 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 33 глава
|
|
|
|
Генетические данные и патогенез. Патология наследуется по аутосомно-ре- цессивному типу.
Ген, кодирующий а-субъединицу гексо- заминидазы, картирован на длинном плече хромосомы 15, в локусе q23-q24 - 15q23-q24.
Дефект ос-субъединицы гексозаминида- зы влияет на активность фермента гексоз- аминидазы А, что приводит к накоплению 6т2-ганглиозида в структурах центральной нервной системы.
Клиническая характеристика. Заболевание выявляется у детей с 4-6-месячного возраста. До этого срока развитие детей соответствует возрасту. Первыми признаками болезни являются аномальная стартовая акустикомоторная реакция, маятникообраз- ный нистагм и утрата способности сидеть.
Аномалии стартовой акустикомоторной реакции проявляются следующим образом: после воздействия сенсорного раздражителя (чаще всего, акустического - хлопок в ладоши, громкий стук, яркий свет, прикосновение и пр.) у ребенка наблюдается внезапное кратковременное разгибание плеч и, в отдельных случаях, ног. Эти движения нередко могут сопровождаться серией клонических толчков, охватывающих все конечности. Известно, что физиологическая стартовая реакция ребенка проявляется сгибанием (а не разгибанием) конечностей в ответ на резкие акустические стимулы.
Примерно с 4-х мес у ребенка начинает проявляться регресс двигательных функций, сочетающийся, как правило, с быстрым прогрессированием деменции. Теряется интерес к игрушкам и окружающим предметам, утрачивается эмоциональный контакт с родителями Резко снижается острота зрения, и к 8 мес обычно развивается полная слепота.
Постепенно (чаще на втором году жизни) происходит увеличение размеров головы, которая за год может вырости более чем на три сигмальных (s) отклонения
|
|
|
В поздних стадиях болезни возникают судорожные пароксизмы, имеющие генерализованный тонико-клонический характер и нередко провоцируемые шумовыми эффектами.
Течение заболевания прогрессирующее. На третьем году жизни развиваются глубокая деменция, кахексия, децеребра- ционная ригидность.
Лабораторные и инструментальные исследования. На глазном дне примерно у 90% больных выявляется симптом «вишневой косточки».
При биохимических исследованиях в лейкоцитах крови и культуре фибробластов кожи определяется снижение активности фермента гексозаминидазы А при нормальной или повышенной активности гексозаминидазы В.
На ЭЭГ головного мозга по мере про- грессирования заболевания фиксируются медленноволновая активность и множественные спайки.
На рентгенограммах костей черепа выявляют их расхождение.
При КТ и МРТ головного мозга в ранних стадиях болезни обнаруживают умеренное снижение плотности белого вещества и повышение плотности таламуса, а для поздних стадий характерны церебральная и це- ребеллярная атрофия
Патоморфологические изменения. Макроскопически головной мозг выглядит увеличенным, его масса составляет 1400-1500 г. Консистенция мозга твердая, мягкие мозговые оболочки отечны и утолщены Несмотря на увеличенную массу, определяются диффузная атрофия коры больших полушарий мозга, мозжечка, зрительных нервов, а также увеличение желудочков В белом веществе мозга часто выявляют участки некроза. Световая микроскопия констатирует деформацию нейронов коры, утрату ими своей пирамидальной формы, смещение ядер к периферии, их пикноз и сморщенность. При длительном течении заболевания отмечается уменьшение числа нейронов в коре. Отчетливо фиксируются пролиферация глии и демиелинизация либо гипомиелинизация белого вещества головного мозга. Гисто- химически включения в нейронах положительно окрашиваются на фосфолипиды, фосфоглицериды, сульфатиды и сфинго- липиды. При электронной микроскопии в цитоплазме нейронов определяются множественные включения, состоящие из концентрически расположенных мембран. Аналогичные включения обнаруживаются в астроцитах и глиальных клетках.
|
|
|
Электронно-микроскопические исследования биоптатов печени также выявляют наличие в гепатоцитах мембранозных включений и гранул липофусцина.
Дифференциальную диагностику в ранних стадиях заболевания следует проводить с лейкодистрофией Краббе, поздним инфантильным 6т2-ганглиозидозом, пиридоксин-зависимыми состояниями.
Лечение и профилактика. Семьям, имеющим детей с болезнью Тея-Сакса необходимо медико-генетическое консультирование. Пренатальный диагноз основывается на определении активности ферментов гексозаминидаз А и В в биоптатах ворсин хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода
Лечение заболевания носит симптоматический характер и включает сосудистые средства, витамины, антиоксидантные препараты и антиконвульсанты Попытки пересадки костного мозга не принесли ожидаемого результата.
4.6.5.4.2. йт2-ганглиозидоз II типа
Сш2-ганглиозидоз II типа (болезнь Сандхоффа) был впервые описан независимо друг от друга двумя группами авторов K.Santhoff et al., H.Piltz et al в 1968 г.
Частота в популяции не установлена. Этнической предрасположенности к данному заболеванию, в отличие от болезни Тея-Сакса, не существует
Генетические данные и патогенез. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессив- ному типу.
Ген патологии картирован на длинном ппече хромосомы 5, в локусе q13-5q13.
Заболевание обусловлено дефектом р-субъединицы гексозаминидазы, которая определяет дефицит гексозаминидаз как А, так и В В результате снижается активность обоих ферментов, что приводит к накоплению 6т2-гангпиозидов в центральной нервной системе.
Клиническая характеристика. Выделяют инфантильную и ювенильную формы болезни.
Инфантильная форма болезни Сандхоффа проявляется, как правило, в возрасте 4-6 мес, реже - в конце первого-на- чале второго года жизни ребенка. Первые признаки заболевания идентичны начальным клиническим симптомам болезни Тея-Сакса: аномальная акустико-мотор- ная реакция, нистагм, мышечная гипотония с последующей спастичностью, задержка нервно-психического развития и судороги, имеющие вид миокпоний или генерализованных тонико-кпонических пароксизмов. В отличие от Ст2-ганглиозидоза I типа (болезнь Тея-Сакса), при болезни Сандхоффа могут наблюдаться умеренная гепатомегапия и кардиомиопатия. У некоторых детей возможны костные изменения, напоминающие скелетные деформации у детей с болезнью Нормана-Ландинга (Gml-ганглиозидоз I типа).
|
|
|
Заболевание отличается быстро прогрессирующим течением с психическим регрессом, снижением массоростовых показателей и формированием децеребра- ционной регидности.
Ювенильная форма болезни отличается более мягким и медленно прогрессирующим течением, при котором больные доживают до зрелого возраста.
Лабораторные и инструментальные исследования. На глазном дне у подавляющего большинства детей наблюдается симптом «вишневой косточки»
При биохимических исследованиях в лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи и слезной жидкости определяется снижение активности лизосомных гидролаз - гексозаминидаз А и В. В моче обнаруживаются N-ацетилглюкозаминсодержа- щие олигосахариды.
На ЭЭГ регистрируются медленновол- новая активность, множественные спайко- вые потенциалы, иногда - гипсаритмия.
При проведении МРТ головного мозга отмечаются снижение плотности белого вещества (ранние стадии заболевания) и снижение плотности в базальных ганглиях и таламусе (поздние стадии болезни).
Патоморфологические изменения характеризуются значительным увеличением размеров мозга в сочетании с атрофией мозжечка и зрительных нервов, а также истончением коры больших полушарий и ее плотной консистенцией, нечеткостью демаркационной линии между серым и белым веществами головного мозга. Световая микроскопия мозговой ткани выявляет большое количество «кпеток-бал- лонов» с ядрами, оттесненными к периферии клеток, и пенистой цитоплазмой. Характерно наличие ШИК-позитивных (реактив Шиффа - йодистая кислота) внутриклеточных включений в нейронах. В ряде случаев отмечаются явления глиоза и уменьшение числа нейронов Подобные изменения наблюдаются в мозжечке и продолговатом мозге Характерны при знаки диффузной демиелинизации в белом веществе больших полушарий, мозжечке и стволе мозга
|
|
|
При электронной микроскопии обнаруживают включения в нейронах из концентрических пластинок, диаметр которых колеблется от 1 до 4 мкм Состав включений представлен глобозидом и тетрагексозил церамидом
Внутриклеточные липидные включения с образованием пенистой цитоплазмы определяются в биоптатах печени почек, поджелудочной железы и лимфотических узлах
Болезнь Сандхоффа следует дифференцировать от амавротической идиотии Тея-Сакса, различных лейкодистрофии (Краббе, Бенеке и др) а также от болезней Гоше и Ниманна-Пика
Лечение и профилактика. Семьям имеющим детей с болезнью Сандхоффа, показано медико генетическое консульти рование Пренатальный диагноз базируется на определении активности ферментов гексозам инидаз А и В в биоптатах ворсин хориона клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода
Лечение носит симптоматический харак тер Рекомендован прием антиконвульсан тов, сосудистых средств и препаратов улучшающих систему антиоксидантной защиты
4.6.5.4.3. Єт2-ганглиозидоз III типа
Первоначально Ст2-ганглиозидоз III типа (болезнь Бернхеймера-Сейтельберга) рассматривался в структуре поздних ин фантильных форм амавротической идио тии J Jatzkewitz et al в 1965 г впервые об наружили накопление От2-ганглиозида в мозге у погибшего десятилетнего больного Детальное описание двух пациентов с позд ней амавротической идиотиеи было сделано Н Bernheimer и F Seitelberger в 1968 г Частота патологии не установлена
Генетические данные и патогенез. Заболевание наследуется по аутосомно-ре- цессивному типу
Болезнь обусловлена снижением активности фермента гексозаминидазы А (хотя остаточная активность энзима все таки присутствует)
От2-ганглиозидоз III типа отличают меньшее, чем при типах I и II, накопление От2-ганглиозида в структурах централь ной нервной системы и более пролонгированный характер течения
Клиническая характеристика. Заболевание начинает проявляться к концу перво- го-началу второго года жизни ребенка задержкой психомоторного развития, не устойчивостью походки, нарушением координации движений иногда атаксией По мере прогрессирования болезни появляются спастичность и судороги
К отличительным признакам болезни Бернхеймера-Сейтельберга относится отсутствие макроцефалии и симптома «виш невой косточки» на глазном дне
|
|
|
Летальный исход заболевания наступа ет обычно в возрасте 5-10 лет
Лабораторные и инструментальные исследования. В поздних стадиях болезни на глазном дне диагностируют атрофию дисков зрительных нервов
В лейкоцитах и культуре фибробластов кожи находят снижение активности фер мента гексозаминидазы А с сохранением остаточной активности энзима
При КТ и МРТ головного мозга в ранних стадиях болезни выявляют умеренное сни жение плотности белого вещества, в позд них - церебральную и церебеплярную ат рофию
Патоморфологические изменения
характеризуются атрофическими измене ниями в основном в зрительных буграх и зрительных трактах При световой микроскопии коры больших полушарий, спинно го мозга и ганглиев задних корешков об наруживают нейроны с пенистой цито плазмой Наиболее выраженные наруше ния фиксируются в III и V слоях коры От мечают негрубую демиелинизацию белого вещества
III тип Gm2 ганглиозидоза следует дифференцировать от других вариантов Gm2- ганглиозидозов, лейкодистрофий и детского церебрального паралича
Профилактикой заболевания является медико-генетическое консультирование семей Пренатальная диагностика базируется на определении активности ферментов гексозаминидаз в биоптатах хориона, клетках амниотической жидкости и пупо- винной крови плода
Лечение носит симптоматический характер и идентично другим типам Gm2 ганг- лиозидозов
4.6.5.4.4. втг-ганглиозидоз IV типа
Ст2-ганглиозидоз IV типа впервые описан К Santhoff et al в 1969 г
Частота заболевания не установлена Генетические данные и патогенез.
Патология наследуется по аутосомно-ре- цессивному типу
Ген 6т2-ганглиозидоза картирован на длинном плече хромосомы 5, в локусе q31- q33 1 - 5q31-q33 1
Заболевание обусловлено недостаточностью активатора протеина, что приводит к снижению катаболизма и накоплению 6т2-ганглиозида Активность ферментов гексозаминидаз А и В при этом остается нормальной Высказываются предположения, что часть случаев IV типа 6т2-ганглиозидоза может быть связана со структурными изменениями гексозаминидазы А
Клиническая картина и сроки манифестации заболевания идентичны амавроти- ческой идиотии Тея-Сакса Летальный исход наступает в 2-4 года
Лабораторные и инструментальные исследования. На глазном дне выявляется симптом «вишневой косточки» При этой патологии вишнево-красное пятно обычно имеет центр, окрашенный в черный цвет, что дало основание исследователям определять данный признак как симптом «черного вишневого пятна»
Нейрорадиологические исследования (КТ, МРТ) неспецифичны, в поздних стадиях диагностируют атрофию коры
При биохимических исследованиях в лейкоцитах и культуре фибробластов кожи определяется дефицит 6т2-активатора протеина
Патоморфологические изменения
проявляются атрофией коры большого мозга и мозжечка При световой микроскопии обнаруживают отек нейронов, особенно выраженный в III слое коры, таламусе, ядрах ствола мозга и аммониевом роге Общее число нейронов, как правило, не снижено Электронно-микроскопическая картина при исследовании включений в основном такая же, как и при других типах ганглиозидозов Gm2
Дифференциальный диагноз проводят с другими типами 6т2-ганглиозидо- зов
Лечение симптоматическое и не отличается от терапии других типов ганглиозидозов
4.6.5.4.5. йт2-ганглиозидоз V типа
Обобщенные данные об особенностях клинической картины Ст2-ганглиозидоза V типа представлены A.Federico et al, Е Barhes et al в 1991 г и R Е Sicor et al в 1992 г
Частота в популяции не установлена Генетические данные и патогенез.
Заболевание наследуется по аутосомно- рецессивному типу
Ген, кодирующий р-субъединицу гексозаминидазы А, картирован на хромосоме 5 Сохранность резидуальной активности фермента гексозаминидазы А приводит к тому, что накопление ганглиозидов происходит только в нейронах, а внутренние органы при данном типе болезни не поражаются
Клиническая картина заболевания отличается гетерогенностью Выделяют два подтипа Ст2-ганглиозидоза V типа мо- торно-нейрональный подтип (подтип V/1) и спиноцеребеллярный подтип (подтип V/2)
В случаях моторно-нейронального подтипа болезнь выявляется, как правило, в возрасте 15-20 лет. Клиническая картина близка к симптоматике бокового амиотро- фического склероза и спинальной мышечной атрофии. Характерны мышечная слабость, атрофия мышц проксимальных и ди- стальных отделов конечностей Возможны речевые расстройства (дизартрия) и нарушения поведения
При спиноцеребеллярном подтипе первые признаки заболевания (атаксия, тремор, дизартрия) появляются обычно у детей в возрасте 2-3 лет Многим больным с данным подтипом нередко ставят ошибочный диагноз атаксии Фридрейха или спи- ноцеребеллярной атаксии На ранних стадиях заболевания сохраняется нормальный интеллект и только позднее отмечаются деменция и эпизоды психоза (у одной трети больных)
Течение заболевания медленно прогрессирующее при обоих подтипах Больные доживают до 60 и более лет
Лабораторные и инструментальные исследования В плазме и лейкоцитах определяется снижение гексозаминидазы А Данные КТ и МРТ неспецифичны Патоморфологические исследования обнаруживают негрубую атрофию мозжечка При световой микроскопии выявляют нейроны с пенистой цитоплазмой, локализующиеся в субкортикальных центрах, особенно в черной субстанции, аммониевом роге и ядрах моста Наиболее значительные изменения претерпевают нейроны спинного мозга Отмечаются явления де- миелинизации белого вещества полушарий мозга и мозжечка
Заболевание следует дифференцировать от различных форм мышечных дистрофий, спинальной амиотрофии Кеннеди, Кугельберга-Веландера, бокового амиотрофического склероза, атаксии Фридрейха
Терапия болезни носит симптоматический характер
4.6.6. Болезнь Ниманна-Пика
Заболевание относится к группе сфин- голипидозов
Патология впервые описана немецким педиатром A Niemann в 1914 г LPick в 1927 г обобщил результаты клинико-пато- лого-анатомических наблюдений нескольких больных и выделил характерные гистологические критерии, свойственные данному заболеванию и отличающие его от болезни Тея-Сакса (Gml-ганглиозидоз I типа) Автор также высказал предположение, что болезнь Ниманна-Пика обусловлена метаболическими нарушениями
Заболевание объединяет четыре гетерогенных типа
Тип А - связан с первичным дефицитом лизосомного фермента сфингомиелиназы, что приводит к накоплению сфингомиели- на во всех органах и тканях, включая головной мозг Удельный вес типа А составляет 75-85% всех случаев болезни Ниманна-Пика
Тип В также обусловлен недостаточностью сфингомиелиназы, однако сфингоми- елин накапливается преимущественно во внутренних органах и практически не откладывается в головном мозге
Типы С1 и С2 формируются вследствие Недостаточной эстерификации холестерола
4.6.6.1. Болезнь Ниманна-Пика, типы А и В
Частота болезни типов А и В в популя ции не установлена Заболевание встречается среди детей различных этнических групп, но преимущественно (в 30-50% всех описанных случаев) среди евреев-аш- кенази Частота типа А среди еврейской популяции составляет 1 30 000
Генетические данные и патогенез. Патология наследуется по аутосомно-ре- цессивному типу
Ген болезни Ниманна-Пика А и В картирован на коротком плече хромосомы 11, в локусе р15 4-р15 1 - 11 р15.4-р15 1 [1 ].
Накопление сфингомиелина приводит к гибели нейронов и демиелинизации белого вещества (болезнь Ниманна-Пика, тип А)
Клиническая характеристика. Клинические проявления заболевания (тип А) обычно выявляются в раннем возрасте ребенка - от 2 до 11 мес. Обращают на себя внимание симптомокомплекс вялого ребенка, беспокойство, трудности вскармливания, иногда тошнота, рвота, диарея, беспричинные подъемы температуры, респираторные нарушения. Характерны увеличение печени и селезенки, генерализованная лимфаденопатия Возможны судорожные пароксизмы, чаще в виде миокло- ний, нистагм и снижение остроты зрения Постепенно происходит регресс приобретенных навыков, снижение интереса к окружающему миру. Дети перестают удерживать голову, сидеть и самостоятельно переворачиваться На втором году жизни ребенка развивается кахексия (рис. 4.610). Нередко наблюдается гиперпигментация кожи с преимущественной локализацией на лице, разгибательной поверхности конечностей и слизистой оболочке полости рта. Встречаются также ксантомы и ксантогранулемы [22].
В терминальных стадиях болезни формируются спастичность, опистотонус, бульбарные нарушения. Наряду с кахексией типичны задержка роста, частые респираторные и кишечные инфекции, желтуха и асцит.
Летальный исход наступает, как правило, на 2-4 годах жизни.
Лабораторные и инструментальные исследования. На глазном дне примерно в 50% случаев обнаруживается симптом «вишневой косточки».
При биохимическом исследовании выявляют повышение активности печеночных ферментов и иногда гиперлипидемию. В лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи определяется снижение активности фермента сфингомиелиназы
В анализах крови обнаруживают умеренную анемию и тромбоцитопению В лейкоцитах периферической крови и биоптатах костного мозга констатируют наличие «пенистых» клеток (клетки Ниманна-Пика).
У некоторых больных наблюдается снижение скорости проведения импульса по периферическим нервам.
В терминальных стадиях болезни при рентгенологическом исследовании легких часто выявляют множественные очаги инфильтрации.
Макроскопически отмечают увеличение размеров и плотности печени, селезенки, лимфатических узлов. Поверхность среза селезенки выглядит желтовато-розовой, а лимфатических узлов и печени - желтой. Характерны снижение общей массы мозга, атрофия белого вещества больших полушарий, умеренное расширение желудочков, явления демиелинизации в затылочных долях. При световой микроскопии во многих органах и тканях обнаруживают клетки с липидны- ми включениями, цитоплазма клеток вы-
Рис 4 610 Ребенек 2,5 лет с болезнью Ниманна-Пика типа А. Кахексия, геяатоспленомегалня, диффузная мышечная гипотония, грубая задержка исн- хеметернеге развития.
глядит пенистой за счет наличия множества вакуолей, в структурах центральной нервной системы констатируют уменьшение числа нейронов, их деформацию за счет липидных включений внутри лизо- сом, в пораженных органах и тканях выявляют накопление сфингомиелина и не- эстерифицированного холестерола Особенно много включений в клетках печени и селезенки По данным электронной микроскопии, в цитоплазме клеток Ниман- на-Пика присутствуют полиморфные мембранозные структуры, состоящие из гранулярных телец
Дифференциальная диагностика проводится с 6т2-ганглиозидозом I типа (амавротической идиотией Тея-Сакса), болезнью Гоше, сиалидозом и другими заболеваниями, при которых в течение первого года жизни развиваются гепатомегалия, грубая задержка или регресс психомоторного развития
Пренатальный диагноз базируется на определении активности фермента сфин- гомиелиназы в биоптатах хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода
Лечение носит симптоматический характер Попытки пересадки печени и костного мозга оказались безуспешными
Тип В отличают более поздние сроки манифестации заболевания (в возрасте от 2 до 6 лет), отсутствие неврологической симптоматики, меньшее увеличение печени и селезенки и хроническое течение болезни
4.6.6.2. Болезнь Ниманна-Пика, ТИПЫ С1 и С2
Патология встречается крайне редко, ее частота не установлена
Генетические данные и патогенез. Оба типа болезни наследуются аутосом- но-рецессивно Ген типа С1 картирован на длинном плече хромосомы 18, в локусе q11-q12 - 18q11-q12 Ген болезни Ниманна-Пика С2 локализован на хромосоме 14, в области ее длинного плеча - q24 3 - 14q24 3 [1]
Заболевание обусловлено нарушением обмена внутриклеточного холестерина, преимущественно его эстерифика- ции Происходит накопление неэстерифи- цированного холестерина в клетках раз личных тканей [23] Возникает гиперлипи- демия, которая может быть тяжелой и приводить к появлению ксантом в дыхательных путях и пищеварительном тракте Возможно вторичное увеличение содержания сфингомиелина и других фос- фолипидов, а также Gm2- и 6тЗ-ганглио- зидов Этим типам болезни свойствен нормальный уровень лизосомного фермента сфингомиелиназы
Клиническая характеристика. Наиболее часто (в 70% всех случаев) заболевание обнаруживается в возрасте от 3 до 8 лет Реже дебют патологии может наблюдаться между 10 и 15 годами жизни Наряду с этим описаны единичные случаи начала болезни в неонатальном периоде с желтухой и спленомегалией и у взрослых лиц (55 и более пет) Как правило, до проявления основных клинических симптомов заболевания психомоторное раз витие больных остается нормальным Ранними типичными признаками болезни у детей дошкольного возраста являются нарушения координации движений, атаксия, тремор, дизартрия, хореоатетоз Дебют заболевания в школьном возрасте и у взрослых обычно проявляется расстройствами познавательной деятельности с формированием в дальнейшем умственной отсталости Снижение интеллекта ха рактерно для всех случаев болезни, но степень ее выраженности может быть различной Патогномоничным симптомом болезни является паралич взора при взгляде вверх и в сторону Довольно часто (примерно у одной трети больных) развиваются судорожные пароксизмы, носящие фокальный или генерализованный характер Судороги обычно резистентны к антиконвульсантной терапии Характерными признаками типов С1 и С2 считаются гепато- и спленомегалии, которые могут проявляться как в начале заболевания, так и после развития неврологической симптоматики
Патология неуклонно прогрессирует, заканчиваясь летальным исходом, как правило, на 5-15 годах жизни Варианты с более поздним дебютом заболевания (в школьные годы и у взрослых) отличаются существенно более медленным прогреди- ентным течением [3]
Типы С1 и С2 сходны по своим клиническим проявлениям
Лабораторные и инструментальные исследования. При МРТ головного мозга обнаруживают симметричную атрофию коры, мозжечка и гипоплазию мозолисто го тела
В биохимическом анализе крови нередко отмечают гиперлипидемию
В биоптатах печени, селезенки, лимфатических узлов, костного мозга, миндалин, почек, легких и гладкой мускулатуры присутствуют «пенистые» клетки с липидными ШИК-положительными включениями
Световая микроскопия позволяет выявить наиболее глубокие повреждения нейронов бледного шара, хвостатого ядра и черепных нервов с накоплением в них ШИК-позитивных липидов В клетках глии также фиксируют отложения жиров, холестерина и липидов
При электронной микроскопии в нейронах определяются концентрические пластинчатые тела, аналогичные по своей структуре включениям при 6т2-ганглиози- дозах
Дифференциальная диагностика болезни Ниманна-Пика проводится с другими болезнями накопления Gm1- и Gm2- ганглиозидозами, мукополисахаридозами и болезнью Гоше
При лечении рекомендуется использование диеты с низким содержанием холе- стерола и применение препаратов, снижающих его уровень в сыворотке крови
Для типов С1 и С2 возможна пренатальная диагностика с определением мутант- ных генов в пуповинной крови плода
4.6.7. Болезнь Гоше
Болезнь Гоше также является представителем сфинголипидозов
Это заболевание впервые описано в 1882 г Р Gaucher Автор не предполагал, что опубликованный им случай является одним из вариантов липидоза, и только в 1907 г F Marchand включил болезнь Гоше в группу болезней накопления
В настоящее время выделяют три варианта болезни Гоше с различными клиническими фенотипами
тип I - хроническая форма (без патологии нервной системы),
тип II - острая злокачественная инфантильная форма с неврологическими симптомами,
тип III - подострая ювенильная форма с неврологическими симптомами
Болезнь Гоше встречается у представителей всех этнических групп с частотой 1 40 000-1 60 000 [24], но самая высокая частота заболевания (1 450) характерна для евреев-ашкенази [25]
Генетические данные и патогенез. Патология наследуется по аутосомно-ре- цессивному типу
Ген болезни Гоше картирован на длинном плече хромосомы 1, в локусе q21 - 1q21 [1]
Заболевание обусловлено дефицитом фермента глюкоцереброзидазы
В настоящее время идентифицировано около 200 мутантных аллелей, которые частично или полностью блокируют каталитическую активность глюкоцереброзидазы и нередко снижают ее стабильность и период полураспада
В результате недостаточной функции данного фермента в клетках ретикулоэн- дотелиальной системы происходит накопление глюкозилцерамида (церамида, содержащего глюкозу) Высказывается предположение, что глюкоцерамид оказывает токсическое воздействие на клетки печени, селезенки и другие висцеральные ор ганы, а также способствует деструкции нейронов, при этом накопления глюкоце- рамида в нейронах не происходит
Клиническая характеристика болезни Гоше I типа Заболевание проявляется обычно в первые годы жизни, но может манифестировать в любом возрасте Болезнь отличается от других типов отсутствием поражения ЦНС Это наиболее распространенный тип болезни Гоше, встречающийся среди всех национальностей, но с преимущественным поражени ем лиц восточно-европейского происхождения
/
\
Больным с I типом заболевания свойст венно низкое качество жизни из-за посто-
JPfV"
Рис 4 611 Девочка 5 лет с I типем болезни Гоше. Задержка роста, диффузная мышечная гипотония, ге- патеспленемегалия.
янных усталости слабости, плохого само чувствия, снижения толерантности к физи ческой нагрузке, хронического болевого синдрома Дети как правило, отстают в росте, а у подростков наблюдается за держка полового развития Поражение костной системы - наиболее значимый признак I типа болезни Гоше, проявляющийся болями в костях остеопенией, внесосуди стыми некрозами и патологическиими пе реломами Однако эти симптомы часто ос таются без внимания и не ассоциируются врачами с основным заболеванием
Типичным признаком болезни является увеличение печени и селезенки Гепагоме- галия может сопровождаться нарушением функции печени (рис 4 6 11)
Довольно часто у больных с этим типом заболевания встречаются экхимозы и кро вотечения
Продолжительность жизни пациентов существенно варьируеі и составляет от 2 до 80 лет
Лабораторные и инструментальные исследования. В леикоцитах крови и куль туре фибробластов кожи определяется крайне низкая активность лизосомного фермента глюкоцереброзидазы
В клиническом анализе крови выявля ют гипопластическую анемию и тромбоци топению
С помощью трепанобиопсии у больных с болезнью Гоше обнаруживают замещение костного мозга в медуллярных полостях клетками Гоше, что приводит к разрушению, лизису костной ткани и склеротическим повреждениям, внесосудистым некрозам и смещению трабекул кости
|
|
|
