 |
Суперсемейство цитохромов Р450
|
|
|
|
Суперсемейство цитохромов Р450
· поражает своими почти неограниченными метаболическими возможностями.
· Оно включает более 1000 клонированных вариантов, способных катализировать около 60 типов ферментативных реакций с тысячами субстратов как эндогенных (стероиды, жирные кислоты, простагландины, лейкотриены, цитокины, биогенные амины), так и ксенобиотиков.
· Названия изоферментов цитохрома Р450 обозначают символом CYP, первая цифра означает семейство, затем следует латинская буква, указывающая подсемейство, последняя цифра соответствует конкретному полипептиду.
· Большинство реакций катализируют изоферменты цитохрома Р450 семейств 1, 2 и 3 (рис. 3. 2, табл. 3. 2).
Реакции окисления, катализируемые цитохромом Р450, могут расщепляться с образованием свободных радикалов кислорода и токсических промежуточных продуктов (эпоксидов, N-, S-оксидов, альдегидов).
· Свободные радикалы и активные интермедиаты, инициируя перекисное окисление мембранных липидов, вызывают некроз клеток, мутации, тератогенный и эмбриотоксический эффекты, способствуют появлению неоантигенов, провоцируют канцерогенез и ускоряют старение. По этой причине не существует абсолютно безвредных ксенобиотиков.
Токсические продукты биотрансформации обезвреживаются конъюгацией с восстановленным глутатионом и ковалентным связыванием с альбуминами.
Ксенобиотики в процессе окисления могут разрушать цитохром Р450.
· название «суицидные субстраты
· Эффект этих веществ можно рассматривать не только как токсический, но и как протективный: под их влиянием элиминируются молекулы цитохрома Р450, генерирующие реакционноспособные метаболиты.
|
|
|
Восстановление
· Восстанавливаются альдегиды, кетоны и карбоновые кислоты.
· Ароматические соединения, содержащие нитрогруппу, подвергаются в анаэробных условиях нитроредукции.
· Промежуточные продукты этой реакции - нитрозо-и гидроксиламиносоединения.
· В печени функционируют микросомальная и цитоплазматическая нитроредуктазы, в кишечнике - бактериальная нитро-редуктаза.
Гидролиз
· Гидролиз необходим для биотрансформации лекарственных средств, имеющих строение сложных эфиров и замещенных амидов.
· Реакции гидролиза протекают в цитозоле и ЭПР гепатоцитов и эпителия кишечника, а также в крови при участии эстераз и амидаз.
· При гидролизе молекулы лекарственных средств распадаются на фрагменты, которые могут (чаще только один из фрагментов) проявлять фармакологическую активность.
· применяют пролекарства, активируемые гидролазами.
o Блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II олмесартана медоксомил и азилсартана медоксомил в кишечнике гидролизуются с образованием соответственно олмесартана и азилсартана.
o Антикоагулянт непрямого действия дабигатрана этексилат при участии карбоксиэстераз плазмы и печени гидролизуется в активный дабигатран.
РЕАКЦИИ КОНЪЮГАЦИИ
· наибольшее значение имеет глюкуронирование - присоединение активированной уридиндифосфатом (УДФ) глюкуроновой кислоты к алифатическим, ароматическим спиртам, карбоновым кислотам, веществам с аминогруппой и сульфгидрильной группой.
Глюкуронирование катализирует УДФ-глюкуронилтрансфераза. Этот фермент функционирует в ЭПР и цитозоле клеток печени, почек, кишечника, кожи
· O-, N- и S-глюкурониды хорошо растворяются в воде и экскретируются с мочой и желчью. После экскреции с желчью глюкурониды под влиянием β -глюкуронидазы кишечных бактерий превращаются в исходные липофильные вещества, затем всасываются в кровь, что дает начало энтерогепатической циркуляции. В энтерогепатическую циркуляцию вовлекаются стероидные гормоны, дигоксин, хлорамфеникол.
|
|
|
Сульфатирование- перенос неорганического сульфата с З'-фосфоаденозил-5'-фосфосульфата на гидроксильную группу алифатических спиртов и фенолов при участии цитозольного фермента сульфотрансферазы. Некоторые лекарственные средства в малых дозах образуют сульфоконъюгаты, в больших дозах - глюкурониды.
При ацетилировании ацетил-радикал переносится с коэнзима А (КоА) на молекулы аминов, гидразинов, сульфаниламидов. Реакцию катализирует ацетилтрансфераза цитозоля клеток. Ацетилированные метаболиты плохо растворяются в воде и медленно элиминируются.
Метилирование - перенос метила с S-аденозилметионина на лекарственное средство при участии метилтрансферазы. Это единственная реакция конъюгации, в которой не образуются полярные метаболиты. В реакциях конъюгации могут образовываться токсические метаболиты: N-сульфоэфиры, N-ацетоксиариламины. Они алкилируют ДНК и вызывают мутагенез и канцерогенез
|
|
|
