Средства, стимулирующие N -холинорецепторы ( N -холиномиметики)

N-холиномиметики – рефлекторно возбуждают дыхательный центр, стимулируют выделение адреналина, влияя на мозговой слой надпочечника, из-за чего может повышаться АД.

К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелин и цитизин. Они оказывают двухфазное действие на н-холинорецепторы (воз­буждение сменяется угнетающим эффектом).

Н и к о т и н — алкалоид листьев табака. Терапевтической цен­ности не представляет. Используется в экспериментальной фармакологии для анализа механизма действия веществ. Кроме того, в связи с широким распространением курения табака знание фармакодинамики и фармакокинетики никотина имеет значение в токсикологическом отношении. Симптоматика хронического отравления никотином довольно разнообразна: воспалительные процессы слизистых оболочек дыхательных путей. Кислотность желудочного сока может снижаться. Моторика толстой кишки повышается. Повышается артериальное давление и нарушается ритм сердечных сокращений. Нередко никотин способствует развитию приступов стенокардии. Иногда снижает остроту зрения. Серьезные изменения претерпевают фун­кции высших отделов ЦНС. Курение табака наносит большой вред здоровью. Оно способ­ствует развитию ишемической болезни сердца, рака легкого, хронического бронхита, эмфиземы легких и др. Преждевременная смерть и инвалидизация злостных курильщиков выше, чем некурящих.

Из числа н-холиномиметиков в качестве лекарственных средств иногда используют лобелин и цитизин — стимуляторы дыхания рефлекторного действия.

Л о б е л и н (Lobelini hydrochloridum) — алкалоид раститель­ного происхождения. Оказывает н-холиномиметическое действие на рецепторы каротидного клубочка и рефлекторно возбуждает центр дыхания (и ряд других центров продолговатого мозга).

Более выраженное возбуждение дыхания наблюдается при на­значении цитизина — алкалоида, содержащегося в ряде растений. 0,15% раствор цитизина выпускают под названием ц и т и т о н.

Оба препарата иногда применяют для стимуляции дыхания (если рефлекторная возбудимость центра дыхания сохранена). Вводят внутривенно. Их действие очень кратковременно.

Кроме того, оба алкалоида используют в качестве основных ком­понентов ряда препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака (цитизин содержится в т а б л е т к а х «Т а б е к с», лобелин — в т а б л е т к а х «Л о б е с и л»),

3. Средства, стимулирующие М- и Н-холинорецепторы (М, Н-холиномиметики - прямого действия).

M и N холиномиметики – прямого действия – ацетилхолин, карбохолин в клинической практике не используют из-за многочисленности вызываемых эффектов. Используют их только в экспериментальной фармакологии.

В качестве лекарственного препарата ацетилхолин не применяют из-за крат­ковременного действия (несколько минут). Ацетилхолин прямо стимулирует м- и н-холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина преобладают его м-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, увеличение секреции желез бронхов, желудочно-кишечного тракта и др. Все эти эффекты в основном аналогичны тому, что наблюдается при раздражении соответству­ющих холинергических (парасимпатических) нервов. Ацетилхолин стимулирует н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, мозгового вещества надпочечников и скелетных мышц, а также холинорецепторы ЦНС.

В медицинской практике при глаукоме изредка применяют аналог ацетилхолина к а р б а х о л и н (Carbacholinum). Карбахолин отличается от ацетилхолина стойкостью. Он не гидролизу­ется ацетилхолинэстеразой и поэтому действует довольно про­должительно (в течение 1-1,5ч). Спектр фармакологического действия карбахолина такой же, как и ацетилхолина, и определя­ется стимулирующим влиянием на м- и н-холинорецепторы.

4. M и N холиномиметики – непрямого действия – антихолинэстеразные средства

M и N холиномиметики – непрямого действия – тормозят активность ацетилхолинэстеразы – фермента, гидролизирующего медиатор ацетилхолин. Их иначе называют антихолинэстеразными средствами.

Медиатор ацетилхолин инактивируется в основном ферментом ацетилхолинэстеразой, которая локализуется в значительных количествах у мест выделения ацетилхолина (у окончаний постганглионарных холинергических волокон, у окончаний двигательных нервов, в ЦНС, вегетативных ганглиях и др.). Очевидно, что холинергическая передача в значительной степе­ни зависит от соотношений концентрации выделяющегося ацетил­холина и активности ацетилхолинэстеразы. Одна из возможностей облегчения передачи возбуждения заключается в ингибирова­нии ацетилхолинэстеразы антихолинэстеразными средствами. Эти средства блокируют ацетилхолинэстеразу и, следовательно, препятствуют гидролизу ацетилхолина, что проявляется его более выраженным и продолжительным действием на холинорецепторы. Таким образом, эти препараты действуют аналогично м-,н-холиномиметикам, но эффекты антихолинэстеразных средств опосредованы через ацетилхолин.

По взаимодействию с ацетилхолинэстеразой антихолинэстеразные препараты можно подразделить на две группы:

I.П Р Е П А Р А Т Ы О Б Р А Т И М О Г О Д Е Й С Т В И Я: Прозерин, галантамина гидробромид.

II.П Р Е П А Р А Т Ы «Н Е О Б Р А Т И М О Г О» Д Е Й С Т В И Я: Армин (К веществам «необратимого действия», кроме армина, относятся и другие анти­холинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (ФОС). Термин «необратимое действие» применяется условно, так как эти вещества очень медленно, но все же высвобождаются из связи с ацетилхолинэстеразой.).

Препятствуя гидролизу ацетилхолина, антихолинэстеразные средства усиливают и пролонгируют его мускарино- и никотино­подобные эффекты.

Значительный практический интерес представляет влияние антихолинэстеразных препаратов на некоторые функции глаза, то­нус и моторику желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, нервно-мышечную передачу и ЦНС.

 

 

Антихолинэстеразные средства действуют на глаз следующим образом:

а) вызывают сужение зрачков (миоз (От греч. myosis — закрывание)), что связано с опосредованным возбуждением м-холинорецепторов круговой мышцы радужки и сокращением этой мышцы;

б) снижают внутриглазное давление;

в) вызывают спазм аккомодации.

В данном случае вещества опосредованно стимулируют м-холинорецепторы ресничной мышцы, имеющей только холинергическую иннер­вацию. Глаз устанавливается на ближнюю точку видения.

Способность антихолинэстеразных средств снижать внутриглаз­ное давление используют при лечении глаукомы.

На моторику желудочно-кишечного тракта антихолинэстераз­ные средства оказывают стимулирующее влияние. Тонус и сократи­тельная активность мышц мочевого пузыря также повышаются.

Эти эффекты используют для устранения атонии кишечника или мочевого пузыря.

Благодаря облегчению нервно-мышечной передачи антихолинэстеразные препараты эффективны при миастении, а также в ка­честве антагонистов курареподобных средств антидеполяризующе­го (конкурентного) действия.

Выбор препаратов определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, раз­дражающими свойствами, токсичностью. При глаукоме используют п р о з е р и н (Proserinum), а р м и н (Arminum). Их растворы закапывают в конъюнктивальный мешок. Галантамин с этой целью не назначают, так как он раздражает конъюнктиву и вызывает ее отек.

Для резорбтивного действия (при миастении, атонии кишечни­ка и мочевого пузыря, после полиомиелита, в качестве антагонистов антидеполяризующих курареподобных средств) обычно выбирают относительно малотоксичные средства — прозерин и галантамин.

Г а л а н т а м и н (Galanthaminum) проникает через гематоэнце­ фалический барьер. В связи с этим для уменьшения остаточных яв­лений полиомиелита, когда необходима активация холинергической передачи не только на периферии, но и в ЦНС, используют галантамин.

Возможно отравление антихолинэстеразными препаратами. Оно связано в основном с накоплением в организме высоких кон­центраций ацетилхолина, а также с прямым возбуждением холинорецепторов. Наиболее часто отравления наблюдаются при при­менении фосфорорганических соединений (ФОС (К ФОС, помимо ряда лекарственных препаратов, относится также большая груп­па инсектицидов — средств, применяемых для уничтожения насекомых, и других препаратов, используемых в сельс­ком хозяйстве). Широкое распростра­нение получили инсектициды хлорофос, карбофос, дихлофос и др.)), которые вслед­ствие выраженной липофильности быстро всасываются при любых путях введения (в том числе при накожном нанесении) и длительно ингибируют ацетилхолинэстеразу. Острые отравления ФОС требу­ют безотлагательного вмешательства врача. Прежде всего следует удалить ФОС из зоны контакта. Если это кожный покров или слизи­стые оболочки, их тщательно промывают 3-5%раствором натрия гидрокарбоната. При попадании веществ в желудочно-кишечный тракт промывают желудок, дают адсорбирующие и слабительные средства, назначают высокие сифонные клизмы. Эти мероприятия проводят многократно до исчезновения выраженных проявлений интоксикации. Если ФОС поступили в кровь, то следует ускорить их выведение с мочой (с помощью форсированного диуреза). Эф­фективное очищение крови от ФОС обеспечивают гемосорбция, гемодиализ и перитонеальный диализ.

Важный компонент лечения острых отравлений ФОС — приме­нение м-холиноблокаторов (атропин и атропиноподобные сред­ства), а также так называемых реактиваторов холинэстеразы. К последним относятся д и п и р о к с и м (Dipiroximum), и з о н и т р о з и н (Isonitrozinum). Они взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождают фермент и восстанавливают его физиологическую активность. Дипироксим плохо проникает в ЦНС, изонитрозин — хорошо.

 

32.   Средства, блокирующие м-холинорецепторы (м-холинолитики, атропиноподобные средства)

Это лекарственные вещества блокирующие холинорецепторы. Они препятствуют взаимодействию медиатора ацетилхолина с рецепторами и устраняют эффекты возбуждения парасимпатической иннервации.

М-холиноблокаторы — это вещества, блокирующие м-холиноре­цепторы. Типичный и наиболее хорошо изученный представитель данной группы — а т р о п и н. В связи с этим нередко м-холиноблока­торы называют атропиноподобными средствами. Основные эф­фекты м-холиноблокаторов связаны с блокадой периферических м-холинорецепторов мембран эффекторных клеток (у окончаний постганглионарных холинергических волокон) и м-холинорецепторов в ЦНС (если вещества проникают через гематоэнцефалический барьер).

Блокируя м-холинорецепторы, м-холиноблокаторы препятствуют взаимодействию с ними медиатора ацетилхолина. М-холиноблока­торы уменьшают или устраняют эффекты раздражения холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладаю­щих м-холиномиметической активностью (ацетилхолина и его ана­логов, антихолинэстеразных средств, а также мускариномиметических веществ).

М-холиноблокатором с высокой избирательностью действия является а т р о п и н ( Atropini sulfas) — алкалоид, содержащийся в ряде растений. Получен синтетическим путем. У атропина осо­бенно выражены спазмолитические свойства. Блокируя м-холино­рецепторы, атропин устраняет стимулирующее влияние холинер­гических (парасимпатических) нервов на многие гладкомышечные органы. На фоне его действия снижается тонус мышц желудочно-кишечного тракта, желчных протоков и желчного пузыря, брон­хов, мочевого пузыря.

Атропин влияет и на тонус мышц глаза. Следствием блока м-холинорецепторов круговой мышцы радужки становится расширение зрачка (мидриаз). Внутриглазное давление может повышаться (особенно при глаукоме). Блокада м-холинорецепторов ресничной мышцы приводит к ее расслаблению. Наступает паралич аккомодации, глаз устанавлива­ется на дальнюю точку видения.

Влияние атропина на сердечно-сосудистую систему проявляется главным образом в отношении сердца. Возникает тахикардия, ко­торая объясняется уменьшением холинергических влияний блуждающего нерва на сердце.

К важнейшим свойствам атропина относится подавление секре­ции желез. Секреция бронхиальных, носоглоточных, пищевари­тельных (особенно слюнных), потовых и слезных желез снижается. Это проявляется сухостью слизистой оболочки полости рта, кожи, изменением тембра голоса. Уменьшение потоотделения мо­жет привести к повышению температуры тела.

Атропин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, а также со слизистых оболочек. Длительность резорбтивного дей­ствия атропина примерно б ч. При местном нанесении на слизистую оболочку глаза аккомодация нарушается на 3-4дня, мидриаз сохраняется до 7 дней и более.

Атропин применяют в качестве спазмолитика при спазмах глад­комышечных органов (пищеварительного тракта, желчных протоков). Спастические явления, сопровождающиеся болью (колика), после приема атропина уменьшаются или исчезают. Атропин эф­фективен и при бронхоспазмах.

Способность атропина понижать секрецию желез используют при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной киш­ки, остром панкреатите, для устранения гиперсаливации (при паркинсонизме, отравлении солями тяжелых металлов).

Широкое применение атропина для так называемой премедикации перед оперативными вмешательствами также связано с его способностью подавлять секрецию слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез. Кроме того, блокируя м-холинорецепторы сердца, атропин предупреждает отрицательные рефлекторные влияния на сердце, в том числе его рефлекторную остановку (например, при использовании средств для ингаляционного наркоза, раздражающих верхние дыхательные пути).

В глазной практике мидриатический эффект атропина используют с диагностической целью (для исследования сетчатки, при подборе очков) и при лечении ряда заболеваний глаз.

Атропин показан при отравлениях м-холиномиметическимии антихолинэстеразными средствами.

Побочные эффекты атропина в основном являются результатом его м-холиноблокирующего действия. Чаще всего это сухость поло­сти рта, нарушение аккомодации, тахикардия. Возможны повыше­ние внутриглазного давления (атропин противопоказан при глаукоме), обстипация (Запор (от лат. obstipatio — наполнение)), нарушение мочеотделения.

Из лекарственных средств, содержащих атропин, используют также препараты красавки (белладонны), например, экстракты красавки (густой и сухой).

К естественным атропиноподобным алкалоидам относится также с к о п о л а м и н (Scopolamini hydrobromidum). Скополамин содержится в ряде растений. Обладает выраженными м-холиноблокирующими свойствами. По влиянию на ЦНС скополамин су­щественно отличается от атропина. В терапевтических дозах скопо­ламин обычно вызывает успокоение, сонливость и сон.

Применяется по тем же показаниям, что и атропин, в том чис­ле для премедикации (обычно в сочетании с морфином), а также для профилактики морской и воздушной болезни (входит в состав т а б л е т о к «А э р о н»).

Для глазной практики предложен синтетический атропиноподобный препарат г о м а т р о п и н а г и д р о б р о м и д (Homatropini hydrobromidum). Он вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации, действует менее продолжительно, чем атропин (15-20ч).

К группе алкалоидов, получаемых из растительного сырья, относится также п л а т и ф и л л и н (Platyphyllini hydrotartras). По м-холиноблокирующей активности уступает атропину. Оказывает умеренное ганглиоблокирующее и прямое миотропное спазмоли­тическое (папавериноподобное) действие. Платифиллин применяют главным образом в качестве спазмо­литического средства при спазмах желудка, кишечника, желчных протоков и желчного пузыря, мочеточников. Его назначают так­ же для снижения патологически повышенного тонуса мозговых и коронарных сосудов.

Ипратропия бромид (Ipratropium bromide) блокирует перифе­рические м-холинорецепторы. Применяется ингаляционно для ус­транения бронхоспазма.

Перечисленные препараты относятся к неизбирательным м-холиноблокаторам. Вместе с тем синтезированы препараты, блоки­рующие преимущественно м-холинорецепторы желудка (например, п и р е н з е п и н — Pirenzepine). Их применяют при лече­нии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки).

⇐ Предыдущая234567891011Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: