 |
Классификация антиангинальных средств
|
|
|
|
Классификация антиангинальных средств
| Группа | Препараты |
|
1. Уменьшающие кислородный запрос миокарда | |
| Нитраты и другие нитровазодилататоры | Нитроглицерин (нитрокор, нитроспрей) Препараты нитроглицерина пролонгированного действия: Тринитролонг, нитролонг (нитронг форте) Изосорбида динитрат (нитросорбид, кардикет) Изосорбида мононитрат (моночинкве, мономак) Молсидомин (корватон, сиднофарм) |
| Блокаторы кальциевых каналов | Верапамил (изоптин) Дилтиазем (кардил) |
| Бета-адреноблокаторы | Неселективного действия: Пропранолол (анаприлин, обзидан) Пиндолол (вискен) Кардиоселективные (бета1-адреноблокаторы): Метопролол (беталок, эгилок) Атенолол (тенормин) Бетаксолол (локрен) Бисопролол (бипрол, конкор) Небиволол (небилет) |
| Другие | Ивабрадин (кораксан, бравадин) Никорандил (кординик) |
|
2. Улучшающие доставку кислорода к миокарду | |
| Блокаторы кальциевых каналов | Нифедипин (коринфар, кордафен, кордипин) Амлодипин (амлотоп, нормодипин) |
Их основным свойством является способность уменьшать работу сердца и вследствие этого понижать потребность миокарда в кислороде. Препараты первых двух групп оказывают также коронарорасширяющее действие и улучшают доставку кислорода к миокарду. Преимущественно улучшают доставку кислорода к миокарду блокаторы кальциевых каналов группы нифедипина. Все остальные препараты, широко применявшиеся в недалеком прошлом для лечения ИБС, действие которых также основывается на расширении коронарных сосудов, значительно менее эффективны или неэффективны.
Следует иметь в виду, что лечение ИБС, как и всякого хронического тяжелого заболевания со сложным патогенезом, комплексное и обязательно включает, помимо антиангинальных, препараты других групп: антиагреганты и антикоагулянты, гиполипидемические средства, средства, улучшающие метаболизм в сердечной мышце, и др.
|
|
|
НИТРАТЫ
Первое место среди нитратов по надежности действия и широте применения принадлежит нитроглицерину, предложенному в качестве антиангинального средства еще в 1876 г. Как и другие нитраты, нитроглицерин оказывает прямое тормозное миотропное влияние на гладкомышечные элементы сосудов. Основные механизмы действия нитратов, определяющие их антиангинальный эффект: — преимущественное расширение емкостных (крупных венозных) сосудов с увеличением депонирования крови в них, ограничением венозного возврата к сердцу (снижением преднагрузки), понижением давления и объема крови в сосудах малого круга, давления наполнения левого желудочка, остаточного объема и давления в нем во время диастолы. Эти гемодинамические сдвиги играют решающую роль;
— менее выраженное, но полезное снижение тонуса артериол, в результате чего уменьшаются сопротивление на выходе крови из сердца в фазу систолы (снижение постнагрузки), напряжение, развиваемое миокардом, ударный индекс и работа левого желудочка.
В результате этого уменьшается нагрузка на левый желудочек, испытывающий кислородное голодание, понижается потребность его в кислороде, возрастает коронарный кровоток. Конфликт между кислородным запросом сердца и возможностью его обеспечения устраняется.
По коронарорасширяющему действию нитраты уступают многим спазмолитикам, значительно превосходя их по клинической эффективности, — свидетельство второстепенной роли этого эффекта. Внутрикоронарное введение нитроглицерина через катетер больным ИБС существенно не изменяет функции сердца и не повышает переносимости ими физических нагрузок. Однако нитроглицерин и другие нитраты отличают от большинства спазмолитиков две особенности коронарорасширяющего действия:
|
|
|
1) преимущественное расширение крупных коронарных артерий, вследствие чего увеличивается перфузионное давление на входе в склерозированные сегменты сосуда, кровоток в ишемизированной зоне растет больше или так же, как в здоровых; феномен «обкрадывания» не характерен;
2) изменение внутримиокардиального распределения кровотока в пользу наиболее уязвимых субэндокардиальных областей.
Антиангинальное действие нитратов связано с высвобождением активного радикала — оксида азота (NO), который, активируя гуанилатциклазу, стимулирует в гладкомышечных клетках образование цГМФ. Последний через цГМФзависимую протеинкиназу вмешивается в процессы сокращения. Происходит дефосфорилирование легких цепей миозина, и возникает расслабление гладких мышц. Нитраты вызывают расслабление многих гладкомышечных органов: бронхов, желчного пузыря, желчных протоков, сфинктера Одди, желудочно-кишечного тракта, мочеточников. Но на сосуды они оказывают более выраженное избирательное действие благодаря особенностям метаболизма сосудистых клеток и лучшей биодоступности.
В результате восстановительного гидролиза в печени нитраты превращаются из жирорастворимых эфиров в водорастворимые метаболиты и неорганические нитриты, предшественники NO. Фармакологические и биохимические свойства нитратов идентичны свойствам NO.
Нитраты используются в разнообразных лекарственных формах, которые определяют путь введения, скорость наступления и длительность эффекта. Если лекарство назначается для предупреждения приступов стенокардии, срок наступления его действия не играет решающей роли. При купировании же приступа стенокардии фактор времени может иметь абсолютное значение. С учетом этих требований выпускаемые лекарственные формы нитратов позволяют осуществить выбор препаратов по конкретным показаниям.
Для приема внутрь созданы специальные микрокапсулированные формы веществ, содержащие гранулы с разной (заданной) скоростью резорбции, что позволяет назначать их с разными промежутками времени: от 1 до 3—4 раз в сутки. Нитраты растворимы в жирах и хорошо проникают через слизистые и неповрежденную кожу. Для введения нитратов через слизистые оболочки полости рта препараты выпускаются в форме специальных таблеток, капсул, аэрозолей и полимерных пленок, наклеиваемых на десну. Некоторые из этих форм применяются только для купирования приступов (под язык таблетки, капсулы, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата). Для накожного применения нитроглицерин изготавливается в форме пластыря (трансдермальная терапевтическая система). Эффект при применении накожной формы развивается не быстро и продолжается до 8—12—24 ч.
|
|
|
В настоящее время показания к назначению нитратов не ограничиваются стенокардией. Их с успехом применяют для лечения ИМ в наиболее острой фазе. Для этого выпускаются специальные растворы нитроглицерина для инфузий (в ампулах) и изосорбида динитрата для инфузий (в ампулах и во флаконах).
Побочные эффекты и осложнения при лечении нитратами: ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия (предупреждается бета-адреноблокаторами); в результате расширения сосудов мозговых оболочек возможны повышение внутричерепного давления и пульсирующая головная боль, описаны единичные случаи геморрагического инсульта. Нитраты расширяют также внутренние сосуды глаз, но не повышают внутриглазное давление. Указанные осложнения могут возникать и как следствие передозировки нитратов, когда больной из-за ослабления антиангинального эффекта, например при длительном пользовании старым полуразложившимся нитроглицерином, самостоятельно увеличивает его дозу и сохраняет ее при переходе на свежий препарат. Повышенная толерантность к нитратам развивается медленно и далеко не у всех больных. Вместе с тем внезапное прекращение приема нитратов после длительной терапии ими нередко вызывает «синдром отдачи»: усиление характерных болей в грудной клетке, учащение приступов стенокардии; описаны инфаркты миокарда и случаи внезапной смерти. Поэтому прекращение систематической терапии нитратами должно осуществляться путем постепенного снижения доз и частоты приемов.
|
|
|
Молсидомин (корватон, сиднофарм). Близок по механизму действия и применению к нитратам. Подобно последним, обладает периферическим венодилатирующим действием, снижает преднагрузку, а также постнагрузку сердца. Благодаря такому действию уменьшается потребность миокарда в кислороде. Благоприятно влияет на внутрисердечную гемодинамику, вызывает перераспределение коронарного кровотока в субэндокардиальные отделы. Снижает давление в малом круге кровообращения. Характер изменений общей и внутрисердечной гемодинамики сказывается положительно на состоянии больных как стенокардией, так и ХСН. Сублингвально молсидомин может применяться для купирования приступов стенокардии. В отличие от нитратов, привыкания к препарату при длительном применении не происходит. При выраженной артериальной гипотонии, коллапсе, остром ИМ, протекающем с гипотонией, токсическом отеке легких препарат противопоказан.
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Препараты этой группы занимают важное место в систематической терапии ИБС, особенно с установленным коронароспазмом в патогенезе. Из трех подгрупп блокаторов кальциевых каналов (БКК) (см. «Антигипертензивные средства») используются производные дигидропиридина (нифедипин, амлодипин). Из производных фенилалкиламина и бензотиазепина применяются верапамил и дилтиазем. Все препараты этой группы обладают антиангинальной и антигипертензивной активностью.
Как и антиангинальные средства, верапамил и дилтиазем понижают ЧСС и сократимость миокарда, уменьшают работу сердца и за счет этого снижают потребность миокарда в кислороде. Менее значимо, но тоже важно при ИБС их сосудорасширяющее, в том числе коронародилатирующее действие (более выражено у дилтиазема). Кроме того, препараты замедляют атриовентрикулярную проводимость (более сильно верапамил) и помимо стенокардии и ГБ применяются при тахиаритмиях.
Антиангинальное действие нифедипина и амлодипина связано со способностью расширять коронарные сосуды, снимать коронароспазм, при этом они в целом увеличивают коронарный кровоток и улучшают поступление кислорода к миокарду, уменьшая таким образом ишемию. Кроме того, расширяют периферические артерии, снижают ОПС, уменьшают постнагрузку сердца, облегчая его работу. БКК группы нифедипина практически не оказывают влияния на сократительную деятельность миокарда и проводимость, но рефлекторно могут увеличивать ЧСС (см. табл. 67), из-за чего потребность сердца в кислороде несколько увеличивается — в этом проявляется некоторая «злокачественность» их коронарорасширяющего действия.
|
|
|
В настоящее время созданы производные дигидропиридина II и III поколений с более совершенными фармакокинетическими свойствами и более активные, что позволяет назначать их 1—2 раза в сутки и в меньших дозировках, чем препараты I поколения: нисолдипин, никардипин, исрадипин, фелодипин, амлодипин. Из них нисолдипин обладает наиболее избирательным действием на коронарные сосуды.
Основная область применения БКК — систематическая терапия ИБС, хотя нифедипин иногда применяется и для купирования приступов ИБС и гипертонических кризов. Сочетание БКК (группа верапамила и дилтиазема) с бета-адреноблокаторами требует индивидуального подхода из-за возрастающей опасности развития левожелудочковой недостаточности, блокады атриовентрикулярного узла, возникновения асистолии. В клинической практике из БКК допускается комбинирование с бета-адреноблокаторами препаратов группы дигидропиридина.
Побочные реакции на БКК немногочисленны: головные боли, тошнота, рвота, слабость. Наблюдаются обычно в начале терапии и исчезают при снижении доз. Иногда возникают отеки нижних конечностей в области лодыжек. Верапамил и дилтиазем противопоказаны при нарушениях атриовентрикулярной проводимости.
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Фармакология этих средств была изложена выше (см. «Адреноблокаторы»). Как и при гипертонической болезни, метопролол, атенолол, бисопролол и другие препараты, в основном кардиоселективные бета-адреноблокаторы, составляют сегодня медикаментозную основу терапии большинства случаев ИБС. Смысл их применения при стенокардии прост: снятие избыточных симпатических влияний на сердце в стрессовых ситуациях и «замкнутости» эфферентного выхода эмоций на сердечно-сосудистую систему в результате первичного уменьшения работы сердца.
Блокада бета1-адренорецепторов в синоатриальном узле приводит к понижению ЧСС, в кардиомиоцитах желудочков — к уменьшению ССС. В результате снижается работа сердца, экономизируются обменные процессы, потребность миок арда в кислороде уменьшается, ишемические явления в сердечной мышце постепенно ослабляются.
Снижая ЧСС и (меньше) ССС, бета-адреноблокаторы оказывают на внутрисердечную гемодинамику скорее негативное влияние. Их высокая эффективность при ИБС является хорошим примером действенности общего подхода к терапии этого заболевания: бета-адреноблокаторы вовсе не являются коронарорасширяющими средствами — в лучшем случае они не изменяют, а, как правило, несколько уменьшают коронарный кровоток. Однако в большей степени они снижают кислородный запрос миокарда, вследствие чего имеющийся конфликт между потребностью сердца и снабжением ликвидируется. В лечебном действии препаратов придают значение и торможению липолиза, активируемому катехоламинами, поскольку свободные жирные кислоты оказывают повреждающее влияние на митохондрии, клеточные и лизосомальные мембраны кардиомиоцитов. В целом адреноблокаторы наиболее эффективны при доминировании нервно-метаболического фактора в патогенезе ИБС. Длительный прием (многие месяцы, годы) бета-адреноблокаторов в индивидуально подобранных дозах в 2 раза и более снижает частоту внезапной смерти больных ИБС и людей, перенесших ИМ, облегчает состояние, повышает переносимость физических нагрузок, значительно сокращает частоту и тяжесть приступов стенокардии. Выбор оптимального препарата зависит от состояния миокарда, проводящей системы сердца, сопутствующих заболеваний, возраста больного. В общей форме тактика выбора выглядит так:
1. Кардиоселективные бета1-адреноблокаторы (например, метопролол, атенолол и другие), при ИБС предпочтительнее адреноблокаторы со смешанным бета1- и бета2-действием, так как они меньше редуцируют коронарный кровоток и кровообращение в конечностях, менее склонны вызывать бронхоспазм при сопутствующей патологии органов дыхания.
2. Бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью (например, пиндолол) в меньшей степени снижают сократимость миокарда и предпочтительны у больных с ослабленным сердцем и в постинфарктном периоде. Препараты этой группы можно комбинировать с рядом других антиангинальных средств, с сердечными гликозидами, анксиолитиками.
Свойства отдельных препаратов (кардиоселективность, «внутренняя симпатомиметическая активность») относительны и при увеличении дозировок в пределах высоких терапевтических нивелируются — наступает тотальный бета-адренорецепторный блок. Поэтому противопоказания к лечению любым бета-адреноблокатором остаются общими.
При назначении больным стенокардией некоторые бета-адреноблокаторы рекомендуются в меньших дозировках, нежели пациентам, страдающим гипертонической болезнью. Это относится к пропранололу (анаприлину), пиндололу. Метопролол и атенолол используются в одинаковых дозах при том и другом страдании. С целью сохранения приемлемого качества жизни больного предпочтительны бисопролол, бетаксолол, небиволол, которые принимаются в сутки однократно.
Помимо стенокардии, нитраты, БКК и бета-адреноблокаторы широко применяются и при других сердечно-сосудистых заболеваниях. В силу различных фармакологических свойств спектр их использования совпадает далеко не всегда (табл. 5).
Таблица 5
|
|
|
