11. 5. Общий Патогенез аллергических реакций

11. 5. ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ

Независимо от того, к какому типу повреждения относится аллергическая реакция, в ее развитии можно выделить 3 стадии.

I. Стадия иммунных реакций (иммунологическая). Начинается с первого контакта организма с аллергеном и заключается в образовании в организме аллергических антител (или сенсибилизированных лимфоцитов) и их накоплении. В результате организм становится сенсибилизированным, то есть приобретает повышенную чувствительность к специфическому аллергену. При повторном попадании в организм специфического аллергена происходит его комплексирование с антителами (образуется комплекс «антиген-антитело») или сенсибилизированными лимфоцитами (образуется комплекс «антиген - сенсибилизированный лимфоцит»), которые и обусловливают следующую стадию аллергической реакции.

II. Стадия биохимических реакций (патохимическая). Суть ее состоит в выделении готовых и образовании новых биологически активных веществ (медиаторов аллергии) в результате сложных биохимических процессов, запускаемых комплексами «антиген-антитело» или «антиген - сенсибилизированный лимфоцит».

III. Стадия клинических проявлений (патофизиологическая). Представляет собой ответную реакцию организма на образовавшиеся в предыдущей стадии медиаторы, в том числе вызывающие повреждение клеток, тканей и органов.

Как правило, местные, в том числе видимые, проявления аллергии немедленного типа определяются:

1) расширением сосудов (покраснение);

2) повышением проницаемости стенки сосудов (отеки, сыпь - волдыри, пятна и др. );

3) спазмом гладкой мускулатуры (при бронхоспазме - одышка, удушье);

4) гиперпродукцией носовой, бронхиальной слизи и других секретов (насморк, чихание, заложенность носа, нарушение обоняния, кашель, хрипы, слезотечение, диарея);

5) раздражением нервных окончаний (зуд, боль).

К общим проявлениям аллергии относятся повышение температуры тела, изменения количества и функциональной активности клеток крови, активности процессов кроветворения и иммунопоэза, обмена веществ в организме и др. Примером является также анафилактический шок.

Резюме

Аллергия - типовой патологический процесс, развивающийся при контакте организма с антигеном и сопровождающийся повреждением его собственных клеток, тканей и органов.

Аллергия - качественно измененная (патологическая) форма специфической реактивности иммунной системы в ответ на антиген. В развитии аллергии лежат иммунные механизмы - реакция «антиген-антитело» или «антиген - сенсибилизированный лимфоцит».

Аллергены - антигены, вызывающие аллергическую реакцию. По происхождению аллергены подразделяются на эндо- и экзоаллергены.

Эндоаллергены - это собственные белки организма:

1) в норме изолированные от иммунной системы и вступающие в контакт с ней при повреждении тканевых барьеров (хрусталик, нервная ткань, коллоид щитовидной железы, мужские половые железы - семенники);

2) модифицированные при действии болезнетворных факторов внешней среды.

Экзоаллергены - это аллергены, проникающие в организм из окружающей среды: инфекционные и неинфекционные - растительные, пищевые, лекарственные, насекомых (инсектные), животных, бытовые и промышленные.

Основу аллергии составляют реакции гиперчувствительности немедленного (I, II, III) и замедленного (IV) типов, характеризующиеся сенсибилизацией, то есть повышенной чувствительностью иммунной системы к антигену. Аллергия может протекать как по одному из них, так и с одновременным развитием реакций гиперчувствительности нескольких типов.

В общем патогенезе аллергических реакций выделяют следующие стадии.

1. Иммунных реакций (иммунологическая) - образование и накопление в организме антител или лимфоцитов, сенсибилизированных к специфическому аллергену, образующих при повторном контакте с ним комплексы «антиген-антитело» или «антиген - сенсибилизированный лимфоцит».

2. Биохимических реакций (патохимическая) - образование медиаторов аллергии под влиянием комплексов «антиген-антитело» или «антиген - сенсибилизированный лимфоцит».

3. Клинических проявлений (патофизиологическая) - развитие местных (в тканях и органах) и общих реакций организма в ответ на образующиеся медиаторы аллергии.

11. 6. АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ, РАЗВИВАЮЩИЕСЯ ПО I ТИПУ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Аллергические реакции, формирующиеся по I типу иммунного повреждения, называют атопическими (реагиновыми, анафилактическими).

Их развитие характеризуется следующими особенностями.

I. Стадия иммунных реакций. В норме человеческий организм толерантен к аллергенам окружающей среды. У лиц с наличием определенных молекулярных аномалий иммунной системы (например, при генетически детерминированной гиперэкспрессии на тучных клетках и базофилах крови высокоаффинных рецепторов первого типа - Fc_eRI, специфически связывающих Fc-фрагмент IgE) при избыточном поступлении ряда веществ в организм развивается активный иммунный ответ, что является проявлением сенсибилизации. Данный вариант ответа развивается по гуморальному пути, регулируется Т-лимфоцитами-хелперами типа 2 (Th2, то есть является Тh2-зависимым) и заканчивается образованием плазматических клеток, синтезирующих IgE и IgG₄ (рис. 11. 1, 11. 2).

В ходе сенсибилизации происходит взаимодействие следующих клеток.

1. Дендритных - обеспечивают эндоцитоз аллергена, его процессинг и презентацию в комплексе с HLA II.

2. Т-лимфоцитов-хелперов типа 2 (Th2) - секретируют цитокины IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 и др., активирующие процессы пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов.

3. В-лимфоцитов - дифференцируются в плазматические клетки-антителопродуценты и В-клетки памяти; могут выступать в качестве антигенпрезентирующих клеток (см. рис. 11. 1, 11. 2). В-клетки памяти при повторном поступлении в организм причинно-значимого аллергена обеспечивают экспрессный (в течение 5-30 мин) ответ на него.

Течение сенсибилизации регулируется не только цитокинами Тh2, но и соответствующими молекулами костимуляции (CTLA-4, CD3OL, CD4OL, OX40 и др. ). Рецепторы к IgE второго типа - низкоспецифические Fc_ERII (CD23) - экспрессируются на В-лимфоцитах, эозинофилах, моноцитах/макрофагах и тромбоцитах, обеспечивают проявления IgE-опосредованной цитотоксичности по отношению к паразитам, регуляцию синтеза IgE и ряд других функций.

IgE значительно отличаются по своим свойствам от других антител (табл. 11. 1). Прежде всего они обладают цитотропностью (цитофильностью), что определяет трудность их обнаружения, так как они не участвуют в серологических реакциях.

Рис. 11. 1. Индукция IgE-ответа. Th - Т-хелпер, IL - интерлейкин, HLA - человеческий лейкоцитарный антиген, BCR - В-клеточный рецептор для распознавания антигена

Рис. 11. 2. Патогенез аллергических реакций I (реагинового, анафилактического) типа: АГ - антиген (аллерген), ФХН - фактор хемотаксиса нейтрофилов, ФХЭ - фактор хемотаксиса эозинофилов, PAF - фактор активации тромбоцитов, IL - интерлейкин, Th - Т-хелпер

Считается, что присущее IgE свойство прикрепляться к клеткам и фиксироваться в тканях связано с приобретенными в филогенезе дополнительными 110 аминокислотами на Бс-фрагменте молекулы. Концентрация IgE в сыворотке крови потому и низка, что синтезируемые в регионарных лимфоузлах молекулы IgE в меньшей степени попадают в кровоток, так как в основном фиксируются в окружающих тканях. Разрушение или инактивация этого участка Бс-фрагмента нагреванием (до 56 °С) приводит к потере цитотропных свойств этих антител, то есть они термолабильны.

Примечание. «+» - наличие; «±»- слабая выраженность, «-» - отсутствие свойства.

Фиксация антител клетками происходит при помощи рецептора, встроенного в плазматическую мембрану. Самой высокой способностью связывать IgE-антитела обладают рецепторы для IgE, найденные на тучных клетках и базофилах крови, поэтому эти клетки получили название клетки-мишени I порядка. На одном базофиле может фиксироваться от 3000 до 300 000 молекул IgE. Рецептор для IgE обнаружен также на эозинофилах, макрофагах, моноцитах, тромбоцитах и лимфоцитах, однако их связывающая способность ниже. Эти клетки получили название клетки-мишени II порядка (рис. 11. 3).

Рис. 11. 3. Кооперация клеток-мишеней и взаимодействие медиаторов аллергических реакций I типа: АГ - антиген (аллерген), АТ - антитело, ФХН - фактор хемотаксиса нейтрофилов, ФХЭ - фактор хемотаксиса эозинофилов, PAF - фактор активации тромбоцитов

Связывание IgE на клетках зависит от времени. Оптимальная сенсибилизация может наступить через 24-48 ч.

Таким образом, первичное попадание аллергена в организм через кооперацию дендритных клеток, Т- и В-лимфоцитов запускает сложные механизмы синтеза IgE, фиксирующегося на клетках-мишенях. Повторный контакт организма с этим аллергеном приводит к образованию комплекса «антиген-антитело», связанного с поверхностью клетки-мишени посредством молекул IgE. При этом условием, достаточным для активации и дегрануляции клеток-мишеней, является связывание аллергена по крайней мере с двумя соседними молекулами IgE. Начинается II стадия аллергической реакции.

II. Стадия биохимических реакций. В этой стадии основную роль играют тучные клетки и базофилы крови, то есть клетки-мишени I порядка. Тучные клетки - это высокоспециализированные иммунные клетки соединительной ткани. Они обнаруживаются преимущественно в коже, дыхательных путях, по ходу кровеносных сосудов и нервных волокон. Тучные клетки имеют большие размеры (10-30 мкм) и содержат гранулы диаметром 0, 2-0, 5 мкм, окруженные перигранулярной мембраной. Гранулы тучных клеток содержат медиаторы, аналогичные медиаторам гранул базофилов крови (табл. 11. 2).

Образование ИК «антиген-антитело» на поверхности тучной клетки (или базофила крови) запускает следующие внутриклеточные процессы.

1. Активируются мембраносвязанные ферменты - фосфолипаза С и аденилатциклаза, катализирующие реакции с образованием, соответственно, инозитол-1, 4, 5-трифосфата, 1, 2-диацилглицерола и цАМФ. Инозитол-1, 4, 5-трифосфат и цАМФ обеспечивают фосфорилирование и активацию Са²⁺-связывающего белка кальмодулина, мобилизующего Са²⁺ из эндоплазматического ретикулума клеток в цитоплазму. За счет Са²⁺-индуцированного сокращения микротрубочек цитоплазматические гранулы «подтягиваются» к поверхности тучной клетки (или базофила), происходит их слияние со стенкой мембраносвязанных канальцев и плазматической мембраной, через которые первичные медиаторы (гистамин и др. ), депонированные в гранулах, высвобождаются наружу уже через несколько минут после связывания аллергена.

2. В присутствии Са²⁺ и при участии цАМФ и 1, 2-диацилглицерола активируется протеинкиназа С. Она осуществляет фосфорилирование и активацию Са²⁺-зависимой фосфолипазы А₂, которая гидролизует фосфолипиды клеточной мембраны с образованием арахидоновой кислоты. Продуктами метаболизма арахидоновой кислоты являются эйкозоноиды - PG и LT (см. главу 10, табл. 10. 1). Они относятся к вторичным, или вновь образующимся, медиаторам и высвобождаются из клетки через десятки минут после связывания аллергена. Наряду с этим при участии фосфолипазы А₂ образуется de novo еще один липидный медиатор тучных клеток и базофилов - PAF (см. главу 10, табл. 10. 1).

3. Синтез цитокинов: IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, TNFa и др. Секреция цитокинов обусловливает развитие поздней фазы аллергической реакции (в течение 48 ч).

Следует отметить, что при псевдоаллергических реакциях (см. ниже раздел 11. 10) дегрануляция тучных клеток может происходить и под влиянием неиммунологических активаторов, то есть быть IgE-независимой.

В результате выделения из тучных клеток и базофилов факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов последние скапливаются вокруг клеток-мишеней I порядка. Нейтрофилы и эозинофилы активируются и тоже высвобождают биологически активные вещества и ферменты. Часть из них являются также медиаторами повреждения (например, PAF, LT и др. ), а часть (гистаминаза, арилсульфатаза, фосфолипаза D и др. ) - ферментами, разрушающими медиаторы повреждения. Так, арилсульфатаза эозинофилов вызывает разрушение LT, гистаминаза - разрушение гистамина. Образующиеся PG группы Е подавляют высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов.

III. Стадия клинических проявлений. В результате действия медиаторов происходит расширение и повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, что проявляется гиперемией, развитием отека, появлением сыпи. Раздражение нервных окончаний гистамином сопровождается выраженным (порой нестерпимым) кожным зудом, который может стать причиной повреждения кожи в виде расчесов и трещин, ее истончения и инфекционных осложнений. Вовлечение в патологический процесс железистых тканей и органов приводит к слезотечению, гиперсекреции носовой и бронхиальной слизи, соляной кислоты в желудке, развитию диареи и т. д. Вследствие повышения тонуса гладкой мускулатуры бронхов развивается бронхоспазм, который, наряду с отеком стенки бронхиол и образованием мокроты, обусловливает резкое затруднение дыхания с приступами удушья. В связи с тем, что одним из медиаторов является фактор хемотаксиса эозинофилов, очень часто I тип аллергии сопровождается увеличением количества эозинофилов в крови, мокроте, серозном экссудате.

В развитии аллергических реакций I типа выделяют раннюю и позднюю стадии. Ранняя стадия появляется в течение первых 5-30 мин в виде характерных волдырей. В ней преобладает влияние первичных медиаторов, выделяемых тучными клетками и базофилами.

Поздняя стадия аллергической реакции развивается через 2-6 ч после контакта с аллергеном и в основном связана с действием вторичных медиаторов. Она характеризуется отеком, краснотой, уплотнением кожи, которое формируется в течение 24-48 ч с последующим образованием петехий. Морфологически поздняя стадия характеризуется наличием дегранулированных тучных клеток, периваскулярной инфильтрации эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами.

Окончание стадии клинических проявлений связано со следующими факторами:

а) в ходе стадии III удаляется повреждающее начало - аллерген;

б) инактивируются и разрушаются медиаторы аллергии.

К аллергическим реакциям и заболеваниям, протекающим по I типу иммунного повреждения, относятся анафилактический шок, атопическая бронхиальная астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, поллиноз, крапивница, атопический дерматит, отек Квинке, пищевая и инсектная аллергия и др.

⇐ Предыдущая16171819202122232425Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: