 |
Тиазидоподобные мочегонные средства
|
|
|
|
Тиазидоподобные мочегонные средства
Индапамид
имеют сульфонамидную группу, по механизму действия близки к гидрохлоротиазиду, отличаются длительным эффектом и лучшей переносимостью. Основным тиазидоподобным средством является индапамид. Он обладает высокой биодоступностью при приеме внутрь, подвергается биотрансформации в печени, имеет длительный период полуэлиминации (10-22 ч). Действие индапамида наступает спустя 1-3 ч и продолжается около суток.
o Индапамид оказывает преимущественно гипотензивное влияние, так как 80% его молекул накапливаются в стенке артерий.
o Индапамид повышает синтез простагландина Е2 и простациклина в эндотелии, ослабляет реакцию гладких мышц на прессорные факторы, препятствует входу в гладкие мышцы Ca2+ по потенциалзависимым каналам L-типа, вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, проявляет свойства антиагреганта, ослабляет микроальбуминурию.
o Умеренное мочегонное действие индапамида развивается к концу первой недели курсовой терапии и становится максимальным через 3 мес.
Индапамид принимают внутрь при артериальной гипертензии. В отличие от гидрохлоротиазида он увеличивает в крови больных концентрацию ЛПВП, снижает концентрацию ЛПНП и триглицеридов, повышает толерантность к глюкозе, редко вызывает гиперкальциемию.
Мочегонные средства, подавляющие реабсорбцию в дистальных извитых канальцах и корковом сегменте собирательных трубочек
Калийсберегающие мочегонные средства
В главных нефроцитах конечного участка дистальных извитых канальцев и коркового сегмента собирательных трубочек Na+ реабсорбируется через ионные каналы апикальной мембраны без участия белков-транспортеров.
|
|
|
o Вход Na+ по ионным каналам в нефроциты вызывает деполяризацию апикальной мембраны.
o При потенциале действия открываются АТФ-зависимые каналы для выхода К+ в первичную мочу.
o Систему обмена Na+/K+ активирует минера-локортикоид альдостерон.
В апикальной мембране вставочных нефроцитов секретируется H+ с помощью протонной АТФазы.
Калийсберегающие мочегонные средства нарушают реабсорбцию Na+, препятствуют деполяризации апикальной мембраны главных нефроцитов и задерживают К+ в крови. Они также уменьшают секрецию H+ протонной АТФазой вставочных нефроцитов.
Мочегонный эффект калийсберегающих средств слабый, так как в дис-тальных отделах нефрона реабсорбируется небольшое количество Na+.
Калийсберегающие средства увеличивают экскретируемую фракцию Na+ только до 3-5%, умеренно повышают выведение Cl-, сохраняют в организме К+, H+ и Mg2+, мало изменяют почечный кровоток и фильтрацию. При применении совместно с сильнодействующими диуретиками и тиазидами устраняют компенсаторное усиление реабсорбции Na+ в дистальных отделах нефрона и уменьшают гипокалиемию.
Средства этой группы разделяют на антагонисты альдостерона и блокаторы натриевых каналов.
Антагонисты альдостерона.
Минералокортикоид альдостерон поступает через базолатеральную мембрану в нефроциты конечного участка дистальных извитых канальцев и коркового сегмента собирательных трубочек.
В цитоплазме он связывается с рецептором минералокортикоидов. Комплекс альдо-стерон-рецептор транспортируется в ядро, где взаимодействует с ДНК и увеличивает экспрессию стероидчувствительных генов, ответственных за синтез сигнальных альдостерониндуцированных белков (АИБ). Эти белки обладают рядом эффектов:
o повышают проницаемость натриевых каналов апикальной мембраны;
o активируют Na+, К+-зависимую АТФазу базолатеральной мембраны;
|
|
|
o увеличивают продукцию АТФ в митохондриях.
В итоге альдостерон повышает реабсорбцию Na+ и секрецию К+.
Рецепторы к альдостерону обнаружены не только в дистальных отделах нефрона, но и в клубочках почек, кардиомиоцитах, фибробластах сердца, коронарных артериях.
При повышенной секреции альдостерона возникают гипертрофия и фиброз миокарда, гипертрофия и гиперплазия гладких мышц артерий, микротромбоз и фиброз почечных клубочков, повышается агрегация тромбоцитов, тормозятся продукция NO и фибринолиз, образуются атеро-склеротические бляшки.
При артериальной гипертензии и ХСН секреция альдостерона увеличивается вследствие гиперактивности РАС.
Спиронолактон
Антагонист альдостерона стероидной структуры спиронолактон по конкурентному принципу связывается с рецепторами минералокортикоидов в нефроцитах. Комплекс спиронолактон-рецептор не обладает биологической активностью и не активирует синтез АИБ.
При лечении спиронолактоном из-за дефицита АИБ уменьшаются проницаемость натриевых каналов, активность Na+, К+-зависимой АТФазы и энергообеспечение ее функции.
Мочегонный эффект спиронолактона выражен при высокой концентрации альдостерона в плазме и развивается через 2-3 сут после приема. Во время латентного периода разрушаются ранее синтезированные АИБ.
Спиронолактон, ослабляя эффекты альдостерона, усиливает сердечные сокращения, облегчает диастолическое расслабление сердца, вызывает регресс гипертрофии и фиброза миокарда, препятствует желудочковой аритмии, вызванной круговой волной возбуждения.
Подавляет продукцию предиктора ремоделирования миокарда - мозгового натрийуретического пептида.
Умеренно уменьшает АД и постнагрузку на сердце, оказывает эндотелийпротек-тивное действие с увеличением образования NO, препятствует развитию атеросклероза, гипертрофии и гиперплазии гладких мышц артерий. Независимо от мочегонного эффекта оказывает нефропротективное действие и ослабляет протеинурию. Спиронолактон блокирует рецепторы андрогенов и активирует рецепторы прогестерона.
Спиронолактон обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь (30%), так как подвергается пресистемной элиминации. В значительной степени (90%) связывается с белками плазмы. Образует активные метаболиты - канренон и 7-а-тиометилспиронолактон. Они отличаются от спиронолактона большим аффинитетом к рецепторам минералокортикоидов и слабее связываются с рецепторами андрогенов и прогестерона. С мочой в неизмененном виде выводится 20-35% дозы. Период полуэлиминации спиронолактона составляет 1, 6 ч, канренона - 16, 5 ч. При ХСН элиминация удлиняется.
|
|
|
Показания к применению спиронолактона:
o первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна) - опухоль или двусторонняя гиперплазия коры надпочечников с низкорениновой гипока-лиемической артериальной гипертензией и преимущественным повышением диастолического АД;
o систолическая и диастолическая сердечная недостаточность II-IV функциональных классов, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда;
o артериальная гипертензия (назначают в комбинации с тиазидами и тиа-зидоподобными мочегонными средствами);
o отеки при циррозе печени и нефротическом синдроме;
o гипокалиемия.
Спиронолактон может вызывать ряд побочных эффектов:
o гиперкалиемию;
o метаболический ацидоз (высокий риск при циррозе печени);
o гинекомастию и импотенцию у мужчин, огрубение голоса и нарушение менструаций у женщин;
o диарею, гастрит, пептическую язву желудка, осложненную кровотечением (нарушает зависимые от альдостерона процессы репарации в слизистой оболочке желудка);
o головную боль, тремор, атаксию, сонливость;
o кожную сыпь, тромбоцитопению.
Опасность гиперкалиемии возрастает при исходной концентрации ионов калия в крови выше 5 ммоль/л и скорости клубочковой фильтрации меньше 30 мл/мин. Спиронолактон, ликвидируя гипокалигистию, усиливает терапевтическое действие дигоксина. При длительном лечении спиронолактоном в больших дозах описаны случаи рака молочной железы.
|
|
|
