Наследственное нарушение толерантности к фруктозе

Это редкое нарушение обмена (называемое иногда фруктозе-ми е и) характеризуется тяжелыми симптомами со стороны желу­дочно-кишечного тракта и гипогликемией после приема продук­тов, содержащих фруктозу (например, сахароза в смесях для дет­ского питания, конфеты, фрукты). Оно наследуется как аутосом­но-рецессивный признак и встречается с равной частотой у лиц обоего пола. Родители больных детей как правило здоровы. У боль­ных обычно не проявляется никаких симптомов до того, как они впервые получат в пищу фруктозу, например при отнятии от гру­ди или при докорме фруктовыми соками. Применение детских питательных смесей, содержащих сахарозу, создает особую про- блему у больных детей. Прогноз у детей, питающихся искусствен­ными смесями, содержащими фруктозу, гораздо менее благоприя­тен, чем у вскармливаемых грудным молоком, исключающим воздействие фруктозы в раннем детстве. В более легких случаях опасные продукты исключают из диеты путем проб и ошибок, в диагноз в детстве вообще может быть не установлен.

Клиническая картина варьирует в зависимости от того, наблю­дается больной в младенчестве или в более позднем детстве. У мла­денцев повторное воздействие фруктозы обусловливает частые рвоты, дегидратацию, сонливость, судороги и нарушение развития. Печень увеличивается из-за накопления гликогена и/или жира, что в некоторых случаях сопровождается желтухой и патологиче­скими результатами печеночных проб. Могут наблюдаться наруше­ния функций проксимальных извитых канальцев почек. Почечные-повреждения сопровождаются аминоацидурией, фосфатурией, глю­козурией и потерей гидрокарбоната натрия, что напоминает синд­ром Фанкони. Если причина заболевания выяснена и фруктоза исключена из диеты, то все субъективные и объективные симпто­мы быстро исчезают. В отсутствие лечения болезнь может привес­ти к смерти в течение нескольких первых месяцев жизни. Если дети с нарушенной толерантностью к фруктозе достигают возраста 6—12 мес, то вероятность их благополучия значительно увеличива­ется, поскольку появляется возможность исключить сахарозу из диеты. Такие дети развиваются нормально как физически, так и психически, и симптомы заболевания у них появляются только в случае приема фруктозы. Когда это случается, начинается тяже­лая рвота и наступает нарушение сознания, что обусловливается гипогликемией.

Диагноз интолерантности к фруктозе устанавливают с помо­щью внутривенного фруктозотолерантного теста (3 г/м² поверхности тела). Внутривенный способ введения предпочтительнее, так как позволяет избежать появления симптомов со стороны желудоч­но-кишечного тракта. После введения фруктозы уровень глюкозы в плазме снижается (а не повышается, как у здоровых лиц), не­смотря на одновременное снижение содержания инсулина в плазме. Кроме того, резко уменьшается содержание неорганического фос­фата в сыворотке, а также увеличивается экскреция фосфата а гидрокарбоната натрия с мочой и концентрации лактата в крови. Неспецифическими методами определения глюкозы в плазме поль­зоваться нельзя, так как гипогликемия может быть замаскирована высокой концентрацией фруктозы.

Главный дефект заключается в отсутствии фруктозо-1-фосфатальдолазы в печени и других органах. Содержание фруктозо-1,6-дифосфатазы также снижено (на 10—50% от нормы), но ее ак­тивность все же достаточна, чтобы поддерживать печеночный глюконеогенез на протяжении длительных периодов голодания. При введении фруктозы, однако, фруктозо-1-фосфат не подверга­ется метаболизму и накапливается, что обусловливает торможение трех ферментов. Во-первых, ингибируется фруктокиназа, в силу чего фруктоза плохо поглощается из крови. Во-вторых, фруктозо-1-фосфат в сочетании с низким внутриклеточным уровнем неорга­нического фосфата ингибирует фосфорилазу, препятствуя тем самым распаду гликогена. В-третьих, фруктозо-1-фосфат конку­рентно ингибирует фруктозо-1,6-дифосфатазу. Поскольку все трех­углеродные предшественники глюконеогенеза (лактат, аланин, пи­руват, глицерин) должны пройти через этот ферментативный этап, недостаточность данного фермента серьезно нарушает глюконео­генез. Таким образом, введение фруктозы вызывает гипогликемию, подавляя как гликогенолиз, так и глюконеогенез [47]. Острые симп­томы со стороны желудочно-кишечного тракта и нарушения функ­ции почечных канальцев, вероятно, также обусловлены изменени­ем внутриклеточного содержания фруктозо-1-фосфата и неоргани­ческого фосфата в слизистой оболочке кишечника и ткани почек.

Наследственное нарушение толерантности к фруктозе следует отличать от двух других нарушений метаболизма фруктозы, а именно доброкачественной фруктозурии и недостаточности фрук­тозо-1,6-дифосфатазы. Доброкачественная фруктозурия — это ред­кая семейная аномалия, вызываемая отсутствием фермента фруктокиназы. Без фосфорилирования фруктоза не может быстро поступать в клетки. В результате нагрузка фруктозой вызывает чрезмерное увеличение ее содержания в плазме и попадание в мочу. Последнее можно спутать с глюкозурией (при применении неспецифических реакций, например, клинитеста) и ошибочно диаг­ностировать сахарный диабет. Это состояние легко отличить от интолератности к фруктозе по тому, что прием фруктозы не вызыва­ет симптомов гипогликемии. Больные совершенно не предъявляют жалоб и поэтому не нуждаются в лечении.

При дефиците фруктозо-1,6-дифосфатазы после приема боль­ших количеств фруктозы развиваются выраженная гипогликемия и лактацидоз. Однако прием меньших количеств фруктозы не вызывает ни гипогликемии, ни симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Заболевание в подобном случае распознается обычно в раннем детстве по выраженной гипогликемии и лактацидозу, появляющихся при лихорадочных заболеваниях. Характерна гепатомегалия, но в анамнезе редко можно встретить указания на появление симптомов после приема фруктозы или сахарозы. В от­личие от интолерантности к фруктозе, для которой характерна эугликемия при голодании, при этом заболевании длительное голо­дание всегда приводит к гипогликемии по мере истощения запасов гликогена [48]. Введение глицерина также вызывает гипогликемию у этих больных, что не наблюдается при интолерантности к фрук­тозе.

Основной дефект заключается в полном отсутствии фруктозо-1,6-дифосфатазы, одного из ограничивающих скорость ферментов глюконеогенеза в печени. Продукция глюкозы этим органом оста­ется нормальной, пока в нем присутствует гликоген. Однако после истощения его запасов развивается гипогликемия.

ГИПОГЛИЦИН

Прием в пищу незрелых плодов дерева Blighia sapida вызывает тяжелое заболевание, характеризующееся рвотой и гипогликеми­ческой комой. Эти плоды широко распространены на Ямайке, где-они составляют главную часть продуктов питания. Хотя это дерево-растет повсюду в тропиках (Западная, Центральная Африка и юг Флориды), его плоды употребляют в пищу лишь на Ямайке. Отсю­да и появилось название «ямайкская рвотная болезнь».

Заболевание чаще всего наблюдается у маленьких плохо пита­ющихся детей; для взрослых оно не характерно. Неизвестно, обла­дают ли маленькие дети метаболической предрасположенностью к этому заболеванию или они просто употребляют незрелые плоды. В типичных случаях у ребенка внезапно развиваются тошнота в тяжелая рвота. Появляются резкая слабость и в некоторых слу­чаях судороги, которые могут закончиться смертью. Наиболее важ­ным лабораторным признаком является выраженная гипоглике­мия. Нередко обнаруживается уровень глюкозы в плазме ниже 200 мг/л. Кроме того, может развиться метаболический ацидоз, который нельзя отнести за счет кетоновых тел или лактата. Аци­доз обусловлен накоплением органических кислот (дикарбоновые и короткоцепочечные жирные), что обсуждается ниже. Общий срок течения болезни колеблется от нескольких часов до 2—3 дней..

Ядовитым веществом в незрелых плодах этого дерева является гипоглицин А (L-a-амино-бета-[метиленциклопропил]-пропионовая кислота). В организме это соединение подвергается дезаминиро­ванию и окислительному декарбоксилированию с образованием метиленциклопропилацетата (МЦПА), который и служит собст­венно токсичным агентом. Это вещество является мощным инги­битором нескольких дегидрогеназ короткоцепочечного ацил-СоА [49] и, кроме того, может конкурировать с длинноцепочечными жирными кислотами за карнитин, который необходим для их транспорта в митохондрии, в которых они окисляются [50]. В ре­зультате МЦПА приводит к торможению окисления длинноцепо­чечных жирных кислот, а также к накоплению короткоцепочечных жирных кислот (например, гексановой, масляной и изовалериановой) и необычных среднецепочечных дикарбоновых кислот (например, глютаровой, адипиновой, супериновой, себациновой в этилмалоновой). Торможение окисления жирных кислот обуслов­ливает подавление глюконеогенеза вследствие снижения содержа­ния ацетил-СоА — аллостерического активатора глюконеогенного фермента пируваткарбоксилазы. Резкое повышение уровня дикар­боновых кислот (глютарат, этилмалонат) еще больше угнетает глюконеогенез за счет торможения митохондриального транспорта малата и уменьшения тем самым содержания оксалацетата для превращения в фосфоенолпируват. Поскольку жирные кислоты в таких условиях не могут эффективно окисляться с образованием АТФ, усиливается необходимость в утилизации глюкозы для удов­летворения энергетических потребностей организма. Блокада про­дукции глюкозы в сочетании с увеличением ее утилизации приво­дит к быстрому истощению запасов гликогена в печени и развитию гипогликемии.

Лечение направлено на восстановление уровня глюкозы в крови путем экзогенного введения сахара. Однако коррекция гипогли­кемии может и не предотвратить наступления смерти. Неизвестно, определяется неэффективность лечения необратимостью измене­ний, вызванных тяжелой гипогликемией, или широким разнообра­зием токсических продуктов, образующихся из гипоглицина А.