Суперсемейство цитохромов Р450
Суперсемейство цитохромов Р450 · поражает своими почти неограниченными метаболическими возможностями. · Оно включает более 1000 клонированных вариантов, способных катализировать около 60 типов ферментативных реакций с тысячами субстратов как эндогенных (стероиды, жирные кислоты, простагландины, лейкотриены, цитокины, биогенные амины), так и ксенобиотиков. · Названия изоферментов цитохрома Р450 обозначают символом CYP, первая цифра означает семейство, затем следует латинская буква, указывающая подсемейство, последняя цифра соответствует конкретному полипептиду. · Большинство реакций катализируют изоферменты цитохрома Р450 семейств 1, 2 и 3 (рис. 3. 2, табл. 3. 2). Реакции окисления, катализируемые цитохромом Р450, могут расщепляться с образованием свободных радикалов кислорода и токсических промежуточных продуктов (эпоксидов, N-, S-оксидов, альдегидов). · Свободные радикалы и активные интермедиаты, инициируя перекисное окисление мембранных липидов, вызывают некроз клеток, мутации, тератогенный и эмбриотоксический эффекты, способствуют появлению неоантигенов, провоцируют канцерогенез и ускоряют старение. По этой причине не существует абсолютно безвредных ксенобиотиков. Токсические продукты биотрансформации обезвреживаются конъюгацией с восстановленным глутатионом и ковалентным связыванием с альбуминами. Ксенобиотики в процессе окисления могут разрушать цитохром Р450. · название «суицидные субстраты · Эффект этих веществ можно рассматривать не только как токсический, но и как протективный: под их влиянием элиминируются молекулы цитохрома Р450, генерирующие реакционноспособные метаболиты.
Восстановление · Восстанавливаются альдегиды, кетоны и карбоновые кислоты. · Ароматические соединения, содержащие нитрогруппу, подвергаются в анаэробных условиях нитроредукции. · Промежуточные продукты этой реакции - нитрозо-и гидроксиламиносоединения. · В печени функционируют микросомальная и цитоплазматическая нитроредуктазы, в кишечнике - бактериальная нитро-редуктаза. Гидролиз · Гидролиз необходим для биотрансформации лекарственных средств, имеющих строение сложных эфиров и замещенных амидов. · Реакции гидролиза протекают в цитозоле и ЭПР гепатоцитов и эпителия кишечника, а также в крови при участии эстераз и амидаз. · При гидролизе молекулы лекарственных средств распадаются на фрагменты, которые могут (чаще только один из фрагментов) проявлять фармакологическую активность. · применяют пролекарства, активируемые гидролазами. o Блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II олмесартана медоксомил и азилсартана медоксомил в кишечнике гидролизуются с образованием соответственно олмесартана и азилсартана. o Антикоагулянт непрямого действия дабигатрана этексилат при участии карбоксиэстераз плазмы и печени гидролизуется в активный дабигатран. РЕАКЦИИ КОНЪЮГАЦИИ · наибольшее значение имеет глюкуронирование - присоединение активированной уридиндифосфатом (УДФ) глюкуроновой кислоты к алифатическим, ароматическим спиртам, карбоновым кислотам, веществам с аминогруппой и сульфгидрильной группой. Глюкуронирование катализирует УДФ-глюкуронилтрансфераза. Этот фермент функционирует в ЭПР и цитозоле клеток печени, почек, кишечника, кожи · O-, N- и S-глюкурониды хорошо растворяются в воде и экскретируются с мочой и желчью. После экскреции с желчью глюкурониды под влиянием β -глюкуронидазы кишечных бактерий превращаются в исходные липофильные вещества, затем всасываются в кровь, что дает начало энтерогепатической циркуляции. В энтерогепатическую циркуляцию вовлекаются стероидные гормоны, дигоксин, хлорамфеникол.
Сульфатирование- перенос неорганического сульфата с З'-фосфоаденозил-5'-фосфосульфата на гидроксильную группу алифатических спиртов и фенолов при участии цитозольного фермента сульфотрансферазы. Некоторые лекарственные средства в малых дозах образуют сульфоконъюгаты, в больших дозах - глюкурониды. При ацетилировании ацетил-радикал переносится с коэнзима А (КоА) на молекулы аминов, гидразинов, сульфаниламидов. Реакцию катализирует ацетилтрансфераза цитозоля клеток. Ацетилированные метаболиты плохо растворяются в воде и медленно элиминируются. Метилирование - перенос метила с S-аденозилметионина на лекарственное средство при участии метилтрансферазы. Это единственная реакция конъюгации, в которой не образуются полярные метаболиты. В реакциях конъюгации могут образовываться токсические метаболиты: N-сульфоэфиры, N-ацетоксиариламины. Они алкилируют ДНК и вызывают мутагенез и канцерогенез
Воспользуйтесь поиском по сайту: ![]() ©2015 - 2025 megalektsii.ru Все авторские права принадлежат авторам лекционных материалов. Обратная связь с нами...
|