 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 32 глава
|
|
|
|
Нередко у больных с мукополисахаридо- зами ошибочно диагностируют гипотиреоз Однако нормальные показатели гормо нов щитовидной железы (Т-3 и Т 4) и гипофиза (ТТГ) в сыворотке крови и снижение активности соответствующих лизосомных ферментов в лимфоцитах позволяют уста новить правильный диагноз
Рис 4 66 Дееечка 6 лат с легкай фермей сиидрвма Марвто-Лами (VI тил мукепелисахаридозп): ивр- мальиые показатели фнзическаге развития - минимальные скелетные изменения, незначительная ту- гепедвижиесть суетаавв, иермальный интеллект.
ма Марато-Ламп (VI тип мукеполисахаридеза): низкий реет, грубые черты лица, келтрактуры суставов, мышечная гнпотеиия, нумчвая грыжа, гела- тоспленемегалип, иермальный интеллект.
Лечение. В лечении больных с мукопо- лисахаридозами используется симптоматическая, заместительная и корригирую щая терапия Это относится к примене-
нию гепатопротекторов, ноотропов, сердечно-сосудистых и противовоспалительных средств, витаминов и препаратов, улучшающих антиоксидантную защиту и процессы клеточной биоэнергетики. Рекомендуемые ранее методы плазмафереза и трансплантации костного мозга оказались весьма трудоемкими, дорогостоящими и, самое главное, не принесли желаемого эффекта
Ниже в качестве примера приводятся перечень медикаментозных средств, их дозы и длительность применения, назначенных ребенку 12 лет с IV-м типом мукополисахаридоза (синдром Моркио А).
Элькар 20% раствор, 200 мг (1 мл)
2 раза в день, 2 мес, 3-4 курса в год.
Акти-5, 1 чайная ложка в день, 1 мес,
3 курса в год.
Комплекс витаминов: группы В, А, Е, С, фолиевая кислота, 30 дней, 4 курса в год.
Коэнзим Qio, 30 мг (1 капсула) 2 раза в день, 30 дней, 3 курса в год.
Рибоксин 0,2, 1 раз в день, 30 дней,
|
|
|
4 курса в год
Панангин, 1 табл. в день, 30 дней, 4 курса в год.
Эссенциале-форте, 1 капсула 2 раза в день, 30 дней, 4 курса в год.
Кавинтон 0,05, Ч2 табл. 2 раза в день, 30 дней, 4 курса в год.
Ноотропил 0,4, 2 раза в день, 30 дней, 3 курса в год.
Оксидевит 0,5 мкг, 1 раз в день, 6 нед, 3 курса в год
Остеогенон, 1 табл. 2 раза в день, 30 дней, 3 курса в год.
Включение в терапию оксидевита и ос- теогенона обусловлено наличием остеопо- роза у больной
В настоящее время большую актуальность приобретает ферментозаместитель- ная терапия мукополисахаридозов, разработаны генно-инженерные ферменты для заместительной терапии детей с I типом мупополисахаридоза (синдрома Гурлер). Лечение ферментами очень эффективно и безопасно, но чрезвычайно дорого. Следует надеяться, что в ближайшее время будут разработаны препараты для эффективной терапии и других типов мукополисахаридозов.
Профилактика. Основой профилактических мероприятий является медико-генетическое консультирование с последующим проведением пренатального диагноза: определение активности лизосомных ферментов в биоптатах хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.
4.6.2. Муколипидозы
4.6.2.1. Муколипидоз II типа, 1-кпеточная болезнь
Муколипидоз II типа (1-клеточная болезнь - «I» от inclusion: включение) впервые описан в 1967 г. J.Leroy и R.Demars.
Заболевание встречается редко, попу- ляционная частота не установлена.
Генетические данные и патогенез. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессив- ному типу. Ген муколипидоза II (GNPTA) картирован на длинном плече хромосомы 4, в локусе q 21-q 23 - 4q21-q23 [1]. Патология обусловлена недостаточностью ли- зосомного фермента N-ацетилглюкоза- мин-1 -фосфотрансферазы, принимающего участие в процессинге и транспорте лизосомных ферментов в лизосомы
У больных І-клеточной болезнью в лимфоцитах, фибробластах, гепатоцитах и других клетках обнаруживают необычные цитоплазматические включения, состоящие из фрагментов соединений гликоза- минопротеогликановой или гликолипид- ной природы.
|
|
|
Клиническая характеристика. Заболевание проявляется с рождения. Клиническая симптоматика во многом сходна с I типом мукополисахаридоза - синдромом Гурлер. Больные резко отстают в росте, имеют выраженные изменения скелета (короткие шея и грудная клетка, врожденный вывих тазобедренных суставов, контрактуры суставов, переломы костей, эк- виноварусная деформация стоп) в сочетании с мышечной гипотонией и образованием грыж Обращают также на себя внимание краниофациальные аномалии* грубые черты лица, мелкие глазницы, умеренный экзофтальм, отекшие веки, гиперплазия десен. Гепато- и спленомегалия, а также помутнение роговицы обычно отсутствуют Умственная отсталость, как правило, тяжелая
Поражение сердца регистрируется у большинства больных У новорожденных первые признаки заболевания могут проявляться кардиомегалией с развитием застойной сердечной недостаточности Имеются сообщения о развитии обструктивной (септальной) гипертрофической кардиоми- опатии, приводящей к внезапной смерти ребенка У детей более старшего возраста формируется поражение аортального и митрального клапанов с развитием соответствующей клинической симптоматики
Болезни свойственно прогредиентное течение, и дети погибают обычно в начале первого десятилетия жизни от заболеваний бронхолегочной системы
Диагностика и дифференциальная диагностика. В сыворотке крови, моче и цереброспинальной жидкости больных обнаруживают превышение в сотни раз уровня ряда лизосомных гидролаз (в частности, p-N-ацетилгексозаминидазы и арил- сульфатазы А)
Рентгенологически выявляют признаки множественного дизостоза
При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга диагностируют лей- комаляцию и атрофию лобных долей, вен- трикуломегалию [15]
Эхокардиография регистрирует симметричную гипертрофию левого желудочка
Патоморфологические изменения. Гистологически в миокарде и клапанных структурах выявляют фибробласты с множественными включениями (І-клетки) Створки митрального и аортального клапанов утолщены, ригидны В ряде случаев обнаруживают субинтимальную пролиферацию в грудной и абдоминальной аорте
|
|
|
Вакуолеподобные включения обнаруживают также в лимфоцитах, фибробластах, гепатоцитах, нейронах и эпителиальных клетках почечных клубочков
І-клеточную болезнь дифференцируют от мукополисахаридозов, в первую очередь, синдромов Гурлер и Хантера, муко- липидоза III типа и ганглиозидоза Gm-1 - болезни Нормана-Ландинга
4.6.2.2. Муколипидоз III типа (псевдогурлер- полидистрофия)
Муколипидоз III типа впервые описан в 1965 г V A McKusick et а(
Частота патологии не установлена Заболевание наследуется по аутосом- но-рецессивному типу Ген муколипидоза III картирован на длинном плече хромосомы 4, в локусе q21-q23 [1]
Болезнь обусловлена дефицитом фермента N-ацетилглюкозамин-І -фосфотранс- феразы, выявляемом в культуре фибробластов пробандов
Клиническая характеристика. Характерными признаками болезни являются низкий рост, укорочение туловища и верхних конечностей, туголодвижность суставов, сколиоз, утолщение ключиц, грубые черты лица, помутнение роговицы, грыжи, поражение сердечно-сосудистой системы с повреждением клапанного аппарата сердца с развитием аортальной недостаточности, реже - аортального стеноза
Псевдогурлер-полидистрофия отличается от 1-клеточной болезни более поздней манифестацией (обычно на 2-4 годах жизни), менее тяжелой клиникой заболевания, незначительным снижением интеллекта (у 50% больных), благоприятным жизненным прогнозом (больные достигают зрелого или даже пожилого возраста)
В лабораторных показателях обнаруживается снижение активности лизосомной гидролазы N-ацетилглюкозамин-І- фосфотрансферазы в культуре фибробластов кожи.
При рентгенологическом исследовании определяются гипоплазия задних отделов грудных позвонков, неравномерное сужение межпозвонковых щелей, широкие ребра, дисплазия таза с гипоплазией подвздошных костей и плоскими вертлужны- ми впадинами, уплощением головок бедренных костей, вальгусная девиация.
При патоморфологическом исследовании в костном мозге выявляются вакуоли- зированные клетки
|
|
|
Муколипидоз 111 типа дифференцируют от синдрома Гурлер (I тип мукополисахаридоза), болезни Нормана-Ландинга (гангли- озидоз Gm-1) и І-клеточной болезни (муколипидоз II типа).
4.6.3. Маннозидоз
Патология относится к группе глико- протеинозов. Выделяют два типа болезни: а-маннозидоз и Р-маннозидоз.
Альфа-маннозидоз был впервые описан P.P.Ockerman в 1967 г
Сведения о р-маннозидозе появились 19 лет спустя, когда D.A.Wenger et al. опубликовали свое наблюдение этой формы заболевания у 46-летнего мужчины [16]. Частота патологии не установлена Генетические данные и патогенез. Оба типа маннозидоза наследуются ауто- сомно-рецессивно. Ген а-маннозидоза картирован на хромосоме 19 - 19cen~q12. Этот тип заболевания обусловлен дефицитом лизосомного фермента a-D-маннозидазы.
Ген р-маннозидоза локализован на длинном плече хромосомы 4, в локусе q22- q25 - 4q22-q25. В основе болезни лежит недостаточность лизосомной гидролазы - P-D-маннозидазы.
Вследствие снижения активности названных ферментов нарушается катаболизм маннозы, и происходит накопление этого вещества в коре больших полушарий и стволе головного мозга, печени, костях, роговице и хрусталике.
Клиническая характеристика. Альфа- маннозидоз по тяжести течения и срокам развития заболевания условно подразделяют на два типа: I - тяжелый и II - легкий. Признаки I типа маннозидоза, как правило, проявляются в течение первого года жизни ребенка изменениями черт лица и множественными дизостозами. Внешний вид больных проявляется в грубых чертах лица, задержке психомоторного развития, тугоухости и напоминает фенотип детей, страдающих мукополисахаридозами, особенно I типом (синдромом Гурлер) (рис. 4.6.8.). Возможны также изменения органа зрения (помутнение роговицы и хрусталика), опорно-двигательного аппарата (короткая шея, сколиоз, тугоподвижность суставов) и развитие гепато- и спленомега- лии [17, 18].
Тип II (легкий) отличается более поздней манифестацией болезни (в возрасте
Рис 4 68 Маннозидоз у девочки в лот. Средние показатели физического развития, грубоватые чорты лица, короткая шея, вальгусная установка коленных суставе*.
1-4 лет), менее выраженным дизостозом Реже встречаются деструктивный синовит, гидроцефалия, спастическая параплегия, панцитопения
Клиническая симптоматика больных с Р-маннозидозом отличается выраженной вариабельностью Проявления заболевания развиваются в возрасте от одного года до шести лет и сопровождаются умственной отсталостью, агрессивным поведением, судорогами с последующим развитием тетраплегии Характерны также небольшие лицевые дисморфии и скелетные аномалии, отличающиеся от таковых при му- кополисахаридозах Типичны частые инфекции органов дыхания Встречается ан- гиокератома [19]
|
|
|
Лабораторные и инструментальные исследования. При определении активности ферментов а- и p-D-маннозидаз в биоптатах печени, культуре фибробластов кожи, лейкоцитах крови больных и клетках хориона выявляются крайне низкие значения одного из этих ферментов, не превышающие обычно 1 % от нормальных контрольных величин [8] Исследова ния мочи позволяют обнаружить экскрецию в больших количествах в норме отсутствующих маннозосодержащих олиго- сахаридов Наряду с этим у ряда больных отмечается снижение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови и нарушение хемотаксиса лейкоцитов В мазках периферической крови встречаются вакуоли- зированные лимфоциты, ультраструктурные исследования которых выявляют большое количество вакуолей и включений в цитоплазме
При рентгенологическом исследовании определяются утолщение свода черепа, остеопороз длинных трубчатых костей, деформации локтевых и лучевых костей с истончением кортикального слоя, трапециевидная форма поясничных позвонков
Дифференциальная диагностика.
Маннозидоз следует дифференцировать от I типа мукополисахаридоза (синдром
Гурлер) и других «гурлерподобных» забо леваний (Gm-1-ганглиозидоз, муколипидо- зы II и III типов)
4.6.4. Сиалидоз
Сиалидоз также относится к группе протеинозов Заболевание было впервые описано группой авторов - М Gantz, J Gehler и J Sprangler в 1977 г
Частота патологии не установлена К настоящему времени опубликованы све дения примерно о 100 случаях болезни
Сиалидоз подразделяют на два типа - I и И Большинство больных с I типом - итальянского происхождения II тип вклю чает два подтипа детский и юношеский
Гэнетические данные и патогенез. За болевание наследуется по аутосомно рецессивному типу
Ген сиалидоза картирован на коротком плече хромосомы 6, в локусе р21 3 - 6р21 3 [1]
Заболевание обусловлено недостаточностью фермента га-нейраминидазы (сиа- лидазы) и характеризуется накоплением в тканях сиалоолигосахаридов, приводящих к формированию медленно прогрессирующей нервно-мышечной патологии
Клиническая характеристика. Общими клиническими признаками для двух типов заболевания считают наличие на глазном дне симптома «вишневой кос точки», развитие у больных неврологической симптоматики и прогрессирующего снижения зрения, вплоть до слепоты Неврологические нарушения проявляются прогрессирующей мышечной гипотрофией и гипотонией, атаксией, миоклони- ческими судорогами, тремором, нистагмом, симптомами периферической ней ропатии
Выявление сиалидоза I типа, как правило, происходит в первые десять лет жизни ребенка Иногда заболевание развивается у юношей или взрослых Болезнь носит прогредиентный характер Для сиалидоза I типа обычно характерны средние гармоничные показатели физического развития и минимальное снижение интеллекта
Сиалидоз II типа проявляется в конце первого года жизни больного Внешний вид детей с сиалидозом II типа имеет много общего с I типом мукополисахаридоза (синдромом Гурлер) Патологии свойственны тяжелая или умеренно выраженная умственная отсталость, задержка роста, диспропорциональное телосложение за счет укорочения туловища и быстро прогрессирующее течение
Лабораторные исследования. В лейкоцитах крови больных определяется снижение активности лизосомного фермента а нейраминидазы, при этом у детей с I типом заболевания активность си алидазы, как правило, составляет до 10% от нормы, в то время как при II типе болезни этот показатель не превышает обычно 1%
Для двух типов сиалидоза характерно также полное отсутствие лабильного компонента а-нейраминидазы и повышение экскреции почками сиалосодержащих оли- госахаридов
Дифференциальная диагностика. Оба типа сиалидоза следует, в первую очередь, дифференцировать от заболеваний, сопровождающихся наличием на глазном дне симптома «вишневой косточки» болезни Ниманна-Пика, ганглиозидозов Gm-1 и Gm-2, метахроматической лейко- дистрофии
Лечение. Больным показаны препараты, улучшающие метаболические процессы в центральной нервной системе и нормализующие функцию клеточных мембран ноотропы, L-карнитин, витамины Е, А, С, группы В и др Следует оберегать ребенка от чрезмерных физических и эмоциональных нагрузок, интеркуррентных заболеваний Профилактические прививки рекомендуется проводить с большой осторожностью под контролем невропатолога с предварительным курсом десенсибилизирующей терапии
4.6.5. Ганглиозидозы
Ганглиозидозы - генетически гетерогенная группа заболеваний, принадлежащих к классу сфинголипидозов Сфинголи- пиды являются мембранными компонентами клеток нервной системы Отдельные ганглиозиды были впервые обнаружены в моче больных методом тонкослойной хроматографии в начале 60-х годов прошлого века [20] Развитие ганглиозидозов обусловлено дефицитом лизосомальных ферментов, обеспечивающих катаболизм ганг- лиозидов, что приводит к накоплению последних в различных тканях, и преимущественно в нервной системе
Согласно современной классификации, выделяют Gm1- и 6т2-ганглиозидозы [3] G - обозначает ганглиозид, m - моносиа- лид, цифры 1 и 2 указывают на число молекул сахара в цепи
Gml-ганглиозидоз связан с дефицитом лизосомного фермента р-галактозидазы и включает три типа
Тип I (тип Нормана-Ландинга, системный инфантильный ганглиозидоз, генерализованный Gml-ганглиозидоз)
Тип II (синдром Дерри, поздний инфантильный Gml-ганглиозидоз, ювенильный Gml-ганглиозидоз)
Тип III (хронический Gml-ганглиозидоз, ганглиозидоз взрослых)
4.6.5.1. Gml-ганглиозидоз I типа
Болезнь впервые описана R М Norman et al в 1959 г В Н Landing et al в 1964 г выделили заболевание в самостоятельную форму, назвав его «семейный нейровисце- ральный липидоз» Год спустя (1965) J S О'Впеп et al, а также N К Gonatas и J Gonatas из двух различных научных центров независимо друг от друга обнаружили у больных накопление в клетках тканей Gml-ганглиозида
Gml-ганглиозидоз I типа является наиболее распространенным из всех ганглиозидозов, хотя его частота не установлена
Заболевание наследуется по аутосом- но-рецессивному типу. Известны различные локализации гена, ответственного за дефицит фермента р-галактозидазы. на хромосоме 3, в локусе р21.33, на хромосомах 12 и 22.
Клиническая характеристика. Заболевание проявляется с рождения или в первые недели и месяцы жизни и характеризуется прогрессирующим отставанием в психомоторном развитии, повышенной возбудимостью, судорогами, мышечной гипотонией, поражением опорно-двигательного аппарата (кифосколиоз, сгиба- тельные контрактуры конечностей, тенденция к укорочению концевых фаланг пальцев), органа зрения (помутнение роговицы, симптом «вишневой косточки» на глазном дне), паренхиматозных органов (гелато- и спленомегалия), огрубением черт лица, гирсутизмом (рис. 4.6 9). Нередко уже при рождении или чуть позже окружающие обращают внимание на необычный фенотип ребенка: уплощенное переносье, эпикант, удлиненную верхнюю губу, гипертрофию
Рис 469 Ребенок 11 мес с 6т1-гангянбзидозам I типа (болезнь Нормана-Ландннга). Грубоватые черты лица, гепатоспленомегалия, диффузная мышечная гипотония, выраженная задержка психомоторного развития.
десен, умеренную макроглоссию, низко посаженные ушные раковины, отечные веки («мордочка бурундука») Болезнь заканчивается летально в возрасте больных от 1,5 до 2 лет. Одной из наиболее частых причин смерти является бронхопневмония.
Лабораторные и инструментальные исследования. На глазном дне у 50% больных выявляется симптом «вишневой косточки».
При биохимических исследованиях в лейкоцитах и культуре фибробластов кожи определяется значительное снижение активности лизосомного фермента р-галак- тозидазы.
С мочой больных экскретируются большие количества олигосахаридов. Отмечается также незначительное увеличение экскреции с мочой кератансульфата.
К наиболее информативным диагностическим рентгенологическим признакам относятся субпериостальные образования в длинных трубчатых костях и ребрах, последующая деминерализация костной ткани, расширение диафизов, скошенность эпифи- зеальных пластинок, гипоплазия и клювооб- разные деформации одного или нескольких позвонков в грудном и поясничных отделах.
Нейрорадиологические исследования (КТ, МРТ) неспецифичны и малоинформативны в установлении диагноза
Электронная микроскопия биоптатов костного мозга обнаруживает «пенистые» клетки - гистиоциты с большим количеством вакуолей. Набухшие «пенистые» клетки встречаются также в печени, селезенке, лимфатических узлах, кишечнике, легких, клубочках и почечных канальцах. При световой микроскопии в нейронах коры большого мозга определяются раздутые клетки с пикнотическими ядрами, смещенными к периферии. В белом веществе коры мозга и мозжечка имеет место демиелинизация. Отмечаются также пролиферация астроци- тов и увеличение микроглиальных клеток. При электронной микроскопии в цитоплазме нейронов встречаются липидные накопления в виде мультиламинарных телец.
Возможна пренатальная диагностика заболевания - определение активности фермента Р-галактозидазы в клетках хориона, амниотической жидкости и пуповинной крови плода.
Дифференциальная диагностика Gm1- ганглиозидоза I типа проводится с другими формами ганглиозидозов, болезнью Ни- манна-Пика А, лейкодистрофией Краббе, а также с мукополисахаридозами с «гурлер- подобным» фенотипом и болезнью Гоше.
Специфической терапии не существует. Лечение носит симптоматический характер
4.6.5.2. Gml-ганглиозидоз II типа
Gml-ганглиозидоз II типа (синдром Дерри) впервые выделен из общей группы ганглиозидозов американским врачом D.M.Derry в 1968 г. Частота в популяции не установлена.
Генетические данные и патогенез. Заболевание наследуется по аутосомно-ре- цессивному типу. Ген патологии картирован на коротком плече хромосомы 3, в локусе р21.33 [1 ], мутации в котором приводят к дефициту лизосомного фермента Р-галакто- зидазы и накоплению Gml-ганглиозида в нервных клетках. Наряду с этим во внутренних органах, прежде всего паренхиматозных, также происходит существенное отложение Gml-ганглиозида и богатых галактозой полисахаридов, близких по своему составу к кератансульфату.
Клиническая характеристика. Заболевание выявляется в возрасте от 7 до 16 мес жизни. Началу болезни предшествует, как правило, период нормального раннего развития ребенка.
Первыми признаками патологии являются задержка или регресс двигательных функций, раздражительность и гипераку- зия Родители обращают внимание на неустойчивость детей при стоянии и ходьбе, их частые падения, некоординированные движения рук. Судорожные пароксизмы имеют различный характер, но наиболее типичны миоклонии. Заболевание постепенно прогрессирует, и к трем годам жизни дети не могут самостоятельно ходить и сидеть, формируется спастика, появляется псевдобульбарная симптоматика в виде слюнотечения и поперхиваний при глотании. Неуклонно снижается интеллект
Черепно-лицевые дисморфии, скелетные аномалии и гепатоспленомегалия для II типа ганглиозидоза Gm1, как правило, не характерны.
Летальный исход наступает обычно спустя 3-10 лет с момента начала заболевания, и его причиной часто, как и при болезни Нормана-Ландинга, бывают бронхопневмонии [21].
Лабораторные и инструментальные исследования. В лейкоцитах и культуре фибробластов кожи отмечается снижение активности р-галактозидазы. С мочой больных выделяется повышенное количество продуктов распада гликопротеинов - кератаноподобных фракций и различных веществ, содержащих галактозу.
При рентгенологическом исследовании выявляются гипоплазия тел позвонков (на границе грудного и поясничного отделов) и вертлужной впадины, а также проксимальная деформация пястных костей. Данные компьютерной и магнитно-резонансной томографии неспецифичны и не играют значительной роли в установлении диагноза.
При офтальмоскопии обнаруживается бледность дисков зрительных нервов.
Патологоанатомические исследования выявляют умеренную атрофию коры головного мозга и выраженную - мозжечка. Вследствие накопления продуктов распада гликопротеинов и кератансульфата отмечается интенсивное увеличение количества «баллони- рованных» (раздутых) клеток в ЦНС, печени, селезенке, легких, костном мозге.
Заболевание дифференцируют от других типов Gm1 -ганглиозидозов, болезни Ниманна-Пика А, метахроматической лей- кодистрофии, От2-ганглиозидозов - болезней Тея-Сакса и Сандхоффа.
Лечение носит симптоматический характер и включает сосудистые и противосу- дорожные препараты, комплекс витаминов и антиоксидантов
Для этого типа ганглиозидоза, так же как и для болезни Нормана-Ландинга, возможна пренатальная диагностика
4.6.5.3. Gml-ганглиозидоз III типа
Gml-ганглиозидоз III типа был впервые описан независимо друг от друга двумя коллективами авторов - К Suzuki et al в 1979 г и D A Wenger et al в 1980 г
Частота патологии не установлена Заболевание описано в различных этнических группах, но наиболее часто встречается в Японии
Gml-ганглиозидоз III типа наследуется аутосомно-рецессивно
Болезнь так же, как и другие типы Gm1- ганглиозидоза, обусловлена дефицитом лизосомного фермента р-галактозидазы, и ее патогенез идентичен патогенезу I типа Gm1-ганглиозидоза (болезнь Нормана- Ландинга)
Клиническая характеристика. Возраст больных при выявлении заболевания отличается большой вариабельностью и колеблется от 3-4 до 20-30 лет Доминирующей в клинической картине является неврологическая симптоматика с преобладанием экстрапирамидных расстройств Ранними признаками болезни считаются неустойчивость походки и мышечная дистония, которые возникают незаметно, исподволь, с постепенным нарастанием степени их выраженности Позже присоединяются дизартрия, дисфагия, глазодвигательные нарушения, изменения почерка, иногда хореоатетоидные движения и гримасы Снижение интеллекта также происходит постепенно и может заканчиваться деменцией Судорожные пароксизмы достаточно редки, но, в случае их наличия, имеют, как правило, миоклонический характер Мозжечковая атаксия не характерна
В отдельных случаях могут наблюдать ся умеренные костно-суставные изменения при отсутствии висцеральных расстройств
Заболевание отличается медленной прогредиентностью и может продолжаться несколько десятилетий
Лабораторные и инструментальные исследования. В лейкоцитах и культуре фибробластов кожи больных определяется снижение активности лизосомного фермента р-галактозидазы
В моче обнаруживается повышенное количество кератаноподобных фракций и различных веществ, содержащих галактозу
При рентгенографическом исследова нии позвоночника обычно выявляется некоторое снижение высоты тел позвонков
Компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга, как прави ло, фиксируют симметричное снижение плотности в базальных ганглиях и иногда явления атрофии хвостатых ядер
Патоморфологические исследования констатируют уменьшение объема и увеличение плотности базальных ганглиев головного мозга При световой микроскопии в нейронах базальных ганглиев отмечаются баллонирование цитоплазмы и содержание в ней нечетких гранул Наряду с этим в базальных ганглиях определяется потеря нейронов и глиоз Электронная микроскопия клеток базальных ганглиев выявляет в них разнообразные включения - концентрические мембранозные тельца, гранулярный материал и др Накопление ганглиозида Gm1 наблюдается только в клетках базальных ганглиев головного мозга
Дифференциальная диагностика проводится, в первую очередь, с заболеваниями, сопровождающимися дистони- ей с ювенильной формой хореи Гентинг- тона и деформирующей мышечной дис- тонией
Критерии дифференциальной диагно стики между тремя типами Gm1-ганглиозидоза представлены в табл 4 6 1
4.6.5.4. Єт2-ганглиозидоз
От2-ганглиозидоз обусловлен дефицитом гексозаминидаз и включает пять типов.
Тип I (болезнь Тея-Сакса; инфантильная форма амавротической идиотии; Gm2-raH- глиозидоз, вариант В; дефицит гексозами- нидазы А).
Тип II (болезнь Сандхоффа; 6т2-гангли- озидоз, вариант 0; дефицит гексозамини- дазы А и В).
Тип III (тип Бернхеймера-Сейтельберга; поздняя инфантильно-амавротическая идиотия; ювенильный От2-ганглиозидоз).
Тип IV (вариант АВ; 6т2-ганглиозидоз с дефицитом активатора протеина).
Тип V (взрослый 6т2-ганглиозидоз; хронический 6т2-ганглиозидоз; 6т2-ганглио- зидоз с дефицитом (}-гексозаминидазы).
4.6.5.4.1. вт2-ганглиозидоз I типа
| Таблица 461 Дифференциальная диагностика 1 | II н III тннов Gml-ганглнозндоза | ||
| Признак | Типі | Тип II | Тип III |
| Возраст больных при выявлении заболевания | с рождения | 6-20 мес | 10-20 лет |
| Задержка развития | + | + | + |
| Симптом «вишневой косточки» на глазном дне | в 50% случаев | - | - |
| Слепота | ранняя | поздняя | - |
| Спастичность и атаксия | - | + | + |
| Судороги | + | + | - |
| Грубые черты лица | + | - | - |
| Макроглоссия | + | - | - |
| Отеки | + | - | - |
| Нарушения скелета | + | + - | + - |
| Гепато- и спленомегалия | + | - | - |
| Летальный исход | 6-24 мес | 3-10 лет | старше 20 лет |
Ст2-ганглиозидоз I типа (болезнь Тея-Сакса) был впервые описан британским офтальмологом W.Tay в 1881 г. Автор обнаружил на глазном дне у годовалого ребенка, страдавшего неврологическими нарушениями, вишнево-красное пятно. Шесть лет спустя (1887) американский невропатолог B.Sachs описал несколько случаев болезни со своеобразной клинической картиной, названной им «семейная амавротическая идиотия». У одного из детей при исследовании глазного дна были найдены изменения, идентичные описанным W.Tay.
Заболевание встречается с частотой 1:11 200 новорожденных в общей популяции и 1: 3900 среди новорожденных еврейской национальности. Частота гетерозиготного носительства составляет 1: 167 и 1: 31 в общей и еврейской популяциях, соответственно [3].
|
|
|
