 |
Метаболический клиренс. Биотрансформация лекарственных средств. Реакции метаболической трансформации
|
|
|
|
Метаболический клиренс
· зависит от состояния ферментных систем печени и интенсивности печеночного кровотока.
· Для элиминации местного анестетика лидокаина с быстрым метаболизмом в печени основное значение имеет печеночный кровоток,
· для элиминации антипсихотических средств группы фенотиазина - активность ферментных систем детоксикации.
· При повторном применении лекарственных средств в биофазе циторецепторов создается равновесное состояние, когда количество поступающего вещества равно количеству элиминируемого.
· При равновесном состоянии концентрация лекарственного средства колеблется в небольших пределах, а фармакологические эффекты проявляются в полной мере. Обычно равновесное состояние наступает через 3-5 периодов полуэлиминации.
БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Биотрансформация - метаболические превращения лекарственных средств.
· В большинстве реакций образуются метаболиты, более полярные, чем исходные лекарственные средства.
· Полярные метаболиты хуже растворяются в липидах, но обладают хорошей растворимостью в воде, а значит, в меньшей мере подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведению с желчью в кишечник и повторному всасыванию в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах.
Эндобиотики подвергаются превращениям под влиянием специфических ферментов,
Ксенобиотики используют для метаболизма ферменты с малой субстратной специфичностью, например, окисляются при участии цитохрома Р450.
Биотрансформация ксенобиотиков происходит в печени (90-95%), слизистой оболочке тонкой кишки, почках, легких, надпочечниках, коже, крови.
· При гомогенизации и ультрацентрифугировании клеток канальцы ЭПР разрываются и превращаются в функционально активные фрагменты - микросомы.
|
|
|
· Реакции биотрансформации протекают также в ядре, цитозоле, митохондриях, на плазматической мембране.
Процессы биотрансформации разделяют на две фазы.
В реакциях первой фазы - метаболической трансформации –
· ЛС подвергаются окислению, восстановлению или гидролизу.
· В их молекулы включаются полярные группы кислого (гидроксил, карбонил, оксогруппа, карбоксил, тиоловая группа) и основного (аминогруппа) характера.
Большинство лекарственных средств преобразуется в неактивные метаболиты, но также могут появляться активные и токсические производные (табл. 3. 1).
В редких случаях изменяется характер фармакологической активности. Благодаря этому явлению был открыт один из первых антидепрессантов - ипрониазид. Изначально ипрониазид использовали как противотуберкулезное средство, но потом обнаружили, что он оказывает тимоаналептическое действие (улучшает настроение) при депрессии. В реакции деалкилирования ипрониазид превращается в бензилакта, используемый только как противотуберкулезное средство.
Во второй фазе - реакциях конъюгации - к лекарственным средствам присоединяются ковалентной связью полярные фрагменты с образованием неактивных продуктов. Для активации полярных фрагментов необходима затрата энергии.
РЕАКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ
В ЭПР функционируют дыхательные цепи, зависимые от (НАДФ) и (НАД).
· В НАДФ-зависимой системе терминальным переносчиком электронов служит цитохром Р-50 - мембраносвязанный липофильный фермент группы многоцелевых монооксигеназ1.
· Цитохром P450 имеет строение гемопротеина: состоит из глобулярного белка и железопротопорфиринового комплекса (атом железа в степени окисления +3, порфириновый макроцикл, осевые лиганды).
|
|
|
· Буква Р в названии - первая буква слова «пигмент», число 450 означает, что восстановленный, связанный с оксидом углерода цитохром наиболее активно поглощает излучение с длиной волны 450 нм.
Цитохром Р450 глубоко погружен в липидный бислой мембраны ЭПР и функционирует совместно с НАДФ-зависимой цитохром P450-редуктазой.
Цикл окисления лекарственных средств при участии цитохрома Р450 состоит из следующих реакций (рис. 3. 1):
► окисленный цитохром Р450 соединяется с лекарственным средством;
► цитохром восстанавливается электроном НАДФН, реакцию катализирует цитохром Р450-редуктаза;
1 Монооксигеназы включают кислород в окисляемые субстраты.
► восстановленный цитохром связывается с молекулярным (триплетным) кислородом;
► кислород активируется электроном НАДФН, триплетный кислород становится синглетным;
► на финальном этапе один атом кислорода включается в молекулу окисляемого лекарственного средства, второй - в молекулу воды;
► цитохром Р450 регенерирует в исходную окисленную форму. НАД-зависимая дыхательная цепь включает цитохром b5, НАДН-цито-хром Ь5-редуктазу и стероил-КоА-десатуразу (коэнзим А).
Гемсодержащий фермент цитохром b5
· состоит из глобулярного цитозольного домена, связанного с редуктазой, и
· короткой спирализованной гидрофобной цепи, погруженной в мембрану ЭПР. Электроны от НАДН переносятся редуктазой на окисленный атом железа цитохрома b5. Стероил-КоА-десатураза катализирует образование двойных связей в жирных кислотах.
|
|
|
