Классификация антигипертензивных средств

Классификация антигипертензивных средств

Подгруппа	Препарат
1. Снижающие тонус симпат в различных Препараты центрального действия (альфа2адреномиметики и агонисты имидазолиновых рецепторов)	ической нервной системы звеньях Клонидин (клофелин) Гуанфацин (эстулик) Метилдопа (допегит) Моксонидин (физиотенз) Рилменидин (альбарел)
Ганглиоблокаторы	Азаметония бромид (пентамин)
Альфа-адреноблокаторы	Доксазозин (артезин) Теразозин (корнам) Урапидил (эбрантил)
Бета-адреноблокаторы	Неселективного действия: Пропранолол (анаприлин, обзидан) Пиндолол (вискен) Кардиоселективного действия (бета1адреноблокаторы): Метопролол (беталок, эгилок) Атенолол (бетакард) Бетаксолол (локрен) Бисопролол (конкор) Небиволол (небилет)
Альфа-, бета-адреноблокаторы	Карведилол (акридилол, дилатренд) Золепродолол (альбетор)
Симпатолитики 2. Действующие на ренин-ан Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)	Раувольфии алкалоиды (раунатин) Резерпин — в составе комбинированных препаратов гиотензиновую систему Каптоприл (капотен) Лизиноприл (диротон) Эналаприл (энап), эналаприлат Периндоприл (престариум, перинева) Рамиприл (дилапрел) Спираприл (квадроприл) Фозиноприл (фозинап, моноприл) Хинаприл (аккупро)
Блокаторы рецепторов ангиотензина II	Лозартан (лориста, лозап, козаар) Валсартан (валсафорс, диован) Кандесартан (кандесар) Ирбесартан (ирсар, апровель) Эпросартан (теветен)
Ингибиторы ренина	Алискирен (риксила, расилез)
3. Блокаторы кальциевых каналов Нифедипин (кордафен, кордафлекс, кордипин, адалат) Фелодипин (плендил) Амлодипин (амлотоп, норваск) Лацидипин (лаципил, сакур) Верапамил (изоптин) Дилтиазем (кардил) 4. Вазодилататоры Нитропруссид натрия (нанипрус) 5. Диуретики Гидрохлоротиазид (гипотиазид) Хлорталидон (оксодолин) Индапамид (арифон) Фуросемид (лазикс), торасемид (диувер) Спиронолактон (верошпирон) Триампур композитум (триамтерен + гидрохлоротиазид)
Комбинированные антигипертензивные препараты (состав): Теноретик (тенорокс) (атенолол + хлорталидон) Конкор АМ (бисопролол + амлодипин) Рениприл ГТ (энап Н, ко-ренитек) (эналаприл + гидрохлоротиазид) Нолипрел (периндоприл + индапамид) Престанс (периндоприл + амлодипин) Вамлосет (валсартан + амлодипин) Теветен плюс (эпросартан + гидрохлоротиазид) Адельфан-Эзидрекс (резерпин + гидрохлоротиазид + дигидралазин)

 

При изучении фармакологии антигипертензивных средств нужно принять во внимание, что лечение ГБ продолжается годами, часто всю жизнь и в основном — амбулаторно. В зависимости от эффективности и (чаще) переносимости отдельных препаратов и их комбинаций состав последних и схему лечения приходится периодически менять. Очень важно вовремя заметить первые признаки осложнений, принять необходимые меры, заменить то или иное лекарство на переносимое. Достаточно хорошее знание фармакологии различных антигипертензивных средств, обоснований для их сочетанного применения необходимо каждому медику, учитывая большую распространенность этого страдания.

ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ ТОНУС СИМПАТИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

В РАЗЛИЧНЫХ ЗВЕНЬЯХ

Препараты центрального действия хорошо проникают в ЦНС, имеют сложный механизм антигипертензивного действия, связанный с понижением тонуса сосудодвигательного центра продолговатого мозга.

Клонидин, гуанфацин являются агонистами (активаторами) тормозных альфа₂-адренорецепторов и также тормозных имидазолиновых I₁-рецепторов^[1] на мембранах нейронов продолговатого мозга (ядро солитарного тракта), которые контролируют функцию сосудодвигательного центра и активность центров блуждающего нерва. Торможение этих нейронов приводит к ослаблению влияний симпатической иннервации на тонус сосудов (происходит расширение сосудов, снижение ОПС) и сердца (снижается МОК), а также к уменьшению секреции ренина в почках — все перечисленное и приводит к понижению АД. Гуанфацин по сравнению с клонидином обладает большей активностью в отношении альфа₂-адренорецепторов.

Метилдопа по принципу действия относится к пролекарствам — превращается в ЦНС в метилнорадреналин, который стимулирует только альфа₂-адренорецепторы (см. «Адреномиметики»).

Моксонидин оказываетпреимущественное влияние на имидазолиновые I₁-рецепторы и слабое действие на альфа₂-адренорецепторы.

Рилменидин отличается по химической структуре от моксонидина и проявляет высокоизбирательное активирующее действие на имидазолиновые I₁-рецепторы солитарного тракта продолговатого мозга.

Препараты с альфа₂-адреномиметическим действием имеют и периферическую точку приложения — тормозные альфа₂-адренорецепторы, расположенные на пресинаптической мембране в эфферентных симпатических окончаниях (сердце, сосуды и пр. ), а также в некоторых холинергических окончаниях. Активация этих рецепторов приводит к уменьшению выброса медиаторов. Периферические эффекты также участвуют в развитии антигипертензивного действия препаратов.

Антигипертензивные средства центрального действия не ухудшают почечный кровоток и клубочковую фильтрацию. Их действие не сопровождается ортостатическими реакциями, хотя полностью исключить их нельзя.

Клонидин (клофелин) — один из самых сильных и быстродействующих антигипертензивных средств. Стойкому гипотензивному эффекту может предшествовать кратковременное повышение АД (в среднем на 10—15 %) вследствие возбуждения внесинаптических альфа-адренорецепторов периферических сосудов до проникновения препарата в ЦНС. Обычно гипертензивная фаза, продолжающаяся 5—10 мин, наблюдается при быстром внутривенном введении клонидина и не возникает при медленном или капельном введении, при приеме внутрь или под язык. Длительность гипотензивного действия после разового приема составляет 4—8 ч. При внезапной отмене клонидина характерен «синдром отдачи», который возникает спустя 18—36 ч после последнего приема препарата и продолжается от 1 до 5 дней. Он включает повышение АД до криза, энцефалопатию, тахикардию, аритмию, боли в животе. Эти явления — результат растормаживания симпатических центров и устраняются малыми дозами клонидина в комбинации с бета-адреноблокаторами.

Клонидин в настоящее время применяют в основном для купирования гипертонического криза (таблетки под язык или 0, 01 % раствор внутривенно медленно или капельно, или внутримышечно), а также при рефрактерной к другим средствам злокачественной артериальной гипертензии.

К числу побочных эффектов, кроме «синдрома отдачи», относятся сухость во рту, избыточное седативное действие (падение работоспособности, скорости реакции, сонливость, депрессия), брадикардия, головная боль, задержка жидкости и появление отеков, запор.

Гуанфацин отличается от клонидина длительным действием (12—24 ч), применяется для лечения рефрактерных форм ГБ. Назначается внутрь в таблетках по 0, 5—1 мг 1 раз в сутки на ночь. Побочные эффекты в целом менее выражены, после прекращения приема возможно развитие «синдрома отдачи».

Метилдопа (допегит) в качестве антигипертензивного средства при ГБ применяется ограниченно, иногда препарат назначают для лечения гипертензии у беременных. После приема внутрь максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4—6 ч и продолжается 8—12 ч.

Вызывает много побочных эффектов. Наиболее частым побочным эффектом является седативный, проявляющийся усталостью, забывчивостью, нарушением концентрации внимания, сонливостью, изменением структуры сна в пользу «быстрого». Достаточно часто отмечается сухость во рту, закладывание носа, головокружение, обусловленное ортостатической гипотензией, брадикардия. Может вызывать отеки, нарушение функции печени, экстрапирамидные нарушения (паркинсонизм), лейкопению, появление лактации вследствие усиления синтеза пролактина. При прекращении приема возникает «синдром отдачи».

Моксонидин и рилменидин характеризуются длительным действием (24 ч), редко вызывают побочные эффекты (сухость во рту, головная боль, слабость). При длительном приеме благоприятно влияют на обменные процессы (уменьшают гипергликемию и резистентность к инсулину, усиливают липолиз, понижают уровень холестерина в крови), не вызывают «синдрома отдачи». Применяются (внутрь 1 раз в день перед сном) для лечения ГБ у больных сахарным диабетом и ожирением, при метаболическом синдроме. Рилменидин отличается лучшей переносимостью.

Ганглиоблокаторы (азаметония бромид). Механизм и особенности действия, влияние на гемодинамику ганглиоблокаторов рассмотрены выше (см. «Холиноблокаторы»). Это были первые (1944 г. ) эффективные препараты в лечении ГБ, и с их применением связывались большие надежды. К сожалению, они не оправдались, и сейчас использование ганглиоблокаторов почти прекращено. Они сохранили свое значение лишь как средства купирования гипертонического криза.

Сильное антигипертензивное действие ганглиоблокаторов обусловлено блокадой симпатических ганглиев и, как следствие этого:

— снижением ОПС за счет расширения артериальных сосудов;

— уменьшением МОК вследствие расширения венозных сосудов, сопровождающегося снижением венозного возврата крови к сердцу и депонированием ее в венозном русле.

К недостаткам, ограничивающим применение препаратов этой группы при ГБ, можно отнести:

— параллельное выключение передачи не только в симпатических, но и в парасимпатических ганглиях, что приводит к большому числу побочных реакций

(сухость во рту, запоры, нарушение зрения, задержка мочеотделения и др. );

— сравнительно быстрое развитие привыкания, вследствие чего дозу препарата по ходу лечения приходится увеличивать в 2—5 раз и более;

— значительные перепады АД при изменении положения тела больного, типичным осложнением является ортостатический коллапс;

— существенное снижение почечного кровотока с гиперпродукцией ренина; замедление кровотока в сосудах мозга, сетчатки, нижних конечностей, что способствует тромбообразованию.

Альфа-адреноблокаторы. Блокирующее действие препаратов этой группы направлено на альфа-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудистой стенки (что является целью терапии) и других органов. Блок имеет конкурентный характер и может быть преодолен высокими дозами адреномиметиков, вводимых извне (см. «Адреноблокаторы»).

Антигипертензивное действие альфа-адреноблокаторов практически направлено на уменьшение только одной составляющей АД — ОПС сосудов. Применявшиеся ранее неселективно действующие альфа₁-, альфа₂-адреноблокаторы (фентоламин и др. ) вызывали выраженную тахикардию, что ослабляло их гипотензивное действие и ограничивало применение. Прогресс в этой области фармакотерапии связан с созданием препаратов, избирательно блокирующих постсинаптические альфа₁-адренорецепторы.

В качестве антигипертензивных средств применяются: доксазозин, теразозин, урапидил. Эффективность препаратов при лечении различных форм артериальной гипертензии оценивалась весьма высоко до широкого внедрения в практику лечения ГБ диуретиков, бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и других средств.

Альфа₁-адреноблокаторы применяются при артериальной гипертензии в качестве препаратов второго ряда. Выбор определяется наличием других ценных свойств, таких как: положительное влияние на липидный обмен и торможение прогрессирования атеросклероза, повышение чувствительности тканей к инсулину, устранение симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). В частности, доксазозин и теразозин рекомендуется назначать пациентам, у которых артериальная гипертензия сопровождается ДГПЖ, сахарным диабетом, повышенным уровнем холестерина, облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, ХОБЛ, а также курящим больным. Препараты назначают внутрь (в таблетках) по 1—2—4 мг 1 раз в сутки (дозу постепенно увеличивают). После первого приема АД может резко снижаться, поэтому таблетки рекомендуется принимать лежа (перед сном).

Урапидил применяется при гипертонических кризах (внутривенно медленно или капельно 0, 5 % раствор 5—10 мл), а также при тяжелых рефрактерных формах АГ (внутрь капсулы пролонгированного действия по 30—60 мг 2 раза в сутки). Введение урапидила показано при острой сердечной недостаточности (на фоне высокого АД), гипертензивной энцефалопатии, инсульте.

Наиболее серьезным осложнением при применении альфа₁-адреноблокаторов является ортостатическая гипотензия с сопутствующей тахикардией. Гипотензия легче развивается на фоне одновременного приема бета-адреноблокаторов, диуретиков, снижения ОЦК (жара, бессолевая диета и пр. ). К побочным эффектам также относятся: головная боль, сухость во рту, заложенность носа, отеки, рефлекторная тахикардия, учащение приступов стенокардии, депрессия, сонливость, кожные сыпи. Не следует применять препараты при ИБС, беременности.

 

Бета-адреноблокаторы. Многочисленные препараты группы бета-адреноблокаторов различаются между собой по ряду свойств (см. «Адреноблокаторы»), важнейшими из которых при лечении ГБ являются:

1) селективность действия на бета₁-адренорецепторы или его отсутствие;

2) наличие или отсутствие «внутренней симпатомиметической активности»;

3) степень липофильности препаратов, определяющая способность проникать через ГЭБ и проявлять центральное действие. Последнее может иметь дополнительное терапевтическое значение — снижение симпатического тонуса в центральном звене, седативный антистрессорный эффект, восстановление барорефлекторной регуляции АД, утрачиваемой при ГБ.

Кроме того, препараты различаются биодоступностью при пероральном применении, длительностью действия и другими свойствами. Сравнительная характеристика основных представителей группы бета-адреноблокаторов приведена в табл. 2.

Таблица 2

  Сравнительная характеристика бета-адреноблокаторов

Препарат	Бета1селективность	Внутренняя симпатомиметическая активность	Растворимость в липидах	Т1/2, ч
Пропранолол	—	—	++	2—5
Пиндолол	—	++	+**	3—4
Метопролол	+	—	+	3—4
Атенолол	+	—	—	6—9
Бетаксолол	+	—	+	15—20
Бисопролол	+	—	+**	10—12
Небиволол*	+	—	+	10—50

* Обладает сосудорасширяющим действием.

** Растворяются как в липидах, так и в воде (амфифильные бета-адреноблокаторы).

Примечание. Обозначения: «+» — наличие и степень активности; «—» — отсутствие активности.

Следует привести еще одно важное замечание: селективность блокирующего действия препаратов, даже лучших, относительна, в верхних терапевтических дозах она частично или полностью утрачивается, блок распространяется и на бета₂адренорецепторы с вытекающими из этого последствиями.

Основной механизм антигипертензивного действия препаратов при ГБ связывают с блокадой бета₁-адренорецепторов сердца, в результате чего снижаются ЧСС, сила сердечных сокращений (ССС), МОК, адренергические реакции в ответ на стрессовые влияния, физические нагрузки. Снижение МОК составляет 10— 25 % при разовом введении и сохраняется на уровне 5—15 % в дальнейшем. Препараты с «внутренней» активностью влияют на МОК слабее, но столь же активны в лечении ГБ.

Имеет значение снижение уровня ренина в крови и, как результат этого, — снижение продукции ангиотензина.

Небиволол обладает дополнительным механизмом действия — расширяет периферические сосуды и снижает ОПС за счет усиления синтеза в эндотелиальных клетках оксида азота (NO), обладающего способностью расслаблять гладкомышечные клетки сосудов.

Лицами молодого и среднего возраста без сопутствующей патологии, если не используются максимальные дозы, бета-адреноблокаторы переносятся хорошо. Переносимость их больными старшего возраста, обремененными разными сопутствующими заболеваниями, возрастными нарушениями обмена веществ и функций органов, значительно снижается, и безопасность лечения зависит от правильности выбора препарата. При этом бета-адреноблокаторы назначаются лишь в составе комбинированной терапии ГБ.

Тем не менее число и разнообразие возможных побочных эффектов при назначении препаратов с бета-адреноблокирующим действием достаточно велико:

— возникновение или усугубление недостаточности сердца из-за снятия привычного компенсирующего повышения тонуса симпатической иннервации;

— нарушение проводимости в атриовентрикулярном узле и системе волокон Гиса — Пуркинье; оно редко возникает (большие дозы) на фоне неизмененной проводимости, но может быть опасным при уже имеющихся дефектах. Вероятность нарушений возрастает при комбинировании бета-адреноблокаторов с блокаторами кальциевых каналов (типа верапамила и дилтиазема); в этих случаях возможна также слабость синусного узла (резкая брадикардия, потенциальная опасность остановки сердца);

— ухудшение периферического кровообращения (кроме небиволола) с усугублением характерной симптоматики (перемежающаяся хромота, боли в мышцах, похолодание конечностей и др. ) до тяжелых осложнений, вплоть до гангрены при продолжении лечения;

— сужение бронхов до тяжелого бронхоспазма при сопутствующих бронхообструктивных заболеваниях; как и предыдущее осложнение, это обусловлено выключением бета₂-адренорецепторов (пропранолол);

— группа побочных реакций, связанных с центральным действием липофильных препаратов, проникающих через ГЭБ (пропранолол, метопролол): нарушения сна, тревожные сновидения, сонливость, утомляемость, депрессия, головные боли, редко — галлюцинации;

— ингибирование гликогенолиза в печени и мышцах; иногда возникает тяжелая гипогликемия (назначение неселективных бета-адреноблокаторов нежелательно больным сахарным диабетом); ингибирование липолиза в жировой ткани, что сопровождается повышением уровня холестерина и триглицеридов в крови;

— диспепсические расстройства, как правило, у больных с сопутствующей патологией органов пищеварения; — аллергические реакции.

Еще одним осложнением при систематической терапии бета-адреноблокаторами является «синдром отдачи» при внезапном прекращении приема препарата. Он может выражаться в развитии гипертонического криза и приступов стенокардии у больных с сопутствующей ИБС, в приступах тахиаритмии. Постепенная отмена препарата и переход на другие схемы лечения — наиболее простой и надежный способ предупреждения «синдрома отдачи».

Общая стратегия лечения принципиально не различается при использовании разных препаратов с «чистым» бета₁-адреноблокирующим действием и неселективных препаратов.

Альфа-, бета-адреноблокаторы. Эти препараты в той или иной степени оказывают влияние на основные параметры гемодинамики, определяющие уровень АД (МОК, ОПС). Они могут погашать и резко уменьшать нежелательные компенсаторные реакции, направленные на восстановление повышенного АД (тахикардия, увеличение МОК и уровня ренина, нежелательные биохимические сдвиги). Первый препарат этой группы — лабеталол — был апробирован в клинике в 1972 г. С тех пор изучены в эксперименте и в клинике новые альфа-, бетаадреноблокаторы (карведилол, золепродолол и др. ).

Карведилол (дилатренд) блокирует альфа₁-, бета₁- и бета₂-адренорецепторы. Блокада альфа₁-адренорецепторов приводит к расширению артериол, снижению ОПС. Блокада бета₁-адренорецепторов — к уменьшению ЧСС (без выраженной брадикардии) и ССС (снижению МОК), предотвращению рефлекторной тахикардии. Кроме того, понижается секреция ренина и постепенно уменьшается активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Дополнительным полезным свойством карведилола является антиоксидантная активность. При продолжительном применении препарата у больных ГБ нормализуется гемодинамика, уменьшаются неблагоприятные изменения в сердце и сосудах, увеличивается клубочковая фильтрация. Применение препарата показано при сочетании гипертензии и хронической сердечной недостаточности, при сопутствующей ИБС.

Карведилол — липофильный препарат, при приеме внутрь хорошо всасывается. Биодоступность невысокая (25 %) из-за эффекта первого прохождения через печень (пресистемного метаболизма); Т_1/2 6—10 ч. Назначают внутрь (таблетки) по 6, 25 мг 1 или 2 раза в сутки, при необходимости дозу постепенно увеличивают до 25 мг 2 раза в сутки. Сравнительно хорошо переносится. Может вызывать ортостатический коллапс, но гораздо реже по сравнению с «чистыми» альфа-адреноблокаторами. При длительном применении возможны брадикардия, нарушение атриовентрикулярной проводимости, слабость, утомляемость, головная боль. Блокада бета₂-адренорецепторов вызывает некоторое повышение тонуса бронхов, сосудов конечностей.

Золепродолол (альбетор) по свойствам близок карведилолу. Применяется для лечения ГБ, а также ИБС, тахиаритмий, хронической сердечной недостаточности. Назначается внутрь (таблетки) по 10—20 мг 3—4 раза в сутки. Используется при гипертензивных кризах внутривенно медленно или капельно (1 % раствор 5—10 мл).

Симпатолитики – препараты растительного происхождения: раувольфии алкалоиды (раунатин)и чистый алкалоид раувольфиирезерпин. Для препаратов этой группы характерны:

— локализация блокирующего действия на пресинаптическом уровне и постепенное опустошение запасов норадреналина в адренергических терминалях (см. «Симпатолитики»);

— нацеленность литического действия на симпатическую иннервацию, тонус парасимпатической иннервации относительно возрастает;

— полное сохранение (даже повышение) реактивности постсинаптических адренорецепторов сосудистой стенки и сердца к катехоламинам, циркулирующим в крови.

Механизм гипотензивного действия обусловлен:

— расширением сосудов и понижением ОПС;

— уменьшением сердечного выброса, снижением МОК вследствие брадикардии, связанной с торможением симпатических влияний на сердце и преобладанием парасимпатических. Эффект развивается медленно и достигает максимума через 1—2 нед., является устойчивым и сохраняется, постепенно понижаясь, на протяжении 3—4 нед. и более после отмены препаратов.

В целом резерпин и раунатин относятся к слабым гипотензивным средствам и в настоящее время в клинической практике не применяются. Резерпин используется только в составе комбинированных препаратов адельфан-эзидрекс и бринердин. Длительное применение этих препаратов вызывает характерные для резерпина побочные эффекты: вялость, сонливость, депрессию, паркинсонизм, а также связанные с возрастанием тонуса парасимпатических центров усиление секреции желез и моторики ЖКТ (обострение язвенной болезни, образование язвы желудка, поносы), повышение тонуса бронхов (обострение бронхиальной астмы, бронхоспазм), брадикардию с возможным блоком проведения, набухание слизистой носа и т. п.

ПРЕПАРАТЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВУЮ СИСТЕМУ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Действие этой очень важной группы антигипертензивных средств нацелено на нейтрализацию конечных эффектов ренина почек, опосредованных через ангиотензин II. Протеолитический фермент — ренин — секретируется юкстагломерулярным аппаратом почек (клетками в области афферентных артерий клубочков) и способен гидролизовать относительно крупные белки плазмы. Тем самым включается сложная цепь биохимических реакций с участием присутствующего в плазме АПФ. Последний отщепляет от биологически неактивного ангиотензина I две аминокислоты, превращая его в высокоактивный ангиотензин II (рис. 1). Функция АПФ не ограничивается образованием ангиотензина II, он осуществляет параллельно инактивацию физиологического вазодилататора брадикинина, роль которого в регуляции АД невелика, но полезна (он расширяет периферические артериолы). С участием серии пептидаз ангиотензин II быстро переходит в менее активный ангиотензин III и неактивные фрагменты. АПФ обнаружен не только в плазме крови, он присутствует в эндотелии сосудов, в миокарде и мозгу, где также активирует образование ангиотензина II.

Ренин-ангиотензиновой системе (РАС) отводят очень важную роль в патогенезе ГБ, сердечной недостаточности и ряда других патологических состояний. Ее вовлечение в реакции осуществляется через симпатическую иннервацию (бета₁адренорецепторы в юкстагломерулярных клетках) и, видимо, посредством иных, в том числе местных, механизмов осмо- и волюморецепторов. Любые фармакологические и другие сдвиги, ведущие прямо или рефлекторно к повышению тонуса симпатической иннервации, сопровождаются усилением секреции ренина; она активируется при снижении уровня ангиотензина в крови и тормозится (механизм обратной связи) при его повышении. Гипонатриемия и бедная поваренной солью диета также являются сильными активаторами секреции ренина.

Ингибиторы АПФ были введены в широкую практику лечения ГБ в середине 1980-х гг. и сегодня занимают равное место с блокаторами кальциевых каналов, диуретиками и бета-адреноблокаторами. Изучение механизма гипотензивного эффекта иАПФ показало следующие его аспекты:

 

Рис. 1. Схема ренин-ангиотензиновой системы.

Пути фармакологического воздействия на функции системы: АТ-II — ангиотензин-II; AT₁ — ангиотензиновые рецепторы 1-го типа

1. Основное значение имеет снижение образования в кровеносном русле сильнейшего сосудосуживающего вещества — ангиотензина II, тем самым предупреждается не только его прямое действие на артериолы, но и активация им высвобождения норадреналина из симпатических терминалей. Эффект проявляется быстрым и стойким снижением ОПС и системного АД. Кроме того, уменьшается секреция надпочечниками альдостерона, который способствует задержке натрия и воды в организме (продукция альдостерона у больных ГБ обычно повышена). При применении иАПФ наблюдается временное усиление выделения натрия и воды (этому способствует и увеличение почечного кровотока), в результате чего несколько снижается ОЦК, однако диуретический эффект начинает исчезать примерно через два-три месяца приема препаратов.

2. Дополнительным механизмом действия иАПФ является торможение инактивации брадикинина. Брадикинин разрушается ферментом киназой II, который идентичен АПФ. Ингибируя этот фермент, иАПФ увеличивают концентрацию брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, что усиливает гипотензивное действие препаратов.

3. Определенную положительную роль играет торможение под влиянием иАПФ системы ренин-ангиотензина в разных тканях (мозг, легкие, миокард и др. ) и в стенке сосудов. В небольших количествах иАПФ проникают в ЦНС, тем не менее они снижают тонус центров симпатической иннервации без подавления рефлекторной регуляции АД (поэтому ортостатической гипотензии не наблюдается). Более существенное значение имеет, видимо, предотвращение образования ангиотензина II в эндотелиальных клетках сосудов, что устраняет локальное вазоконстрикторное действие этого фактора. При систематическом применении иАПФ постепенно уменьшают гипертрофию миокарда (возникновение этого явления отчасти связывают с ангиотензином II).

иАПФ эффективны при легкой, умеренной и тяжелой формах гипертониче-

ской болезни, в том числе при рефрактерности к другим антигипертензивным средствам.

Каптоприл при сублингвальном применении может купировать гипертонический криз. Также иАПФ могут комбинироваться с центрально действующими средствами, с блокаторами кальциевых каналов, с небольшими дозами бета-адреноблокаторов. Диуретические препараты ощутимо потенцируют их действие. При этом иАПФ блокируют компенсаторное увеличение образования ангиотензина II, сопровождающее применение одних мочегонных препаратов.

Важно, что иАПФ улучшают кровоток в миокарде, печени, мозге, почках без дополнительной нагрузки на сердце, не увеличивают ОЦК и объем внеклеточной жидкости. В целом эффективность иАПФ пропорциональна уровню ренина в крови, но они снижают АД и у больных с нормальным уровнем ренина, хотя и не столь значительно.

В настоящее время помимо гипертонической болезни иАПФ с успехом используются для лечения ХСН. Благодаря понижению ОПС эти препараты уменьшают постнагрузку сердца, расширяя вены, увеличивают емкость венозного русла, уменьшают венозный возврат крови к правому сердцу, снижают преднагрузку, давление в легочных сосудах, а также конечное диастолическое давление в правом предсердии и левом желудочке. Коронарный и мозговой кровоток поддерживается на должном уровне, несмотря на понижение системного АД. Через 3 мес. от начала лечения ингибиторами АПФ существенно уменьшается гипертрофия левого желудочка.

Наибольший клинический опыт накоплен при использовании первого представителя группы — каптоприла, хотя сегодня он вытесняется из практики новыми иАПФ, лишенными некоторых его недостатков. Разработанные в настоящее время иАПФ, в отличие от каптоприла, не имеют в своем составе сульфгидрильных групп. Чаще всего они являются этерифицированными продуктами действующего начала (предшественники, пролекарства) и превращаются в активную форму в печени. Некоторые свойства отдельных иАПФ приведеныв табл. 3.

Таблица 3

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: