 |
Индивидуальные особенности биотрансформации
|
|
|
|
ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ БИОТРАНСФОРМАЦИИ
К моменту рождения могут окисляться многие химические соединения, хотя активность ферментов биотрансформации у детей составляет только 20-80% активности у взрослых. Активность изофермента 3А4 у новорожденных составляет 10%, у детей в возрасте 5 лет - 25% активности у взрослых. Реакции конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами в полной мере включаются в метаболизм лекарственных средств только к концу первого года жизни ребенка. У новорожденных функционирует атипичный изофермент 3A7, преобладают реакции метилирования: теофиллин превращается в кофеин.
В пожилом возрасте метаболическая трансформация лекарственных средств (про-пранолола, анксиолитиков, антидепрессантов) замедляется вследствие уменьшения на 18-25% массы паренхимы печени, перестройки ее структуры, накопления в гепатоцитах липофусцина, ухудшения печеночного кровотока, низкой активности цитох-рома Р450. Реакции глюкуронирования обычно не нарушаются. У пожилых возможны качественные изменения реакций биотрансформации. Известно, что у лиц молодого возраста преобладает ацетилирование изониазида, а у пожилых людей - его окисление.
У женщин выше, чем у мужчин, активность изофермента 3А4, поэтому значительно быстрее элиминируются его субстраты: эритромицин, верапамил. Эстрогены ингибируют изоферменты 1A2 и 2D6, что замедляет инактивацию антипсихотического средства клозапина. В печени женщин медленнее протекает конъюгация салициловой кислоты с глицином.
Во время беременности биотрансформация ряда лекарственных средств (фенитоина, гидрокортизона) замедляется, так как гормоны прогестерон и прегнандиол ингибируют цитохром Р450 и глюкуронилтрансферазу.
|
|
|
· пониженное содержание альбуминов в крови беременных, увеличение у них объема распределения лекарственных средств, усиление почечной экскреции.
При голодании окисление лекарственных средств тормозится,
· возникает дефицит цитохрома Р450 и микросомальных белков, изменяется структура ЭПР печени.
· реакции глюкуронирования при безбелковой диете усиливаются. Недостаток в пищевом рационе липотропных веществ - метионина, холина, витамина B12 - сопровождается нарушением биотрансформации из-за жировой дистрофии печени.
· Полиеновые жирные кислоты, витамины А, В1, С и Е активируют биотрансформацию. Углеводы стимулируют глюкуронирование, серосодержащие аминокислоты - сульфатирование.
· В состав табачного дыма входят как индукторы, так и ингибиторы биотрансформации. Кадмий и полициклические углеводороды повышают активность изоферментов 1А1 легких и 1А2 печени, а оксид углерода, акролеин и синильная кислота замедляют реакции биотрансформации.
У больных гепатитом и циррозом печени
· уменьшается активность цитохрома Р450 и систем конъюгации,
· ухудшается белковосинтетическая функция печени,
· формируются портокавальные анастомозы (между воротной и нижней полой венами).
Возможны индивидуальные колебания скорости биотрансформации, обусловленные однонуклеотидным полиморфизмом генов, кодирующих синтез ферментов биотрансформации.
· Полиморфные участки генов получили название «полиморфные маркеры».
· Наибольшим полиморфизмом обладают изоферменты 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4. Аллельные варианты изофермента 2D6 модифицируют окисление β -адреноблокаторов, кодеина, антипсихотических средств, антидепрессантов.
· Например, при генотипе CYP2D6*1/*1 стартовая доза β -адреноблокатора метопролола для лечения ХСН составляет 100-150 мг/сут,
· при генотипе CYP2D6*1/*4 - 75 мг/сут,
|
|
|
· при генотипе CYP2D6*4/*4 - 50 мг/сут.
· CYP2C9 влияют на метаболизм антагониста АТ1-рецепторов лозартана, антикоагулянта непрямого действия варфарина.
· У пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий, являющихся носителями CYP2C9*3, варфарин в дозе 5 мг/сут значительно чаще вызывает кровотечения, чем при генотипах CYP2C9*1 и CYP2C9*2.
В зависимости от скорости ацетилирования субстратов (изониазида, антиаритмического средства прокаинамида) выделяют
· группы медленных,
· средних и
· быстрых инактиваторов (ацетиляторов).
· Скорость ацетилирования мало сказывается на результатах лечения, но отражается на выраженности побочных эффектов.
· Медленным инактиваторам лекарственные средства назначают в уменьшенной дозе в комбинации с витамином В6.
· Фенотип ацетилирования сказывается на характере осложнений при инфаркте миокарда: у быстрых ацетиляторов чаще развиваются отек легких и фибрилляция желудочков, у медленных - разрыв миокарда и сердечная недостаточность.
ИНДУКЦИЯ И ИНГИБИРОВАНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
· Вещества-индукторы увеличивают активность ферментов и ускоряют биотрансформацию, а вещества-ингибиторы ее замедляют.
· индуктор ы это липофильные вещества с длительным периодом полуэлиминации:
o противоэпилептические средства (фенобарбитал, бензобарбитал, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин),
o анксиолитики,
o препараты глюкокортикоидов,
o антибиотики (гризеофульвин, рифампицин).
· Индукторы биотрансформации содержатся в продуктах питания, это фитонцид чеснока аллилсульфид, биологически активные вещества имбиря, черного перца, куркумы и некоторых сортов меда.
· Индукторы типа фенобарбитала (противоэпилептические средства, анксиолитики) активируют транскрипцию генов, синтез белков, ферментов, мембранных фосфолипидов, вызывают пролиферацию ЭПР, улучшают биоэнергетику, уменьшают проницаемость мембраны лизосом.
· Индукторы типа полициклических углеводородов (входят в состав табачного дыма, образуются в пережаренном мясе) не увеличивают содержания компонентов ЭПР.
· Индукторы могут селективно ускорять синтез изоферментов цитохрома Р450. Например, противоэпилептические средства, глюкокортикоиды и рифампицин увеличивают синтез изофермента 3А4. Возможна также индукция ферментов конъюгации - глюкуронилтрансферазы и глутатион-S-трансферазы. Под влиянием индукторов биотрансформация ускоряется в 2-4 раза.
|
|
|
· При назначении лекарственных средств со свойствами индукторов необходимо учитывать их нежелательные эффекты и опасность развития фармакологической несовместимости. Индукторы ускоряют метаболизм витаминов D, K, фолиевой кислоты с опасностью развития соответственно рахитоподобной остеопатии, кровотечения и макроцитарной анемии.
· Индукторы вызывают привыкание и несовместимость с лекарственными средствами, в элиминации которых преобладает метаболический клиренс.
· Индукторы цитохрома Р450 могут увеличивать продукцию свободных радикалов и электрофильных интермедиатов, образующих ковалентные связи с белками, нуклеиновыми кислотами и липидами. Токсические вещества активируют перекисное окисление липидов, повреждают мембраны гепатоцитов и других клеток, вызывают образование неантигенов, мутагенез и канцерогенез.
· Ингибиторы биотрансформации обратимо или необратимо уменьшают активность изоферментов цитохрома Р450 и глюкуронилтрансферазы. Свойствами ингибиторов обладают антидепрессанты, фторхинолоны, антибиотики хлорамфеникол, эритромицин, кларитромицин, противоопухолевые средства, флавоноиды грейпфрута, лайма и помело. Стакан сока грейпфрута способен уменьшать клиренс блокатора кальциевых каналов нифедипина вдвое, что сопровождается опасной артериальной гипотензией и тахикардией.
· Ингибиторы холинэстеразы, уменьшая активность бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы), усиливают фармакологические эффекты местных анестетиков (прокаина, тетракаина) и других сложных эфиров. Ингибитор альдегиддегидрогеназы дисульфирам пролонгирует токсическое действие ацетальдегида. Этот эффект используют для сенсибилизирующей терапии хронического алкоголизма.
· Лекарственные средства и их полярные метаболиты выводятся из организма с мочой, калом, выдыхаемым воздухом, секретами желез.
|
|
|
