 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 29 глава
|
|
|
|
Клинические проявления. При этой форме патологии клинические признаки заболевания имеются уже при рождении ребенка. Поражения кожи локализуются на волосистой части головы, ушах, шее, на сгибательных и разгибательных поверхностях конечностей, высыпания распространены больше на животе, чем на спине, по передней поверхности конечностей и дорсальной области стоп. В отличие от атрофии эпидермиса, наблюдаемой при простом ихтиозе, атрофия эпидермиса при Х-сцепленном ихтиозе носит гипертрофический характер. Для определения активности гексанолдегидрогеназы в биоптатах кожи B.D.Lake et al. [96] разработали специальные гистохимические методы, которые предлагается использовать для диагностики различных форм ихтиозов как дополнение к биохимическим данным.
Поскольку плацента богата ферментами 3-бета-стероид сульфатазой, определение ее активности в плаценте используется для прогнозирования развития ихтиоза у ребенка Дефицит этого энзима является Х-сцепленной патологией J G Корре [97] описал трех детей с Х-сцепленным ихтиозом, матери которых имели плацентарную недостаточность стероид сульфатазы Заболевание ихтиозом у детей развилось в 2-8-месячном возрасте Рядом авторов отмечена корреляция дефицита энзима в крови и сниженного уровня эстриола в моче, плазме и ворсинах хориона и недостаточности данного фермента в плаценте
У некоторых больных с дефицитом стероид сульфатазы и Х-сцепленным ихтиозом отмечали повышенную частоту опухолей (рак яичек, семинома и др) и крипторхизма Описаны выраженный гипогенитализм и ги- погонадотропный гипогонадизм [98].
Для диагностики гетерозиготного носи- тельства заболевания у матерей больных мальчиков некоторые авторы рекомендуют проведение хромосомного FISH-анализа (fluorescence in situ hybridization), особенно в спорадических случаях, даже при нормальном уровне активности стероид сульфатазы [99]
|
|
|
Литература
1 Plenge R М Stevenson R А, Lubs Н А, et al Skewed X-chromosome inactivation is a common feature of X-linked mental retardation disorders Am J Hum Genet 2002,71(1) 168-73
2 Huppke P, Laccone F, Kramer N, et al Rett syndrome analysis of MeCP2 and clinical characterization of 31 patients Hum Мої Genet 2000, 9 1369-75
3 Munir F, Cornish J, Wilding J A neuropsychological profile of attention deficits in yound males with fragile X syndrome Neuropsychology 2000 38 1261-70
Лечение симптоматическое. Рекомендуется употребление продуктов, богатых витаминами, в частности, витамином А Основными средствами лечения больных этой группы являются ретинол и его производные (неотигазон), оказывающие нормализующее действие на кератинизацию и эпидермопоэз. Ретинол используется в виде либо ретинола ацетата, либо ретинола пальмитата Ретинол накапливается, главным образом, в печени, а неотигазон - в подкожной клетчатке. Хороший эффект дает сочетание витамина А с токоферолом В ряде случаев показано назначение рибофлавина, никотиновой кислоты, витамина В6, аскорбиновой кислоты. При тяжелом течении заболевания при рождении с первого дня жизни назначают кортикосте- роидные препараты из расчета 1 мг/кг в сут на 2-3 нед [100] Применяются местные средства, физио- и курортотерапия. Имеются наблюдения о значительном улучшении кожных изменений при местном применении кремов, содержащих 10-прцент- ный холестерин. Х-сцепленный ихтиоз рассматривается как модель для разработки методов проведения генной терапии [101].
Медико-генетический прогноз. Повторный генетический риск при Х-сцеплен- ном ихтиозе для сибсов больного составляет 2-3%
4 Ворсанова С Г, Вехова Н В, Демидова И А и др Синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X проблемы диагностики и наследования Журнал неврологии и психиатрии им С С Корсакова 1998, 98(9) 54-63
5 Vorsanova S G, Yurov Y В, Ulas V Y, et al Cytogenetic and molecular-cytogenetic studies of Rett syndrome retrospective analysis of a Russian cohort of RTT patients (the investigation of 57 girls and three boys) Brain and development 2001,23 196-201
|
|
|
6 Hagberg В Condensed points for diagnostic criteria and stages in Rett syndrome Eur Child Adolesc Psychiatr 1997, 6 2-4
7 Харабадзе M H, Улас В Ю, Добрынина Э В и др Фармакологическая коррекция митохонд- риальных нарушений при синдроме Ретта у детей Педиатрическая фармакология 2003,1 45-49
8 Vogel, F, Motulsky, A G Population genetics In Vogel, F, Motulsky, A G Human Genetics Berlin Springer (pub) 1986,433-511
9 Coleman R, Genet S A, Harper JI, Wilkie A О M Interaction of incontinentia pigmenti and factor VIII mutations in a female with biased X inac- tivation, resulting in haemophilia J Med Genet 1993, 30 497-500
10 Antonarakis S E, Youssoufian H, Kazazian H H Molecular genetics of hemophilia-A in man (factor VIII deficiency) Molec Biol Med 1987, 4 81-95
11 Koeberl D D, Bottema СОК, Ketterling R P, et al Mutations causing hemophilia В direct estimate of the underlying rates of spontaneous germ-line transitions, transversions, and deletions in a human gene Am J Hum Genet 1990, 47 202-17
12 Pasi К J Gene therapy for haemophilia Br J Haemat 2001,115 744-57
13 Boland BJ, Silbert PL, Groover RV, et al Skeletal, cardiac, and smooth muscle failure in Ouchenne muscular dystrophy Pediatr Neurol 1996,14 7-12
14 Beggs A H, Kunkel L M Improved diagnosis of Duchenne/Becker muscular dystrophy J Clin Invest 1990, 85 613-9
15 Chamberlain JS Gene therapy of muscular dystrophy Hum Molec Genet 2002, 11 2355-62
16 Bieber F R, Hoffman E P, Amos J A Dystrophin analysis in Duchenne muscular dystrophy use in fetal diagnosis and in genetic counseling Am J Hum Genet 1989, 45 362-7
17 Winters R W, Graham J В, Williams T F, et al A genetic study of familial hypophosphatemia and vitamin D-resistant rickts with review of the literature Med 1958, 37 97-142
18 Read AP, Thakker RV, Davies KE, et al Maping of the human X-lmked hypophosphatemia rickets by multilocus linkage analysis Hum Genet 1986,73 267-70
19 Econs M J, Barker D F, Speer M С, et al A linkage map of the human X-lmked hypophosphatemic rickets gene locus Clin Res 1991,39 330A
20 Hyp-Consortium A gene(HYP) with homologies to endopeptidases is mutated in patients with X- linked hypophosphatemic rickets Nature Genet 1995,11 130-6
21 Dixon PH, Christie PT, Wooding C, et al Mutational analysis of PHEX gene in X-linked hypophosphatemia J Clin Endocr Metab 1998, 83 3615-23
22 Filisetti D, Ostermann G, von Bredow M, et al Non-random distribution of mutations in the PHEX gene, and under-detected missense mutations at non-conserved residues Eur J Hum Genet 1999,4 615-9
23 Bai X, Miao D, Panda D, et al Partial Rescue of the Hyp Phenotype by Osteoblast-Targeted PHEX Expression Мої Endocrinol 2002, 16(12) 2913-25
24 Grieff M, Mumm S, Waelz P, et al Expression and cloning of the human X-linked hypophosphatemia gene cDNA Biochem Biophys Res Commun 1997,231 635-9
25 Holm I A, Huang X, Kunkel LM Mutational analysis of the PEX gene in patients with X-linked hypophosphatemic rickets Am Hum J Genet 1997, 60 790-7
26 Sabbagh Y, Jones A 0, Tennenhouse H S PHEXdb, a locus-specific database for mutations causing X-lmked hypophosphatemia Hum Mutat 2000,16 1-6
27 Scriver С R, Reade T M Renal hypophosphatemia has several mendelian forms Lancet 1987,11 918
28 ADHR Consortium Autosomal dominant hypophosphatemic rickets is associated with mutations in FGF23 Nature Genet 2000, 26 345-8
29 Econs M J, McEnery P T, Lennon F, et al Autosomal dominant hypophosphatemic rickets is linked to chromosome 12p13 J Clin Invest 1997,100 2653-7
30 Tieder M, Modai D, Samuel R, et al Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria New Eng J Med 1985,312 611-7
|
|
|
31 Sabbagh Y, Boileau G, DesGroseillers L, et al Disease-causing missense mutation in the PHEX gene interfere with membrane targeting of the recombinant protein Hum Molec Genet 2001 10 1539-46
32 Quarles L D, Drezner M К Pathophysiology of X[lmked hypophosphatemia, tumor induced osteomalacia, and autosomal dominant hypophosphatemia a perPHEXing problem J Clin Endocr Metab 2001, 86 494-6
33 Вельтищев Ю E Тубулопатии В кн Детская нефрология Под ред М С Игнатовой, ЮЕВельтищева Л Медицина, 1989, 257-72
34 Earp Н S, Ney R L, Gitelman Н J, et al Effects of 25-hydroxycholecalciferol in patients with familial hypophosphatemia and vitamin D-resist- ant rickets New Eng J Med 1970, 283 627-30
35 Новиков П В Клинико-биохимические варианты витамин D-резистентного и витамин D-зависимого рахита у детей Автореф дисс
канд мед наук М, 1982, 26
36 Новиков П В Рахит и рахитоподобные заболевания у детей профилактика, превентивная терапия Кл лекция Рос Вест перинат и пед М, 1998, 60
37 Chan W, Thabet М А, Wellons М D Mode of action of 1,25-dihydoxyvitamin D Nutr Res,1993 13 359-368
38 Seikaly M G, Brown R, Baum M The effect of recombinant human growth hormone in children with X-linked hypophosphatemia Pediatrics 1997,100 879-84
39 Alport А С Hereditary familial congenital haem- orrhagic nephritis Br Med J 1927,1 504-6
40 Williamson D A Alport's syndrome of Hereditary Nephritis with Deafness Lancet 1961, 2(8216) 1321-4
41 O'Neill WM Jr, Atkin CL, Bloomer HA Hereditary nephritis a re-examination of its clinical and genetic feature Ann Intern Med,1978 88 176-182
42 Myers J С, Jones T A, Pohjolainen e -R, et al Molecular cloning of alpha-5(1V) collagen and assignment of the gene to the region of the X chromosome containing the Alport syndrome locus Am J Hum Genet 1990, 46 1024-33
43 Barker D F Hostikka S L Zhou J et al Identification of mutations in the COL4A5 collagen gene in Alport syndrome Sci 1990, 248 1224-7
44 Jonsson J J, Renieri A, Gallagher P G, et al Alport syndrome, mental retardation, midface hypoplasia, and elliptocytosis a new X-linked contiguous gene deletion syndrome'' J Med Genet 1998,35 273-8
45 Renieri A, Bruttini M, Galli L, et al X-linked Alport syndrome an SSCP-based mutation survey over all 51 exons of the C0L4A5 gene Am J Hum Genet 1996, 58 1192-204
46 Kalluri R, Shield С F, Todd P, et al Isoform switching of type 1V collagen is developmentally arrested in X-linked Alport syndrome leading to increased susceptibility of renal basement membranes to endoproteolysis J Clin Invest 1997, 99 2470-8
47 Jefferson J A, Lemmink H H, Hughes A E, et al Autosomal dominant Alport syndrome linked to the type 1V collagen alpa-3 and alpha-4 genes 9COL4A4) Nephrol Dialysis Transplant 1997,12 1595-9
48 Zhou J, Hertz J M, Tryggvason К Mutation in the alpha-5(1V) collagen chain in juvenile-onset Alport syndrome without hearing loss or ocular lesions detection by denaturing gradient gel electrophoresis of a PCR priduct Am J Hum Genet 1992, 50 1291-300
49 Hertz J M, Kruse T A, Thomson A, et al Multipoint linkage analysis in X-linked Alport syndrome Hum Genet 1991, 88 157-61
50 Игнатова M С, Вельтищев Ю E Детская нефрология Л Медицина, 1989,456
51 Фокеева В В Наследственный нефрит В кн Детская нефрология Под ред М С Игнатовой Ю Е Вельтищева М Медицина, 1982,267-82
|
|
|
52 Colville D, Savige J Alport syndrome a review of the ocular manifestations Ophtal Genet 1997, 18 161-73
53 Meleg-Smith S, Magliato S, Cheles M, et al X-linked Alport syndrome in females Hum Path 1998,29 404-8
54 Gobel J, Olbricht С J Offner G, et al Kidney transplantation in Alport s syndrome long-term outcome and allograft antiGBM nephritis Clin Nephrol 1992,38 299-304
55 Knebelmann В Breillat С, Forestier L, et al Spectrum of mutations in the C0L4A5 collagen
gene in X-linked Alport syndrome Am J Hum Genet 1996, 59 1221-32
56 Carson P E, Flanagan С L, Ickes С E, et al Enzymatic deficiency in primaquine-sensitive erythrocytes Sci 1956,124 484-5
57 Childs В, Zinkham W, Browne E A, et al A genetic study of a defect in glutathione metabolism of the erytrocytes Bull Johns Hopkins Hosp, 1958,102 21-37
58 Boyer SH Porter I N, Weilbaecher R G Electrophoretic heterogeneity of glucose-6- phosphate dehydrogenaseand its relationship to enzyme deficiency in man Proc Nat Acad Sci 1962,48 1868-76
59 Miwa S, Fujii H Molecular basis of erythroenzy- mopathies associated with hereditary hemolytic anemia tabulation of mutant enzymes Am J Hemat 1996,51 122-32
60 Cappadoro M, Giribaldi G, O'Brien E, et al Early phagocytosis of glucose-6-phosphate dehydro- genase(G6PD)-deficient erytrocytes parasitized by Plasmodium falciparum may explain malaria protection in G6PD deficiency Blood 1998, 92 2527-34
61 Friedman M J, Trager W The biochemistry of resistance to malaria Sci Am 1981,244(3) 154-64
62 Ruwando С, Khea S С, Snow R W, et al Natural selection of hemi-and heterozygotes for G6PD deficiency in Africa by resistance to severe malaria Nature 1995, 376 246-9
63 Martini G, Tomolo D, Vulliamy T, et al Structural analysis of the X-lmked gene encond- ing human glucose-6-phosphate dehydrogenase EMBO J 1986, 5 1849-55
64 OMIM 2004 - On line Mendelian Inheritance in Man 2004
65 Beutler E G6PD deficiency Blood 1994, 84 3613-36
66 Takizawa T, Huang I -Y, Ikuta T, et al Human glucose-6-phosphate dehydrogenase primary structure and с DNA cloning Proc Nat Acad Sci 1986,83 4157-61
67 Gaetani G F, Galiano S, Melani С, et al A new glucose-6-phosphate dehydrogenasevariant with congenital nonspherocytic emolytic anemia (G6PD Genova) biochemical characterization and mosaicism expression in the heterozygote Hum Genet 1990, 84 337-40
68 Gahr M Bornholm D, Schroeter W Biochemische Eigenschaften einer neuen Variante des Glucose-6-phosphadehydroge- nase(G6PD) Mangels mit Favismus G6PD Bielefeld Klin Wschr 1977, 55 379-84
69 Hirono A Kawate К Honda A, et al A single mutation 202G-A in the human glucose-6-phos- phate dehydrogenase gene (G6PD) can cause acute hemolysis by itself Blood 2002,99 1498
70 Kwork С J, Martin А С R, Au S W N et al G6PDdb integrated database of glucose-6-phos- phate dehydrogenase(G6PD) mutations Hum Mutat 2002,19 217-24
71 Roychoudhury К, Nei M Human Polymorphic Genes World Distribution NY Oxford Univ Press, 1988
72 Costa E, Cabeda J M, Viera E et al Glucose-6- phosphate dehydrogenase Aveiro a de novo mutation associated with chronic nospherocytic hemolytic anemia Blood 2000, 95 1499-501
73 Vulliamy T J, Kaeda J S, Ait-Chafa D et al Clinical and haematological consequences of recurrent G6PD mutations and a single new mutation causing chronic nonspherocytic haemolytic anaemia Br J Haemat 1998, 101 670-5
74 Beutler E, Kuhl W Gelbert T, et al DNA sequence abnormalities of human glucose-6- phosphate dehydrogenase variants J Biol Chem 1991 266 4145-50
75 Gomez-Gallego F, Garrido-Pertierra A, Bautista J M Structural defects underlying protein dys- funtion in human glucose-6-phosphate dehydrogenase A-deficiency J Biol Chem 2000 275 9256-62
76 Наследственные анемии и гемоглобинопатии Под ред Ю Н Токарева и др М Медицина, 1983, 92
77 Краснопольская К Д, Шатская Т Л Генетическая гетерогенность эритроцитарных фер- ментопатий В кн Прогресс в мед генетике Под ред Н П Бочкова, М, 1978, 37
78 Ермакова Т А, Токарев Ю Н, Коподий С В Кулагин М Н Устойчивость эритроцитов разного возраста к окислению у лиц с наследственным дефицитом Г6ФДГ Проблемы гематологии и трансфузиологии 1989, 34(3) 45-8
79 Khalifa AS EI-AIfy M S MakhtarG etal Effect of desurioxamint В on hemolis in glucose-6- phosphate dehydrogenase deficiency Acta Haematol 1989,82(3) 113-6
|
|
|
80 Desnick R J Zeidner К M, Friedman В A et al Fabry disease Enzyme Replacement in vict with alpha-Galactasidase A deficiency J Inher Metab Dis 1997, 20(Suppl1) 6
81 Branton M H, Schiffmann R Sabnis S G et al Natural history of Fabry renal disease influence of alpha-galactosidase A activity and genetic mutations on clinical course Med 2002, 81 122-38
82 Blom D, Speijer D, Linthorst GE et al Recombinant enzyme herapy for Fabry disease absence of editing of human alpha-galactosidase A mRNA Am J Hum Genet 2003, 72 23-31
83 Clement M, McGonigle R J S, Monkhouse P M, et al Renal transplantation in nderson-Fabry disease J Roy Soc Med 1982, 75 557-60
84 Мордовцев В H Суворова К Н Ихтиоз и ихти- озоформные генодерматозы Наследственные заболевания кожи Алматы Казахстан, 1995, 298-328
85 Кукпин В Т Ихтиоз (клинико-генеалогиче- ские, морфологические, функциональные исследования, лечение и реабилитация больных Автореф дисс докт мед наук М, 1987,3-27
86 Harper Р S Genetic heterogeneity in ichthyosis In The Ichthyoses R Marks, P J Dykes, eds Lancaster MTP, 1978,127-36
87 Shapiro L J, Yen P H, Marsh В, et al Frequent deletions at the steroid sulfatase (STS) locus Am J Hum Genet 1987,41 A238
88 Jobsis А С, De Groot W P, Meijer A E, et al A new method for the determination of steroid sulfatase activity in leucocytes in X-linked recessive ichthyosis Br J Derm 1976,108 567-72
89 Koppe J G, Marinkovic-llsen A, Rijken Y, et al X-linked ichthyosis sulfatase deficiency Arch Dis Child 1977,53 803-6
90 Smith F The molecular genetics of keratin disorders Am J Clin Derm 2003,4(5) 347-64
91 Yen P H, Allen E Marsh D, et al Cloning and expression of steroid sulfatase cDNA and the frequent occurrence of deletions in STS deficiency implications for X-Y interchange Cell 1987, 49 443-54
92 Valdes-Flores M, Kofman-Alfaro S H, Jimenez Vaca A L, et al A novel partial deletion of exons 2-10 of the STS gee in X-linked ichthyosis J Invest Derm 2000,114 591-3
93 Solomon I L, Schoen E J Sex-linked ichthyosis in XD gonadal dysgenesis Lancet 1971, 1 1304-5
94 Epstein E H Jr, Krauss R M, Shackleton С H L X-linked ichthyosis increased blood cholesterol sulfate and electrophoretic mobility of low-density lipoprotein Sci 1981, 214 659-60
95 Zettersten E, Man M -Q, Sato J, et al Recessive X-linked ichthyosis role of cholesterol-sulfate accumulation in the barrier abnormality J Invest Derm 1998,111 784-90
96 Lake В D, Smith V V, Judge M R, et al Hexanol dehydrogenase activity shown by enzyme histochemistry on skin biopsies allows differentiation of Sjogren-Larson syndrome from other ichthyoses J Inherit Metab Dis 1991, 14 338-40
97 Koppe J G, Rijken Y. Jobsis А С, et al X-linked ichthyosis, sulfatase deficiency Vth Int Conf on Birth Defects, Monreal, 1978,8(abstr)
98 Pike M G, Hammerton M, Edge J, et al A familial with X-iinked ichthyosis and hypogonadism Eur J Pediatr 1989,148 442-4
99 Valdes-Flores M, Kofman-Alfaro S H, Jimenez Vaca A L, et al Carrier identification by FISH analysis in isolated cases of X-linked ichthyosis Am J Med Genet 2001,102 146-8
100 Мордовцев В H, Рассказов Н Н Лечение больных наследственными заболеваниями кожи и псориазом (пособие по фармакотерапии для врачей) Астрахань, 1996, 6-18
101 Freiberg RA, Choate К A, Deng Н, et al A model of corrective gene transfer in X-linked ichthyosis Hum Мої Genet 1997, 6 927-33
Наследственные болезни наследуются не только по классическим законам Менделя, к настоящему времени установлены и другие типы наследования, отклоняющиеся от законов Менделя Х-сцеплен- ное, митохондриальное наследование и недавно открытое - геномный имприн- тинг В основе этих типов наследования лежат различия в генетическом вкладе родителей в генотип потомства О наследственных болезнях, передающихся как сцепленным с полом механизмом, так и имеющим митохондриальный тип наследования, излагается в соответствующих разделах В настоящем разделе представлены болезни, связанные с геномным импринтингом В этих случаях оба родителя передают потомкам идентичные гены, но эти гены несут специфический отпечаток (imprint - отпечаток) пола родителей, то есть отцовские и материнские гены активированы или супрес- сированы во время гаметогенеза по-разному Этот феномен отражается в фено- типических проявлениях, особо выраженных в условиях патологии
Термин «импринтинг» предложил американский генетик X Кроуз (Колубий- ский университет) в 1960 г для описания элиминации отцовских хромосом у насекомых Геномный импринтинг рассматривается как эпигенетическое явление, тем самым подчеркивается тот факт, что наследуются изменения генной активности, обусловленные различным происхождением хромосом (от отца или матери), а не структурными перестройками генетического материала Таким образом, в некоторых участках хромосом, которые подвержены геномному импринтингу, экспрессируется только один отцовский или один материнский аллель, в отличие от обычной диаллельной экспрессии генов Если геномному импринтингу подвержен материнский ген, то экспрессируется только отцовский аллель, и наоборот Геномный импринтинг может изменять дозу генов, контролирующих рост эмбриона, процессы пролиферации и дифференцировки клеток Геномный импринтинг начал изучаться с 80-х годов XX века на животных Показано, что отцовский генетический вклад важен для развития плаценты, а материнский необходим для развития тела эмбриона Установлено также, что наследование части хромосомы или целой хромосомы только от одного из родителей может приводить к аномальному фенотипу Наличие в хромосомном наборе фрагментов или целой хромосомы одного (материнского или отцовского) происхождения обозначается термином «однороди- тельская дисомия» Известно два механизма ее развития коррекция трисомии до дисомии, происходящая в первом мейотическом делении и коррекция мо- носомии до дисомии (изодисомия) - во втором мейотическом делении Накопленный к настоящему времени материал свидетельствует о том, что импринтиро- ванные гены имеются на многих хромосомах человека 1,5-7, 11, 13, 15, 19-20, Х-хромосоме
Интерес клиницистов к феномену геномного импринтинга возрос, так как оказалось, что он может проявлять себя патологическими фенотипами и в настоящее время выделен в специальный класс болезней - «болезни геномного импринтинга» Основные из них приведены в табл 4 4 1 Общее их количество насчитывает более 40 нозологических форм
4.4. Болезни с девиантным наследованием и болезни геномного импринтинга
На примере двух заболеваний - синдро ма Прадера-Вилли и Ангельмана, - отно сящихся к классу болезней импринтинга, можно проследить чрезвычайную важность для педиатрической практики различной генной экспрессии в клинических проявлениях заболеваний
Синдром Прадера-Вилли
Синдром Прадера-Вилли описан впер вые швейцарскими педиатрами A Prader, A Labhart и Н Willi в 1956 г [1]
Популяционная частота синдрома со ставляет 1 10 000-1 20 ООО рождений [2] По данным регистра ассоциации больных с синдромом Прадера-Вилли их в США и Канаде насчитывалось 1595 человек [3]
| Таблица 4 41 Болезни генемнего имнринтннга (сведные литературные данные) | ||
| Заболевания | Номер хромосомы | Происхождение |
| Синдром Прадера-Вилли | Отцовское | |
| Сицдром Ангельмана | Материнское | |
| Синдром Беквита Видемана | Материнское | |
| Туберозныи склероз | Материнское | |
| Неирофиброматоз 1 типа | Материнское | |
| Неирофиброматоз II типа | Материнское | |
| Синдром Сильвера Рассела | Материнское | |
| Синдром ломкой хромосомы X | X | Материнское |
| Церебеллярная атаксия | Отцовское | |
| Хорея Гентингтона | Отцовское | |
| Врожденная миотоническая дистрофия | Материнское | |
| Псевдогипопаратиреоз | Материнское | |
| Спорадическая двусторонняя ретинобластома | Материнское | |
| Синдром умственной отсталости низкого роста | ||
| преждевременного полового созревания | Материнское | |
| Агенезия почек аномалии лица | Материнское | |
| Поликистоз почек (два покуса) | 16 и? | Материнское |
| и отцовское | ||
| Синдром лицевых аномалии микрокрании | ||
| аномалии дыхательного тракта гепатомегалии | Отцовское |
Генетические данные. Основная масса случаев возникает спорадически, хотя описан ряд семей с несколькими больными [4] В 1987 г D Н Ledbetter et al обобщили опубликованные в литературе мате риалы о 195 случаях синдрома Праде- ра-Вилли, носители которого были подвергнуты тщательному цитогенетическому анализу У 116 больных (59,5%) наблюда лась микроделеция хромосомы 15, у 7 (3,6%) - другие аномалии этой хромосомы (тандемные транслокации хромосом 15 и 20, частичная трисомия, пара- и перицент- рические инверсии) Повторный риск составил 1/1000 [5] Синдром Прадера-Вилли в 60-70% случаев сопровождается разнообразными хромосомными перестройками в районе хромосомы 15 (q11 2 q13), по большей части связанными с дисбалансом хромосомного материала Значительное количество семейных случаев синдро ма Прадера-Вилли, как с хромосомной патологией, так и без нее, не укладывалось в обычные рамки аутосомно-доми- нантного типа наследования [6] Этот синдром развивается при микроделеции отцовской хромосомы или материнской изодисомии (наследование гомологов одной и той же хромосомы) данного локуса [7-9] Установлено, что в отцовской хромосоме имеется район (центр импринтинга), кото рый регулирует аллель-специфическую экспрессию гена Существует значительное различие между материнской и отцовской копиями данного района в отношении ДНК-метилирования нескольких сайтов [10] Предполагается, что аномалии метилирования отцовских генов, расположенных в критическом районе q11 -q13 хромосомы 15, и лежат в основе синдрома Прадера-Вилли [11] Среди этиологических факторов синдрома Прадера-Вилли и синдрома Ангельмана ведущее место занимают делеции длинного плеча хромосомы 15 (15q11-q13) которые встречаются у 70-75% больных с тем и другим заболеванием, однако в первом случае делеция отцовского происхождения, а во втором - материнского [12] Второй причиной синдромов является однородительская дисо- мия (унипарентальная дисомия), то есть наследование обоих гомологов хромосомы 15 от одного из родителей, которая наблюдается в 20-25% случаев синдрома Прадера-Вилли материнского происхождения и в 2-3% случаев синдрома Ангель- мана отцовского происхождения [13] Таким образом, при синдроме Прадера-Вил- ли не экспрессируются отцовские гены, а при синдроме Ангельмана - материнские В последние годы выявлена еще одна причина указанных синдромов - мутации генов импринтинга Оказалось, что на хромосоме 15 в проксимальном отделе имеются противоположно импрентированные гены - гены-кандидаты синдрома Праде- ра-Вилли (ген SNRPN - small nuclear ribonucleoprotein polyproteid N) и синдрома Ангельмана (ген UBE3A - ubequitinligase ЗА) Ген SNRPN кодирует полипептид N малого ядерного рибонуклеопротеина, активно экспрессируется только на отцовской хромосоме 15 и репрессирован на материнской хромосоме и, следовательно, мутации в этом гене приводят к развитию синдрома Прадера-Вилли Ген UBE3A, кодирующий убиквитинлигазный белок ЗА, экспрессируется только на материнской хромосоме 15 и при возникновении мутации в этом гене может развиться синдром Ангельмана Предполагается, что ген UBE3A экспрессируется на материнской хромосоме активно в тканях мозга - в клетках Пуркинье мозжечка, нейронах гиппокампа, что приводит к развитию умственной отсталости, атаксии, тремору и другим неврологическим симптомам Эти районы хромосомы 15 важны для перестановки геномного импринтинга, и поэтому их назвали центрами импринтинга [14]
Патогенез синдрома Прадера-Вилли остается малоисследованным Полагают, что ожирение у больных с данным заболеванием связано со значительным (более чем в 10 раз) усилением синтеза жира из ацетата и значительным снижением процессов липолиза [15] В последние годы высказывается предположение о том, что развитие ожирения у больных с синдромом Прадера-Вилли обусловлено повы шенной секрецией грелина - недавно открытого пептида - стимулятора секреции гормона роста и повышенного аппетита [16] Развитие выраженных нарушений со стороны нервной системы и поведения связывают с повреждением сегмента хромосомы 15, в котором локализуются гены, кодирующие синтез а-(5), (ИЗ) и у-(3) субъединиц рецептора гамма-аминобути- риловой кислоты типа A(GABA(A)) и игра ющие важную роль в развитии головного мозга [17] Гипогонадизм при этом синдро ме может быть обусловлен дисфункцией гипоталамуса, преимущественно в области вентромедиального и вентролатераль- ного ядер, и развитием гипогонадизма по гипогонадотропному типу [18] В пользу данного предположения свидетельствовали результаты лечения больных кломифе- ном, под влиянием которого у них наблюдались увеличение в крови лютеинизиру- ющего гормона, тестостерона, нормализация экскреции гонадотропинов с мочой, сперматогенез и появление вторичных половых признаков
У некоторых больных отмечены снижение активности тирозиназы в волосяных фолликулах и меланоцитах (кожи, волос, радужной оболочки) и уменьшение пигмента в сетчатке При этом обнаружено, что больные с делецией хромосомы 15 (q11-q13) имели светлые волосы и кожу, которые с возрастом становились более темными [19]
|
|
|
