Подтип Ilia характеризуется умеренно выраженной гепато- и спленомегалией и медленно прогрессирующей неврологической симптоматикой. Illb-подтип отличают более выраженная гепато- и спленомегалия и один неврологический симптом - парез взора при взгляде в сторону.
Большинство пациентов с III типом болезни Гоше погибают в позднем детстве, однако некоторые из них доживают до 30 лет.
Данные лабораторных и инструментальных исследований идентичны I и II типам болезни Гоше.
Болезнь Гоше III типа дифференцируют от Gm1- и 6т2-ганглиозидозов и болезни Ниманна-Пика
Лечение. Болезнь Гоше стала первым заболеванием, поддающимся воздействию ферментозаместительной терапии Альглюцераза - первое средство для лечения - и появилась в США в 1991 г. В 1994 г. был официально разрешен продукт второго поколения для ферментозаместительной терапии болезни Гоше - имиглюцераза. Оба эти препарата - аналоги глюкоцереброзидазы человека, вырабатываемые по технологии рекомби- нантной ДНК. В настоящее время более 2000 больных во всем мире постоянно получают ферментозаместительную терапию - модифицированные формы р-глю- коцереброзидазы цередазу (альглюцера- зу) или церезим (имиглюцеразу для инъекций). Цередаза и Церезим специально созданы нацеленными на макрофаги, чтобы катализировать процесс гидролиза глюкоцереброзидов до глюкозы и цера- мида
|
|
|
Клинический успех документально зарегистрирован при использовании начальной дозы 60 Ед/кг каждые 2 нед Показано, что такая доза снижает развитие органомегалии и часто сокращает размеры внутренних органов, уменьшает гематологические осложнения и улучшает качество жизни больных с I типом болезни Гоше [26]
В России ферментозаместительная терапия болезни Гоше проводится с 1997 г Больным с I типом болезни Гоше [27] Церезим назначают по 30 Ед/кг массы тела один раз в 2 нед. В течение 6 мес от начала проведения ферментозаместительной терапии отмечаются улучшение гематологических показателей и положительная динамика со стороны внутренних органов, а при более продолжительном применении Церезима наблюдается стабилизация патологического процесса, снижается выраженность костных изменений и значительно улучшается качество жизни больных.
Профилактика болезни Гоше включает медико-генетическое консультирование семей и пренатальную диагностику заболевания с определением активности фермента глюкоцереброзидазы в биоптатах хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода
4.6.8. Митохондриальные болезни
4.6.8.1. Общая характеристика митохондриальных болезней
Митохондриальные заболевания -
большая группа патологических состояний, обусловленных нарушениями структуры и функции митохондрий по высвобождению энергии органических веществ и ее аккумуляции в виде макроэргических соединений Отдельные формы митохондри- альных заболеваний были давно известны врачам различных специальностей под названиями прогрессирующая офтальмоплегия, офтальмоплегия-!-, миопатия Изучение природы этих состояний началось в 60-е годы XX века
В 1962 г Luft et al впервые обратили внимание на возможную связь тяжелой мышечной слабости и высокого уровня основного обмена у 30-летней женщины с нарушением процессов окислительного фос- форилирования в митохондриях мышечной ткани [28] Важной вехой в раскрытии происхождения митохондриальных болезней явилось обнаружение в 1963 г экстраядерной внутримитохондриальной ДНК [29], кодирующей 2 рибосомальные РНК, 22 транспортные РНК и 13 субъединиц ферментных комплексов электронно- транспортной цепи [30] Благодаря интенсивным биохимическим, морфологическим и молекулярно-генетическим исследованиям, проведенным, главным образом, в 80-е годы, сформулировано представление о существовании особой группы заболеваний, основным патогенетическим механизмом развития которых является нарушение функции митохондрий Первое сообщение об обнаружении мутаций митохондриальной ДНК у больных с миопатией и оптической нейропатией Ле- бера было сделано IJ Holt et al и DC Wallace et al в 1988 г [31, 32] С тех пор окончательно сформировался термин «митохондриальные миопатии», или «эн- цефаломиопатии», для обозначения этой группы болезней В 1998 г были документированы мутации ядерных генов комплексов дыхательной цепи у детей раннего возраста с митохондриальными энцефа- ломиопатиями [33] Согласно D С de Vivo, выделяют генетически детерминированные и приобретенные митохондриальные болезни [34]
|
|
|
Классификация наследственных митохондриальных болезней включает состояния, связанные с мутациями ядерной ДНК, митохондриальной ДНК и ядерно-кодируемые дефекты взаимодействия ядерного и митохондриального геномов В соответствии с основным метаболическим дефектом рассматриваемые заболевания делятся на четыре группы, дефекты 1) обмена пирува- та, 2) жирных кислот, 3) цикла Кребса, 4) электронного транспорта и окислительного фосфорилирования В связи с тем, что одним из главных биохимических маркеров болезней первых трех представленных групп служит увеличение содержания ряда органических кислот в биологических жидкостях, данные митохондриальные заболевания одновременно относят к органическим ацидемиям (или ацидуриям).
Среди причин приобретенных митохондриальных болезней выделяют старение, действие токсинов и некоторых лекарственных препаратов
4.6.8.2. Митохондриальные болезни, обусловленные нарушением обмена пирувата
Среди генетически детерминированных заболеваний обмена пировиноградной кислоты выделяют дефекты пируватдегидро- геназного комплекса и пируваткарбокси- лазы [35, 36]
Тип наследования указанных состояний - аутосомно-рецессивный, за исключением дефицита Еі<х-компонента пируватде- гидрогеназного комплекса, наследующегося рецессивно, сцепленно с хромосомой X Частота заболеваний не установлена.
Патогенез патологии обусловлен нарушением метаболизма пирувата - конечной стадии катаболизма углеводов и основного пути их поступления в цикл трикарбоно- вых кислот Кребса. В результате ферментной недостаточности развиваются тяжелые расстройства, связанные, главным образом, с развивающимся лактат- и пиру- ват-ацидозом
|
|
|
Клиническая характеристика. Выделяют три основные клинические формы заболевания- врожденный лактат-ацидоз, подострую некротизирующую энцефало- миопатию Лея и интермиттирующую атаксию [37].
Врожденный лактат-ацидоз выявляется в первые недели или месяцы жизни ребенка с развитием тяжелого общего состояния, судорог, рвоты, летаргии, дыхательных расстройств
Начальные признаки подострой некро- тизирующей энцефаломиопатии Лея обычно появляются на 1-3 году жизни К основным симптомам относятся задержка психомоторного развития, мышечная гипотония, сменяющаяся дистонией и гипертонусом, тонико-клонические и миоклониче- ские приступы, хореоатетоз, тремор конечностей, координаторные расстройства, вялость, сонливость, респираторный дистресс-синдром, атрофия зрительных нервов, иногда птоз, офтальмоплегия Течение прогрессирующее Характерные нарушения отмечаются при магнитно-резонансном исследовании головного мозга в виде симметричного двухстороннего поражения, в том числе кальцификации базальных ганглиев - скорлупы, хвостатого ядра, черной субстанции, бледного шара, а также атрофии коры больших полушарий и вещества мозга При патоморфологиче- ском исследовании выявляются симметричные области некроза, демиелинизации и губчатой дегенерации в области среднего мозга, моста, подкорковых узлов, таламуса, зрительного нерва
Интермиттирующая атаксия отличается относительно поздней манифестацией и доброкачественным течением
Биохимические изменения заключаются в развитии метаболического ацидоза, ги- перлактат- и гиперпируватацидемии
Фенотипические проявления болезней обмена пирувата, обусловленных дефектами пируватдегидрогеназного комплекса или пируваткарбоксилазы, сходны между собой Для подтверждения диагноза рекомендуется исследование активности указанных ферментов в лейкоцитах или фибробластах больных При дифференциальной диагностике следует учитывать, что врожденный лактат-ацидоз и подострая некротизирующая знцефаломиопатия Лея представляют собой генетически гетерогенные клинические фенотипы и могут быть связаны с разнообразными наследственными дефектами, в частности, зти состояния могут быть следствием аутосом- но-рецвссивно или митохондриально наследуемого дефицита I, IV и V комплексов дыхательной цепи Обнаружение у больных зтих дефектов коренным образом меняет тактику лечения и медико-генетический прогноз
Лечение. В комплексе лечения детей, страдающих болезнями обмена пирувата, используются витамины-кофакторы ферментных комплексов, участвующих в метаболизме пировиноградной кислоты (тиамин 50-100 мг/сут, липоевая кислота 100-500 мг/сут, биотин 5-10 мг/сут), диме- фосфон 90 мг/кг/сут Диетическое лечение направлено на восполнение развивающегося дефицита ацетил-КоА путем применения кетогенной диеты, обеспечивающей до 75% энергетической потребности за счет поступления жиров, до 15% - белков и лишь до 10% - углеводов В рационе детей используют мясные продукты, творог, сметану, сливочное и растительное масло, овощи Сведения об эффективности комплексного лечения больных с дефектами метаболизма пировиноградной кислоты противоречивы
4.6.8.3. Митохондриальные болезни, обусловленные нарушением обмена жирных кислот
Изучение этой патологии началось в 1976 г, когда были впервые описаны больные с дефицитом ацил-КоА дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот и с глутаровой ацидвмией II типа [38,39] В настоящее время зта группа заболеваний включает не менее 12 самостоятельных нозологических форм (табл 4 6 2), происхожде- ниє которых связано с генетически детер минированными расстройствами трансмембранного транспорта жирных кислот (системный дефицит карнитина, дефицит карнитинпальмитоилтрансфераз I и II ацилкарнитин-карнитинтранслоказы) и их последующего внутримитохондриального Р-окисления (дефицит ацил-КоА и 3-гидро кси-ацил КоА дегидрогеназ жирных кислот с различной длиной углеродной цепи, глутаровая ацидемия II типа) [37, 40, 41]
Частота дефицита ацил КоА дегидроге- назы среднецепочечных жирных кислот составляет 1 8900 новорожденных, частота других форм патологии не установлена Генетические данные и патогенез. Тип наследования заболеваний - аутосомно рецессивный, локализация генов указана в табл 4 6 2
| Таблица 462 Основные формы наследственных болезней вбмена жирных кислот | |
| Форма патологии | Локализация гена |
| Системным дефицит карнитина | 5q |
| Дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы I | 11 q13 |
| Дефицит ацилкарнитин карнитинтранслоказы | Зр21 31 |
| Дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы II | 1р32 |
| Дефицит ацил КоА дегидрогеназы жирных кислот с очень длинном углеродной цепью | 17р112 |
| Дефицит ацил КоА дегидрогеназы жирных кислот с длинном углеродной цепью | 2q34 35 |
| Дефицит 3 гидроксиацил КоА дегидрогеназы жирных кислот | |
| с длинном углеродной цепью (трифункциональныи белок) | 7 хромосома |
| Дефицит ацил КоА дегидрогеназы жирных кислот со средней длинои цепи | 1р31 |
| Дефицит ацил КоА дегидрогеназы жирных кислот с короткой углеродной цепью | 12q22 qter |
| Дефицит 3 гидроксиацил КоА дегидрогеназы жирных кислот с короткой углеродной цепью | не установлена |
| Глутаровая ацидемия 2 типа | 4 хромосома |
| 15q23 25 | |
| 19 хромосома | |
| Дефицит 2 4 диеноил КоА редуктазы | не установлена |
Патогенез болезней обмена жирных кислот связан с истощением углеводных запасов в условиях метаболического стресса (интеркуррентные инфекционные болезни физическая или эмоциональная перегрузка, голодание, хирургическое вмешательство) В подобной ситуации липиды стано вятся необходимым источником восполнения энергетических потребностей организма Происходит активация дефектных процессов транспорта и р-окисления жирных кислот Следствием мобилизации ш-окис- ления является накопление в биологических жидкостях дикарбоновых кислот, их токсичных производных, конъюгатов карнитина, в результате развивается вторичная карнитиновая недостаточность
Клиническая характеристика. Клинические проявления всех болезней обмена жирных кислот имеют большое сходство Заболевания, как правило, характеризуются приступообразным течением и наличием тяжелой (ранней, генерализованной) и легкой (поздней, мышечной) форм, отличающихся разной степенью ферментного дефицита или его тканевой локализацией
Тяжелая форма проявляется в раннем возрасте, в том числе в периоде новорож- денности Основные клинические признаки рвота, генерализованные тонико-клонические судороги или инфантильные спазмы, прогрессирующие вялость, сонливость, общая мышечная гипотония, нарушение сознания вплоть до комы, расстройство сердечной деятельности (нарушение ритма или кардиомиопатия), увеличение печени (синдром Рейе) Заболевание отличается высокой летальностью - до 20% с риском внезапной детской смерти
Легкая форма обычно впервые проявляется у подростков в жалобах на боли в мышцах, слабость, утомляемость, моторную неловкость, темную окраску мочи (ми- оглобинурия)
К характерным дополнительным клиническим признакам дефицита 3-гидрокси- ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью относятся периферическая нейропатия и пигментный ретинит У будущих матерей детей с этим ферментным дефектом нередко встречается тяжелое осложнение течения беременности - жировая инфильтрация печени, увеличение активности трансаминаз, тромбоцитопения
Лабораторные исследования. Изменения биохимических показателей включают гипокетотическую гипогликемию, метаболический ацидоз, увеличение содержания в крови молочной кислоты, аммиака, повышение активности трансаминаз и креатин- фосфокиназы, низкий уровень общего кар- нитина при увеличении содержания его эс- терифицированных форм В моче обычно обнаруживается высокая экскреция дикар- боновых кислот с соответствующей длиной углеродной цепи, их гидроксилированных производных и ацил-карнитинов.
Дифференциальную диагностику требуется проводить с митохондриальными энцефаломиопатиями, органическими ацидемиями, кардиомиопатиями другого происхождения, различными видами эпилепсии, ацетонемической рвотой.
Лечение. Основным методом лечения болезней транспорта и окисления жирных кислот является диетотерапия Диета основана на двух принципах исключение голодания (укорочение промежутков между приемами пищи) и обогащение пищевого рациона углеводами при резком ограничении приема липидов [42, 43] Дополнительно для лечения форм патологии, связанных с дефектом транспорта или окисления жирных кислот с длинной углеродной цепью, рекомендуется использовать специальные выпускаемые под разными названиями смеси среднецепочечных триглицеридов (не применяются при дефекте ацил- КоА дегидрогеназ жирных кислот со средней и короткой углеродной цепью)
Для лекарственной коррекции используются L-карнитин (50-100 мг/кг/сут в зависимости от возраста и тяжести состояния больных), глицин (100-300 мг/сут) и рибофлавин (20-100 мг/сут) В период метаболического криза проводится внутривенное введение раствора 10% глюкозы из расчета 7-10 мг/кг/мин под контролем ее уровня в крови Назначение глюкозы не только восполняет тканевой дефицит, но и подавляет липолиз и снижает продукцию токсичных дериватов жирных кислот
4.6.8.4. Митохондриальные болезни, обусловленные нарушениями цикла трикарбоновых кислот Кребса
Среди заболеваний данной группы описаны состояния, связанные с дефицитом следующих митохондриальных ферментов- фумаразы, а-кетоглутаратдегидроге- назного комплекса, сукцинатдегидрогена- зы и аконитазы [34, 37, 44-46]
Тип наследования этих заболеваний - аутосомно-рецессивный Частота не установлена
В патогенезе основное значение имеет расстройство функционирования цикла трикарбоновых кислот, занимающего центральное место в биоэнергетическом обмене клеток
Клиническая характеристика. Заболевания проявляются рано выявляемой прогрессирующей энцефалопатией, микроцефалией, судорогами, нарушением мышечного тонуса Клиническая симптоматика дефицита сукцинатдегидрогеназы может быть похожей на синдром Кернса-Сейра (нарушение сердечной проводимости, кар- диомиопатия, атаксия, снижение остроты зрения) или проявляться подострои некро- тизирующей энцефаломиопатией Лея [47] Лабораторные исследования. Биохимические исследования обычно выявляют умеренный метаболический ацидоз, увеличение уровня молочной кислоты в крови, высокую почечную экскрецию соответствующих метаболитов цикла Кребса Могут отмечаться легкая гипогликемия, небольшое повышение содержания аммиака в крови. В фибробластах и миоцитах определяется резкое снижение активности ключевого фермента.
При проведении дифференциальной диагностики рекомендуется исключать митохондриальные энцефаломиопатии, обусловленные дефектом электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, лактат-ацидоз, симптоматическую эпилепсию, перинатальную энцефаломиопатию.
Лечение. С целью стимуляции энергетического обмена в комплексе лечения используются различные кофакторы энзимных реакций: коэнзим Q)0 по 60-90 мг/сут, витамины В,, В2, В6, никотинамид по 30-60 мг/сут, препараты L-карнитина из расчета 25-50 мг/кг/сут в течение 3-4 мес, цитохром С (цитомак) по 2-4 мл внутримышечно или внутривенно (10 инъекций на курс). Рекомендуется частое кормление с увеличением потребления углеводов до 60% калорийности рациона. Однако убедительных данных об эффективности лечения не получено.
4.6.8.5. Митохондриальные болезни, обусловленные дефектами электронного транспорта и окислительного фосфорилироаания
Частота патологии, по-видимому, составляет 1:10 000 живорожденных, при этом частота в популяции болезней, обусловленных дефектом митохондриальной ДНК, оценивается не менее чем 1: 8000 [48, 49].
Гэнетические данные и патогенез. Заболевания данной группы отличаются генетической гетерогенностью, что обусловлено двойственностью генетического контроля (ядерной и митохондриальной ДНК) процессов электронного транспорта. Подавляющее большинство состояний, обусловленных ядерными мутациями, в родословной передается аутосомно-рецессив- но (исключение составляют трихополиди- строфия Менкеса и синдром Барта, наследуемые Х-сцепленно рецессивно).
Наследование митохондриально кодируемых состояний зависит от вида дефекта митохондриальной ДНК. Точковые мутации характеризуются материнским (цитоплазматическим, митохондриаль- ным) типом передачи с высоким риском. Делеции, как правило, в родословной встречаются спорадически. Нарушения межгеномного взаимодействия - ядерно- кодируемые множественные митохондриальные мутации и деплеция (снижение числа копий ДНК) - наследуются ауто- сомно-доминантно или аутосомно-рецес- сивно [34, 50, 51].
Патогенез рассматриваемых болезней связан с генетически обусловленным дефицитом ферментных комплексов дыхательной цепи, окислительного фосфорилирования, дефектом структурных мито- хондриальных белков, нарушением транспорта специфических протеинов через мембрану митохондрий. В результате происходит расстройство функционирования всей системы тканевого дыхания, нарушается окислительно-восстановительное состояние клеток, в митохондриях и цитоплазме накапливаются редуцирующие эквиваленты, что в конечном итоге ведет к лактат-ацидозу.
Клиническая характеристика. Большинство заболеваний отличается прогрессирующим течением. Начальные симптомы могут появиться в различном возрасте - с рождения до взрослого периода. Так, у новорожденных или на первых неделях жизни обнаруживают врожденный лактат- ацидоз, фатальную и доброкачественную младенческую миопатию, трихополидист- рофию Менкеса, синдромы Пирсона, Барта (табл. 4.6.3). На 1-2-м году жизни появляются первые признаки болезни Лея, Аль- перса. В более позднем возрасте обычно манифестируют синдромы Кернса-Сейра, MELAS, MERRF, оптическая нейропатия Лебера, прогрессирующая наружная офтальмоплегия, митохондриальная миопа- тия, мионейрогастроинтестинальная энцефалопатия и др. (табл. 4.6.3).
| Таблица 4 63 Характеристика основных нозологических форм митохондриальиых заболеваний | ||||||
| Нозологическая | Тип наследования, | Сроки | Клинические признаки | |||
| форма | генный или ферментный | манифестации | ||||
| дефект | ||||||
| Синдром MELAS - | Материнскии точковая | От 2 до 40 лет | Непереносимость физическои | |||
| митохондриальная | мутация митохондриального | (чаще | нагрузки мышечная слабость | |||
| энцефаломиопатия | гена транспортной РНК | в 6-10 лет) | утомляемость судороги | |||
| лактат ацидоз | миоклонус тошнота рвота | |||||
| инсультоподобные | вялость сонливость головные | |||||
| эпизоды | боли инсультоподобные состояния | |||||
| гемипарез гемианопсия деменция | ||||||
| глухота снижение зрения | ||||||
| сердечная недостаточность | ||||||
| сахарный диабет низкии рост | ||||||
| Синдром MERRF - | Материнскии точковая | После 3 лет | Генерализованные тонико | |||
| миоклонус эпилепсия | мутация митохондриального | клонические судороги миоклонии | ||||
| с < рваными> | гена транспортной РНК | мышечная слабость нарушение | ||||
| красными волокнами | мышечного тонуса атаксия | |||||
| деменция низкии рост глухота | ||||||
| NARP - неиропатия | Материнскии точковая | Вариабельны | Мышечная слабость атаксия | |||
| атаксия ретинит | мутация митохондриального | задержка психического развития | ||||
| пигментныи | гена V комплекса | деменция судороги | ||||
| дыхательной цепи | периферическая неиропатия | |||||
| пигментныи ретинит | ||||||
| Оптическая | Материнскии точковая | Подростковый | Острая прогрессирующая потеря | |||
| неиропатия Лебера | мутация митохондриального | возраст | центрального зрения | |||
| гена 1 комплекса | и старше | двухсторонняя атрофия | ||||
| дыхательной цепи | зрительного нерва иногда | |||||
| (мужчины болеют в 3-4 раза | сердечно сосудистые | |||||
| чаще чем женщины) | и неврологические нарушения | |||||
| Прогрессирующая | Заболевание спорадическое | Школьный | Птоз прогрессирующая наружная | |||
| наружная | делеция митохондриальнои | возраст | офтальмоплегия | |||
| офтальмоплегия | ДНК | и старше | ||||
| Синдром | Заболевание спорадическое | От 4 до 20 лет | Птоз прогрессирующая наружная | |||
| Кернса-Сеира | делеция митохондриальнои | офтальмоплегия атаксия | ||||
| ДНК | мышечная гипотония и слабость | |||||
| нарушение сердечной | ||||||
| проводимости пигментныи | ||||||
| ретинит низкии рост тугоухость | ||||||
| гипогонадизм иногда снижение | ||||||
| интеллекта | ||||||
| Синдром Пирсона | Заболевание спорадическое | Период | Бледность вялость сонливость | |||
| делеция митохондриальнои | новорожденности | гипопластическая анемия | ||||
| ДНК | с неитро и тромбоцитопениеи | |||||
| диарея стеаторея отставание | ||||||
| физического развития нарушение | ||||||
| функции поджелудочной железы | ||||||
| Митохондриальная | Материнскии точковая | Вариабельны | Мышечная гипотония и слабость | |||
| (энцефало)миопатия | мутация митохондриальнои | низкая переносимость физическои | ||||
| ДНК | нагрузки тошнота рвота вялость | |||||
| Аутосомно рецессивный | сонливость головные боли | |||||
| дефицит комплексов | могут встречаться тугоухость | |||||
| дыхательной цепи | нарушения функции сердца | |||||
| Заболевание спорадическое | эндокринные расстройства | |||||
| делеция митохондриальнои | периферическая неиропатия | |||||
| ДНК | отставание психического развития | |||||
| Фатальная | Аутосомно рецессивный | Первые дни | Тяжелая общая слабость вялость | |||
| младенческая | дефицит IV комплекса | и недели жизни | респираторные нарушения | |||
| миопатия | дыхательной цепи | кардиомиопатия поражение почек | ||||
| тубулярные расстройства | ||||||
| Таблица 4 63 (Продолжение) | ||||||
| Доброкачественная | Аутосомно рецессивный. | Первые дни | Выраженная общая слабость, | |||
| младенческая | дефицит IV комплекса | и недели жизни | респираторные нарушения, | |||
| миопатия | дыхательной цепи | постепенное самопроизвольное | ||||
| улучшение состояния | ||||||
| Прогрессирующая | Аутосомно рецессивный | бмес- | Прогрессирующее нарушение | |||
| склерозирующая | дефицит | Згода | психического развития судороги, | |||
| полиодистрофия | лируваткарбоксилазы | миоклонии, гипотония, атаксия, | ||||
| Альлерса | 1 III или IV комплекса | гиперрефлексия, спастические | ||||
| дыхательной цепи | парезы, рвота снижение зрения и | |||||
| слуха, желтуха цирроз печени | ||||||
| Подострая | Аутосомно рецессивный. | 6 мес- | Отставание развития, вялость | |||
| некротизирующая | дефицит | 3 года | сонливость, периодическая | |||
| энцефаломиопатия | лируваткарбоксилазы | расторможенность, гипотония, | ||||
| Лея | 1 или IV комплекса | спастика, пирамидные знаки, | ||||
| дыхательной цепи | повышение сухожильных | |||||
| Х-сцепленныи | рефлексов, судороги, миоклонии | |||||
| рецессивный дефицит | тремор, дыхательные расстройства, | |||||
| пируватдегидрогеназного | офтальмоплегия птоз нистагм | |||||
| комплекса (Е а) | потеря зрения и слуха | |||||
| Материнский точковая | ||||||
| мутация митохондриального | ||||||
| гена V комплекса | ||||||
| дыхательной цепи | ||||||
| Мионейрогастро | Аутосомно рецессивный | Вариабельны | Хроническое нарушение питания, | |||
| интестинальная | множественные делеции | (чаще 10-13 лет) | боли в животе, рвота диарея, птоз | |||
| энцефалопатия | митохондриальной ДНК | мышечная слабость, утомляемость, | ||||
| лолинейролатия | ||||||
| Врожденный | Аутосомно рецессивный | Первые | Летаргия, судороги | |||
| лактат ацидоз | дефицит | дни жизни | дыхательные расстройства, рвота, | |||
| пируватдегидрогеназного | нарушение развития | |||||
| комплекса, | ||||||
| лируваткарбоксилазы | ||||||
| или комплексов | ||||||
| дыхательной цепи | ||||||
| Материнский точковая | ||||||
| мутация одного | ||||||
| из митохондриальных | ||||||
| генов комплексов | ||||||
| дыхательной цепи | ||||||
| Трихополидистрофия | X сцепленный | Первые дни | Нарушение развития, вялость, | |||
| Менкеса | рецессивный дефект | и недели жизни | сонливость, отказ от пищи, | |||
| мембранной АТФазы | судороги, миоклонии, мышечная | |||||
| дистония, снижение зрения, | ||||||
| аномалия волос (tnchorexis nodosa) | ||||||
| Синдром Барта | X сцепленный | Первые | Задержка роста и психоречевого | |||
| рецессивный | недели жизни | развития, миопатический синдром, | ||||
| кардиомиопатия, нейтроления | ||||||
| септические осложнения | ||||||
| 3 метилглутаконовая ацидурия | ||||||
Клинические проявления митохондриальных болезней, в первую очередь, обусловлены поражением нервной и мышечной систем - респираторным и нейроди- стресс-синдромом, нарушением психомоторного развития, судорогами, атаксией, офтальмоплегией, снижением толерантности к физической нагрузке, миопатиче- ским синдромом Нередко в патологический процесс вовлекаются другие органы с развитием кардиомиопатии, нарушений сердечной проводимости, тугоухости, атрофии зрительных нервов, пигментного ретинита, катаракты, увеличения размеров печени, дисфункции почечных канальцев, сахарного и несахарного диабета, ги- попаратиреоза, нарушения функции щитовидной железы Дети обычно отстают в физическом и половом развитии Характеристика отдельных форм митохондриаль- ных заболеваний представлена в табл 4 6 3 [37, 46]
|
|
|
