Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 35 глава

К биохимическим признакам мито- хондриальных болезней относятся ацидоз с повышением содержания в крови молочной и пировиноградной кислот, с увеличением соотношения лактат/пируват, развитие кетонемии (особенно после еды или нагрузки углеводами), умеренное снижение уровня общего карнитина, повышение почечной экскреции органических кислот (молочной, 3-метилглутаконовой, трикарбоновых кислот цикла Кребса, дикарбоно- вых кислот) Иногда отмечаются увеличение содержания аммиака в крови, гипогликемия В лейкоцитах или фибробластах определяется снижение активности ферментных комплексов дыхательной цепи

Морфологическое исследование био- птата мышечной ткани методом световой микроскопии выявляет характерный феномен «рваных» («шероховатых») красных волокон («ragged» red fibres, RRF) и снижение гистохимической активности ферментов дыхательной цепи, свидетельствующих о митохондриальной недостаточности При электронной микроскопии визуализируются аномалии строения и числа митохондрий В лейкоцитах могут быть обнаружены цитохимические признаки дисфункции митохондрий в виде снижения активности митохондриальных ферментов [25]

Молекулярно-генетические исследования. Мутации митохондриальной ДНК - делеции или дупликации, точковые мутации, множественные делеции, количественные аномалии ДНК - определяются, главным образом, в образцах мышечной ткани методами полимеразной цепной реакции и гибридизации /л situ

Обнаружение какого-либо вида митохондриальной мутации с достаточно высоким соотношением аномальной и нормальной митохондриальной ДНК подтверждает диагноз митохондриального заболевания или синдрома Отсутствие митохондриальной мутации полностью не исключает диагноз митохондриальной болезни, в связи с трудностью обнаружения отдельных редких мутаций, мозаичностью поражения клеток и тканей В то же время подобная ситуация позволяет предполагать у больного наличие патологии, связанной с мутацией ядерной ДНК, что требует проведения специальных медико-генетических исследований ядерного генома

При дифференциальной диагностике следует учитывать широкий круг патологических состояний нервно мышечные заболевания, миастению, болезни обмена жирных кислот, органические ацидемии, кар- диомиопатии, аутоиммунный полиэндокринный синдром II типа, сахарный диабет не митохондриального генеза, рассеянный склероз, инсульты иного происхождения, последствия перинатального поражения нервной системы и др

Лечение детей, страдающих митохонд- риальными заболеваниями, обусловленными дефектами электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, должно быть комплексным, включающим соответствующую диетотерапию и использование лекарственных средств Сочетан- ное назначение препаратов, дифференцированно влияющих на разные этапы энергетического метаболизма, оказывает си- нергичное действие и, как правило, демон стрирует более высокий положительный эффект по сравнению с монотерапией отдельными лекарственными препаратами [46, 49, 53]

Диетические рекомендации заключаются в уменьшении содержания углеводов в пищевом рационе до 10 г/кг (вариант диеты №9), поскольку высокое потребление легкоусвояемых углеводов при нарушении функции дыхательной цепи является фактором, усиливающим дефект энергетиче ского обмена

Среди лекарственных средств - естественных переносчиков электронов - предпочтение отдается коэнзиму Q₁₀ (90-200 мг/сут не менее 6 мес), препаратам янтарной кислоты (5 мг/кг/сут в течение 3-4 дней, 3-4 дня - перерыв, общая продолжительность курса терапии - 3 мес) и цитохрому С (4 мл в/м или в/в ежедневно, 3-4 курса по 10 инъекций в год).

Среди кофакторов ферментных реакций энергетического обмена наибольшее применение нашли никотинамид (60-100 мг/сут), витамины В,, В₂, В₆ (10-20 мг/сут), биотин (1-5 мг/сут), липое- вая кислота (50-100 мг/сут), препараты L-карнитина (элькар 25-30 мг/кг/сут). Для борьбы с лактат- и пируват-ацидозом используется димефосфон (30 мг/кг или 1 мл/5 кг 3 раза в день в течение 1 мес). Назначаются антиоксиданты: витамины Е (100-200 мг/сут), С (500 мг/сут), биофлаво- ноиды.

 

4.6.9. Пероксисомные болезни

Общая характеристика и классификация

Внедрение достижений молекулярной генетики, иммунологии, аналитической биохимии, морфологии и других фундаментальных дисциплин привело к выделению из недифференцированных состояний целого класса новых заболеваний, связанных с изменением структуры и функции внутриклеточных образований - лизосом, митохондрий, пероксисом, так называемых «болезней клеточных органелл».

Благодаря изучению структуры и функции субклеточных образований при различной патологии человека стало возможным выделить болезни митохондрий, ли- зосомные болезни, пероксисомные болезни. Однако, если изучение первых двух классов заболеваний существенно прогрессирует, то исследованию пероксисом- ных болезней уделяется не достаточное внимание [54].

Пероксисомы, или микротельца, широко представлены в клетках всех тканей человека, за исключением эритроцитов. Они представляют собой круглые или овальные образования, диаметр которых колеблется от 0,2-1 мкм (в клетках печени и почек) до 0,1-0,2 мкм (в амниоцитах и фибробластах).

В пероксисомах имеется около 40 типов ферментов, принимающих важнейшее участие в окислительном метаболизме клетки, обмене желчных кислот, жирных кислот, холестерина, процессах глюконео- генеза [55]. Пероксисомы играют важную роль в защите клеток от образующегося в их матриксе атомарного кислорода (результат разложения перекиси водорода) [56]. Доля пероксисомного поглощения кислорода составляет около 20% суммарного потребления кислорода в печени. Ферменты пероксисом используют кислород для окисления различных субстратов, продуцируя перекись водорода. Избыток перекиси водорода может быть опасен для клетки, однако, благодаря наличию в пероксисомах особого фермента - каталазы, - быстро разлагающего перекись водорода, предупреждается повреждение клеток, а присутствие супероксиддисмутазы защищает клетку от другого токсического соединения кислорода - супероксиданиона.

Пероксисомы играют чрезвычайно важную роль в катаболизме полиаминов, процессах «пероксисомного дыхания», р-окис- лении очень длинноцепочечных (24-26 углеродных атомов и более) и дикарбоновых жирных кислот (Сгв и более). Эти кислоты обычно поступают с пищей и, поскольку они не входят в состав человеческих липидов, подлежат разрушению. К ним относится, в частности, фитановая кислота, содержащаяся в растениях. Пероксисомное окисление очень длинноцепочечных жирных кислот с участием пероксисомного фермента - ацил-КоА-оксидазы - происходит в печени, жировой ткани, почках, кишечнике, легких, селезенке, надпочечниках. В пероксисомах наблюдаются деградация некоторых ксенобиотиков, содержащих ацетальфосфатиды, и катаболизм простагландинов.

Важная роль принадлежит пероксисо- мам в процессах синтеза некоторых жизненно необходимых для организма соединений, например, плазмалогенов. Это фосфолипиды, в которых жирные кислоты объединены с глицерином не эфирной (енольной), а альгидной связью. Они составляют от 5 до 20% фосфолипидов клеточных мембран и необходимы для формирования нервной ткани. Плазмалогены защищают клетки от свободных радикалов кислорода. Пероксисомы участвуют в трансаминировании глиоксилатов, которые образуются из гликолата при участии пероксисомной оксидазы и могут в дальнейшем метаболизироваться до щавелевой кислоты. Наследственный дефицит фермента аланинглиоксилатаминотранс- феразы в пероксисомах печени ведет к развитию гипероксалурии I типа, так как глиоксилат при этом преобразуется в щавелевую кислоту.

В связи с многообразием функций пероксисом становится очевидным, что нарушение одной или нескольких метаболических функций может стать причиной возникновения пероксисомных болезней [57].

Классификация пероксисомных болезней

До настоящего времени нет единой классификации пероксисомных болезней. Это объясняется как малой изученностью функций пероксисом, так и отсутствием единого критерия, который можно было бы положить в основу классификации. Попытки использовать для обоснования классификации морфологический критерий (отсутствие или наличие пероксисом в клетках) оказались безуспешными.

В последние годы ведутся исследования, направленные на применение в качестве основополагающих критериев пероксисомных болезней первичных биохимических и генных дефектов.

К настоящему времени в основу разделения пероксисомных болезней положены два критерия - морфологический (отсутствие или наличие пероксисом в печени) и биохимический (нарушение одной или нескольких функций пероксисом), которые необходимо оценивать в каждом случае одновременно. Это позволяет выделить три группы пероксисомных болезней:

я группа - болезни, связанные с генерализованным нарушением биологических функций пероксисом и отсутствием или значительным уменьшением количества пероксисом в печени. К этому классу относятся синдром Целльвегера, инфантильная форма болезни Рефсума, не- онатальная адренолейкодистрофия, точечная остехондродисплазия, ряд форм амавроза Лебера, гиперпипеколловая ацидемия и др.

я группа - заболевания, обусловленные нарушением нескольких биологических функций пероксисом при нормальном количестве пероксисом в печени. К ним относятся целльвегероподобный синдром, синдром недостаточности бифункционального белка, синдром псевдоцелльвегера и др.

я группа - включает болезни, при которых нарушена одна биологическая функция пероксисом и имеется нормальное содержание пероксисом в печени. К их разряду относятся Х-сцепленная адренолейкодистрофия, болезнь Рефсума (взрослый тип), неонатальная псевдолей- кодистрофия, первичная гипероксалурия I типа и др.

Эта рабочая классификция носит временный характер и по мере расширения наших знаний будет подвергаться дальнейшим усовершенствованиям.

Распространенность пероксисомных болезней в популяции в среднем составляет 1: 25 000-1: 50 000 [58], однако представленные данные не отражают истинной распространенности патологии, так как диагностика этих заболеваний до сих пор вызывает трудности и они по-настоящему не распознаются.

Среди наследственных форм перокси- сомных заболеваний, связанных с генерализованным нарушением функций пероксисом, наибольший удельный вес принадлежит синдрому Целльвегера, неонаталь- ной адренолейкодистрофии и инфантильной форме болезни Рефсума, обозначаемых как синдромы нарушенного биогене за пероксисом [59] Популяционная частота дефектов нарушенного биогенеза пероксисом составляет 1 500 ООО рождений [60]

 

4.6.9.1. Синдром Целльвегера

Синдром Целльвегера, или цереброге- паторенальный синдром, - описан впервые Р Bowen et al в 1964 г

Частота синдрома колеблется от 1 25 000-1 100 000 новорожденных [58]

Генетические данные и патогенез. Тип наследования - аутосомно-рецессивный

Выделяют четыре типа синдрома Целльвегера 1) синдром Целльвегера - тип I (OMIM 214100), ген которого локализован на хромосоме 7q21-q22, развитие патологии связано с дефектами генов РЕХ1, ZWS1, 602136,р, 2) синдром Целльвегера-И (OMIM 170995), ген которого локализован на хромосоме 1р22 р21, развитие заболевания связано с дефектами генов РХМР1, РМР70, кодирующих пероксисомный мембранный белок 1 (М = 70кД), и недостатком этого белка, 3) синдром Целльвегера-Ш (OMIM 170993), ген которого картирован на хромосоме 8q21 1 (дефекты генов РХМРЗ, PAF1, РМР35,р) Патогенез этого типа заболевания связан с недостаточностью пероксисомного фактора 1 (PAF 1), накоплением длинноцепочечных жирных кислот в сфингомиелинах сыворотки крови, отсутствием пероксисом в фибробла- стах кожи, 4) синдром Целльвегера, смешанный тип (OMIM 214110), при котором наблюдаются множественные генные дефекты Таким образом, патогенез заболевания связан с генерализованным нарушением функций пероксисом вследствие их отсутствия или значительного дефицита При синдроме Целльвегера не активны по крайней мере пять групп ферментов 1) ди- гидроацетонфосфатацилтрансфераза (синтез плазмалогенов), 2) оксидаза фита- новой кислоты, 3) ферменты р-окисления жирных кислот, 4) ферменты деградации пипеколиновой кислоты, 5) ферменты катаболизма желчных кислот Вследствие глубоких расстройств функций пероксисом наблюдается мультисистемное поражение органов [61]

Клиническая картина характеризуется задержкой физического и умственного развития, множественными врожденными дефектами (например, поликистоз почек, врожденные пороки сердца), отсутствием сосательного рефлекса, мышечной гипотонией, судорогами, гепатомегалией, желтухой, катарактой, пигментной ретинопатией, нарушениями моторики, арефлексией, кардио- миопатией, фиброзом печени и почечным кистозом

Частота отдельных клинических признаков синдрома Целльвегера представлена в табл 4 64

Таблица 464 Частота клинических признаков синдро
ма Целльвегера (обобщенные данные литературы)
Признаки	Частота (в %)
Выступающий лоб	97-100
Мышечная гипотония	99-100
Гипо иарефлексия	98-100
Поликистоз почек	93-98
Гипоплазия надбровных дуг	93-100
Судороги	90-92
Аномалии головного мозга	89-92
Затруднения при глотании	87-96
Низкорасположенная
или широкая спинка носа	80-100
Эпикант	78-92
Микрогнатия
Катаракта или помутнение роговицы	84-86
Глаукома	56-58
Нарушение пигментации сетчатки	38-40
Бледность диска зрительного нерва	70-74
Гепатомегалия	66-78
Гипертелоризм	54-57
Крипторхизм	50-53
Врожденные пороки сердца	37-44
Пренатальная гипоплазия	25-27
Гипоспадия	18-21
Нарушение слуха	37-40

К характерным признакам относятся че- репно-лицевые аномалии - высокий лоб, широкие открытые роднички, эпикант, деформация ушей, микрогнатия, атрофия зрительного нерва, помутнение хрусталика и роговицы, глаукома. В первые месяцы жизни детей отмечается резкая задержка физического и нервно-психического развития. Наряду с этим наблюдаются стойкая желтуха, признаки адреналовой недостаточности - отсутствие подъема содержания кортизола в крови в ответ на введение АКТГ.

Со стороны центральной нервной системы при патоморфологическом и гистохимическом исследовании выявляется задержка миелинизации нейронов, которая сочетается с их гетеротопией и накоплением суданофильных липидов в астроцитах. Нарушение процессов миграции нейронов сопровождается развитием микрогирии (сочетание малых размеров мозговых извилин со значительно увеличенным их числом) и пахигирии (патологическое утолщение и уплотнение извилин мозга). В тканях выявляются отложения насыщенных и мононенасыщенных жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (С₂4—Сзо), в том числе фитановой. В печени, почках, мозге снижено содержание плазмалогенов, иногда довольно значительно (до 10% от нормы).

Выраженных структурных изменений митохондрий обычно не наблюдается.

Наиболее характерным гистологическим признаком синдрома Целльвегера считается отсутствие или значительное уменьшение числа пероксисом в прижизненных биоптатах печени или тканях других внутренних органов.

Изменения внутренних органов и ведущих систем отличаются разнообразием и различной степенью тяжести. Изменения печени в виде мелкоузлового цирроза обнаруживаются у 37% больных, явления холестаза - у 59%. Морфологические нарушения почек характеризуются развитием кист - от небольших размеров (микрокисты) до кист огромных размеров, которые локализуются как в гломерулах, так и в почечных канальцах. У плодов кисты почек встречаются в 100% случаев. В надпочечниках развиваются пластинчатые ли- пидные отложения. Изменения скелета, чаще всего в виде точечной кальцифика- ции надколенника и синхондроза верт- лужных впадин, наблюдаются почти у половины больных. Врожденные пороки сердца и сосудов (дефекты межжелудочковой перегородки, аорты) отмечаются у одной трети больных. Изредка выявляют аплазию тимуса.

Лабораторные и инструментальные исследования. В крови и тканях обнаруживают повышение общей железосвязы- вающей способности сыворотки крови или сывороточного железа и гиперпипеколо- вую ацидемию.

При исследовании крови определяются повышение жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (С_г6/Сгг), ЖвЛЧНЫХ кислот, фитановой кислоты и снижение активности ряда ключевых ферментов (ди- гидроксиацетон-фосфатацилтрансфера- зы, алкилдигидроксиацетон-фосфатсинта- зы, ацил-Коа-оксидазы, тиолазы, катала- зы, бифункционального белка и др.). Для диагностики особенно важно обнаружение в клетках жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (газовая или тандемная хромато-масс-спектрометрия).

В качестве диагностического теста при синдроме Целльвегера предложено определение активности дигидроацетон-фос- фатрансферазы в фибробластах кожи. Нарушенный синтез фактора активации тромбоцитов (ФАТ), сопровождающийся снижением содержания тромбоцитов в крови также должен учитываться в диагностике синдрома.

Соотношение лактат/пируват и бета- гидроксибутират/ацетоацетат обычно не нарушено. В ряде случаев обнаруживается нарушение соотношения между убихино- ном и сукцинатдегидрогеназой, что свидетельствует о вторичном вовлечении в патологический процесс 3-го комплекса митохондрий. Эти митохондриальные расстройства, вероятно, связаны с нарушением лилидного состава мембран митохондрий, обусловленных первичными дефектами пероксисом [62]. У 85% больных с синдромом Целльвегера выявляются повышение уровня ірансаминаз крови и у 60% - гипербилирубинемия. Иногда обнаруживается гипогликемия.

Прогноз часто неблагоприятный, и дети погибают спустя несколько месяцев после рождения от тяжелой гипотонии, нарушения питания, судорог, поражения печени и сердца.

 

4.6.9.2. Адренолейкодистрофия

Адренолейкодистрофия (адрено - лат. adrenalis - надпочечный; лейко - греч. leucos - белый; дис + греч. trophe - питание). Среди пероксисомных заболеваний детского возраста адренолейкодистрофия встречается наиболее часто. Адренолейкодистрофия сопровождается поражением преимущественно белого вещества головного и спинного мозга.

Выделяют две формы болезни: 1 -я форма - наследственная адренолейкодистрофия, имеющая сцепленный с Х-хромосо- мой тип наследования, характеризуется прогрессирующей деменцией (классическая адренолейкодистрофия), проявляется часто в школьном возрасте; 2-я - неонатальная адренолейкодистрофия, проявля- ющася в раннем возрасте как тяжелая энцефалопатия и имеющая аутосомно-рецессивный тип наследственной передачи [63, 64]. Популяционная частота Х-сцепленных форм адренолейкодистрофии оценивается как 1: 30 000-1: 50 000 мальчиков [60].

Генетические данные и патогенез. Ген Х-сцепленной формы адренолейкодистрофии локализован на хромосоме X в области Xq28. Этот ген кодирует белок лигноцероил-КоА-лигаза, относящийся к семейству АТФ-связывающих транспортных протеинов [65]. Заболевание наследуется как Х-сцепленная рецессивная патология [66]. Предполагают, что причиной заболевания является недостаточность пероксисомных синтетаз КоА-эфиров жирных кислот с очень длинной углеродной цепью в результате как мутаций в гене самого фермента, так и в других генах, ответственных за экспрессию фермента, его встраивание в мембрану пероксисом. В основе патогенеза лежит накопление жирных кислот с очень длинной углеродной цепью, главным образом, гексакозаноевой (Сге:0) в коре надпочечников, белом веществе мозга, гонадах, плазме, эритроцитах, лейкоцитах и амниоцитах [67].

Клиническая картина. Выделяют две основные формы заболевания [68]: первая - церебральная, протекающая с воспалительными изменениями в головном мозге и приводящая к смерти на первом десятилетии жизни, и вторая - адреномиело- нейропатия, которая характеризуется медленно прогрессирующим течением и преимущественным поражением спинного мозга. Обе формы заболевания отличаются клиническим полиморфизмом и могут наблюдаться у членов одной и той же семьи (одной родословной).

При классической Х-сцепленной форме заболевания раннее развитие детей протекает нормально, и первые симптомы появляются обычно в возрасте от 5 до 12 лет (средний возраст манифестации около 8 лет). Первыми признаками болезни служат изменения поведения, снижение внимания, повышенная возбудимость, неуспеваемость в школе. В последующем прогрессируют слабоумие, снижение и потеря зрения, что связано с атрофией зрительного нерва. Развивающаяся спастичность движений ведет в нарушению походки. Дисфагия, дизартрия, сенсорная глухота дополняют клиническую симптоматику. У многих детей выявляются признаки ад- реналовой недостаточности - общая слабость, рвота, гиперпигментация кожи. Проба с АКТГ подтверждает причину этих явлений. В конечном результате развивается децеребационная ригидность.

Лабораторные и инструментальные исследования. В ликворе повышено содержание иммуноглобулинов G. При КТ и МРТ мозга выявляются очаги повышенной прозрачности с усиленными контурами, локализующимися в передних отделах мозга и вблизи боковых желудочков. Вызванные корковые потенциалы мозга (слуховые, визуальные) снижаются. Диагноз подтверждается выявлением в плазме насыщенных жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (особенно гексановой - Сгв:0); определением низкого уровня кортизола в плазме.

Состояние больных прогрессивно ухудшается, и они умирают, как правило, от кризов адреналовой недостаточности.

При патоморфологическом исследовании ткани надпочечников находят пенистые клетки с исчерченностью, а при электронной микроскопии видны двухслойные отложения липидов. Сходная картина наблюдается в тканях мозга, периферических нервах и яичках. В мозге обнаруживаются суданофильная лейкодистрофия, скопления нейтрофилов и макрофагов, зоны демиелинизации. Генез инфильтратив- ных очагов неясен. Пероксисомы часто сохранены, но могут и отсутствовать.

Неонатальная адренолейкодистрофия проявляется уже в периоде новорожденно- сти или в первые два года жизни [68]. Инфантильная адренолейкодистрофия впервые выделена J.UIrich et al. в 1978 г. Характерны мышечная гипотония, судороги, задержка нервно-психического развития, увеличение размеров печени. В последующем появляются глухота, снижение зрения (пигментный ретинит).

Лабораторные и функциональные изменения при неонатальной адренолейко- дистрофии сходны с изменениями при синдроме Целльвегера, однако активность ферментов бета-окисления белков (ацил-КоА-оксидазы, бифункционального белка и тиолазы) остаются в пределах нормальных величин.

Исход заболевания неблагоприятен, летальный исход наступает часто внезапно, в связи с присоединением ОРВИ. При пато- лого-анатомическом исследовании надпочечники атрофичны, в них обнаруживаются липидные бислои. Нередко наблюдаются кистозные образования в почках.

 

4.6.9.3. Болезнь Рефсума

Выделяют два типа заболевания: взрослый и инфантильный.

Взрослый тип (наследственная полиневропатия) связан с дефицитом фитано- ил-КоА-гидроксилазы (оксидазы фитановой кислоты), что приводит к нарушению превращения фитановой кислоты в 3-ме- тил-адипиновую кислоту [70, 71]. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Патогенез заболевания связан с накоплением в организме фитановой кислоты (жирная кислота с разветвленной цепью, содержащая 26 углеродных атомов - продукт распада хлорофилла). В организме фита- новая кислота не синтезируется.

Клинические проявления заболевания чаще наблюдаются в подростковом возрасте и характеризуются поражением периферической нервной системы (полиневропатия), мозжечковой атаксией, нарушением зрения (пигментная дистрофия сетчатки). У больных появляются нарушенная походка (атаксия), парестезии в ногах, парез разгибателей, пигментный ретинит (нарушение зрения), гемералопия (ночная слепота). Нередко отмечаются деформация стопы (полая стопа), потеря обоняния, изменение кожи по типу ихтиоза и поражения сердца в виде кардиомиопатии с синусовой тахикардией, нарушениями проводимости, отрицательными зубцами Т на ЭКГ.

Другие признаки заболевания - нистагм, катаракта, миоз, глаукома, деформация костей (укорочение метакарпаль- ных костей, дисплазя зпифизов, кифоско- лиоз) - встречаются реже.

Периферические нервы утолщены, при гистологическом исследовании на них выявляются утолщения - «луковицы». При ЭМГ-исследовании отмечается замедле- ниє нервно-мышечной проводимости. В ли- кворе определяется белок.

Заболевание чаще проявляется в подростковом возрасте, хотя может начаться и раньше. Болезнь медленно прогрессирует. Постепенно нарастают гипорефлексия, атаксия, слабость мышц туловища. Количество пероксисом в печени в пределах нормы. Диагностика болезни основана на клинических признаках, данных исследования глазного дна (снижение амплитуды волн, по данным электроретинографии), исследования церебральной жидкости (белково-клеточная диссоциация), результатах электромиографии (признаки миопатии), обнаружения высокого уровня фитановой кислоты в крови.

Для диагностики предлагаются тесты на обоняние [72].

Инфантильный тип - описан впервые в 1982 г. Е Boltshauser et al. Помимо дефекта метаболизма фитановой кислоты, нарушена деградация желчных кислот. В крови повышен уровень жирных кислот с очень длинной углеродной цепью и снижено содержание плазмалогенов. Определяется низкая активность дигидрооксиацетонфос- фатацилтрансферазы В биоптатах печени отсутствуют пероксисомы Обнаруживается макрофагальная инфильтрация.

Клиническая характеристика. Заболевание обычно обнаруживается в возрасте от 2,5 до 10 лет. Клиническая симптоматика проявляется выраженными черепно-ли- цевыми аномалиями (эпикант, плоская спинка носа, низкорасположенные уши), выраженной мышечной гипотонией, пигментным ретинитом, нейросенсорной глухотой, грубой задержкой нервно-психического развития, судорогами, гепатосплено- мегалией с нарушением печеночных функций. В отличие от взрослой формы болезни Рефсума, при инфантильной форме в клинической картине преобладают признаки черепно-лицевой дисморфии, умственной отсталости, а в печени отсутствуют пероксисомы. Наряду с этим в крови повышено содержание жирных кислот с очень длинной углеродной цепью, метаболитов желчных, пипеколовой и фитановой кислот (до 50-100 мкг/мл, при норме менее 3 мкг/мл).

При патоморфологическом исследовании обнаруживаются дегенеративные изменения в периферических нервах, клетках передних рогов спинного мозга, мозжечковых путях и сетчатке глаза. В тканях печени, почек, сердца накапливается фи- тановая кислота.

 

4.6.9.4. Другие формы пероксисомных болезней

Ризомелическая точечная хондродис- плазия проявляется в развитии выраженной диспропорции конечностей - укорочением проксимальных отделов плечевых и бедренных костей, которая выявляется уже при рождении ребенка [73]. Наряду с этим наблюдаются черепно-лицевые аномалии (широкая переносица, микрогнатия, дис- пластичные уши и др.), низкий рост, умственная отсталость, ихтиоз, катаракта. При морфологическом исследовании биоптатов печеночной ткани наблюдаются отсутствие пероксисом в большинстве гепатоцитов, а в отдельных клетках - их неправильная форма. Прогноз заболевания неблагоприятный. Дифференциальный диагноз проводится с другими формами хондродиспла- зий (Х-сцепленные формы, аутосомно-до- минантные, аутосомно-рецессивные, синдром Конради-Хюннермана и др.) [74].

Некоторые формы амавроза Лебера, при которых наблюдается преимущественное поражение органа зрения (центральная скотома, дефект поля зрения, атрофия зрительных нервов), задержка нервно-психического развития. При исследовании биоптатов печени пероксисомы отсутствуют. В крови находят увеличение содержания очень длинноцепочечных жирных кислот, фитановой, пипеколовой кислоты, метаболитов желчных кислот. Дифференциальный диагноз проводится с атрофией зрительных нервов по типу амавроза Лебера, наблюдаемой при митохондриаль- ных болезнях.

Клинические призиаки

Синдром Целльвегера Синдром псевдоцелльвегера

1. Черепно-лицевые аномалии 2 Поражение ЦНС

судороги

мышечная гипотония

снижение сосательного рефлекса

снижение двигательной активности

задержка нервно-психического развития

нарушение слуха

3 Глазная симптоматика

нистагм

нарушение пигментации сетчатки

бледность дисков зрительных нервов 4. Другие симптомы

•гепатомегалия

продолжительная (более 7 дней) желтуха

+V-

+

++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

++ +

врожденный порок сердца

Гиперпипеколовая ацидемия характеризуется повышением уровня пипеколовой кислоты в плазме крови, моче и ликворе, а также микроаномалиями развития, нарушением пигментации сетчатки, мышечной гипотонией, прогрессирующей неврологической симтоматикой (судороги, задержка психомоторного и речевого развития). У больных выявляются гепатомегалия, фиброз печени и повышение аминотрансфераз в крови. Лабораторные и функциональные изменения при гиперпипеколовой ацидемии характеризуются повышенными уровнями в крови жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (Сгб/Сй, пипеколовой кислоты, метаболитов желчных кислот, фитановой кислоты), а также снижением активности дигидроксиацетон-фосфат-ацилтранс- феразы (фермента биосинтеза плазмалоге- нов), в то время как показатели активности других ферментов (алкил-дигидроксиаце- тон-синтазы, каталазы и др.) остаются в пределах нормы. Большинство больных погибают в первые 2-3 года жизни.

⇐ Предыдущая34353637383940414243Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: