 |
Депонирование лекарственных средств
|
|
|
|
· Лекарственные средства транспортируются к циторецепторам и органам элиминации в комплексе с белками плазмы.
· Слабые кислоты связываются с альбуминами,
· слабые основания - с кислым oq-гликопротеином и липопротеинами (табл. 2. 2).
Адсорбция на белках обратима и происходит по принципу комплементарности при участии вандерваальсовых, водородных, ионных, дипольных сил взаимодействия.
Ковалентные связи (алкилирование белков) устанавливаются редко.
· Катионы аминов образуют с анионами карбоновых кислот в молекулах белков ионные и водородные связи, затем они дополнительно стабилизируются вандерваальсовыми связями.
· При взаимодействии лекарственных средств с ароматическими группами белков гидрофобные связи дополняются комплексонообразованием с переносом заряда.
· Связывание с белками плазмы превращает водорастворимые лекарственные средства в липофильные.
· Связанная с белками фракция лекарственного средства не оказывает фармакологического действия, но пополняет активную свободную фракцию по мере ее удаления из кровотока.
· Более чем на 90% с белками связываются пропранолол, противоэпилептическое средство фенитоин, НПВС, антипсихотические средства хлорпромазин и галоперидол, анксиолитики хлордиазепоксид и диазепам, трициклические антидепрессанты, мочегонное средство фуросемид. Специфические транспортные белки есть у витаминов, гормонов, железа.
При высокой степени связи с белками действие лекарственных средств наступает позднее.
· Увеличение фракции а1-гликопротеина у больных инфарктом миокарда и острыми воспалительными заболеваниями уменьшает эффективность фармакотерапии соответственно пропранололом и диклофенаком.
|
|
|
· Напротив, дефицит белков плазмы при недоношенности, гипотрофии детей, голодании, заболеваниях печени и почек, ожогах сопровождается ростом доли свободной фракции и усилением фармакологического эффекта.
· Если лекарственное средство имеет выраженное сродство к тканевым белкам, его концентрация в плазме оказывается ниже, чем в органах. Известно, что НПВС (фенилбутазон, диклофенак) связываются с белками синовиальной жидкости и через 12 ч после приема накапливаются в воспаленных суставах.
· Концентрация в миокарде сердечного гликозида дигоксина в 4-10 раз больше, чем в плазме
· Цефалоспорины значительно связываются с белками асцитиче-ской жидкости.
· Связь с белками замедляет клубочковую фильтрацию лекарственных средств, но мало влияет на их секрецию в почечных канальцах и биотрансформацию.
· Лекарственные средства могут конкурировать за связь с белками между собой и с естественными метаболитами. Лекарства группы слабых кислот вытесняют билирубин и создают опасность энцефалопатии у новорожденных
При высокой концентрации лекарственных средств места связывания на белках плазмы насыщаются. Белковая связь играет роль в возникновении аллергических реакций.
Лекарственные средства адсорбируются также на эритроцитах (местные анестетики, менадиона натрия бисульфит, нитрофураны) и тромбоцитах (серотонин ).
Связывание лекарственных средств с белками плазмы зависит от многих факторов.
· В детском возрасте этот процесс ослаблен (для пропранолола, фенитоина, диазепама, теофиллина, ампициллина), так как у детей менее активен синтез альбуминов и кислого α 1-гликопротеина в печени,
·
| Имеются сообщения о зависимости от пола степени связывания с белками антидепрессанта имипрамина, анксиолитика диазепама, антикоагулянта варфарина. У женщин связь лекарственных средств с белками модифицируют эстрогены. В III триместре беременности концентрация альбуминов в плазме снижается на 1 г/100 мл, что уменьшает связывание лекарственных средств на 20%. Однако их пиковые концентрации все равно снижаются вследствие роста общего количества жидкости в организме (в среднем на 8 л). Под генетическим контролем находятся расположение остатков сиаловой кислоты и композиция пептидной цепи в молекулах α 1-гликопротеина. Это также влияет на степень связывания лекарственных средств. Растворимые в липидах лекарственные средства депонируются в жировой ткани, например, средство для наркоза тиопентал натрия после внутривенного введения быстро поступает в головной мозг и вызывает наркоз, но уже спустя 20-25 мин его основное количество оказывается в скелетных мышцах, а затем - в жировых депо. Из депо тиопентал натрия вновь медленно поступает в кровь и головной мозг, что становится причиной депрессии и сонливости в посленаркозном периоде. Для направленного транспорта лекарственных средств в зону патологического процесса применяют меченные антителами липосомы, капсулы из альбумина, эритроциты, магнитные микросферы. Модифицированные аутологичные эритроциты, несущие лекарственные средства, распознаются фагоцитами селезенки и печени, что можно использовать для создания высоких концентраций противоопухолевых средств при опухолях печени, антибиотиков при холецистите. Перспективным транспортером лекарственных средств являются углеродные фуллерены - наносферы или нанотрубки C60, C70 или C90 с упорядоченно расположенными на поверхности химическими группами и полостью внутри. Фуллерены получают с помощью синтеза и путем извлечения из древних пластов земной коры (шунгиты). Химические группы подбирают таким образом, чтобы молекулы фуллеренов селективно связывались с циторецепторами и другими биологическими мишенями. В полость фуллеренов помещают молекулы лекарственных средств. Лекарственные средства в составе комплексов с фуллеренами применяют для лечения гриппа, ВИЧ-инфекции, онкологических и нейродегенеративных заболеваний, остеопороза. Капсулы фуллеренов, заполненные радиоактивными средствами, вводят для радиоизотопной диагностики и местной лучевой терапии. Сами фуллере-ны независимо от присутствия лекарственных средств проявляют антиоксидантную, нейропротективную, противомикробную и противовирусную активность, препятствуют развитию атеросклероза, уменьшают артериальное давление (АД). |
|
|
|
|
|
|
Элиминация - удаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.
Лекарственные средства элиминируются только из центральной камеры.
Лекарства, находящиеся в периферической камере, предварительно транспортируются в центральную камеру и только потом подвергаются элиминации.
Лекарственные средства элиминируются из плазмы согласно экспоненциальной кинетике первого порядка: выводится постоянная доля вещества за единицу времени.
Элиминацию лекарственных средств характеризуют рядом фармакокинетических параметров:
► константа скорости элиминации - доля лекарственного средства, удаляемая за единицу времени (измеряется в процентах);
► период полуэлиминации - время, за которое концентрация лекарственного средства в плазме уменьшается наполовину (Т1/2);
► клиренс - объем жидких сред организма, освобождающихся от лекарственного средства в результате биотрансформации и экскреции (измеряют в мл/мин на килограмм массы тела).
Различают печеночный (метаболический, желчный) и почечный клиренс.
|
|
|
