 |
Кардиотонические средства
|
|
|
|
Кардиотонические средства (средства с положительным инотропным действием) — вещества, обладающие способностью усиливать сократительную функцию миокарда за счет прямого влияния на физиологические механизмы процесса сокращения, используются для лечения сердечной недостаточности.
Сократительная функция кардиомиоцитов рабочего миокарда является важнейшей для обеспечения оптимального объема и скорости выброса крови левым желудочком в систолу (ударного объема), насосной функции в диастолу, для поддержания гемодинамики на уровне, необходимом для доставки достаточного количества крови всем органам и тканям. При снижении сократимости миокарда развивается клиническая картина сердечной недостаточности (хронической и острой).
В основе развития всех патофизиологических проявлений сердечной недостаточности (гипоксия тканей, одышка, отеки, снижение переносимости физической нагрузки и т. д. ) лежит ослабление кальцийзависимой сократительной функции миокарда и уменьшение сердечного выброса. В больном сердце нарушен процесс сопряжения возбуждения/сокращения. Вхождение ионов Ca2+ из внеклеточной среды внутрь волокна в фазу возбуждения мембраны идет в замедленном темпе, требуется больше времени, чтобы «затравочная» концентрация Ca2+ внутри волокна достигла необходимой величины. Соответственно медленнее освобождаются из саркоплазматического ретикулума депонированные там ионы Ca2+, их пиковая концентрация в миофибриллах нарастает постепенно и не достигает свое временно необходимого уровня, инициирующего энергичное и согласованное сокращение мышцы. Сокращение становится вялым, неполным, растянутым во времени.
|
|
|
Для улучшения сократимости кардиомиоцитов при сердечной недостаточности используются кардиотонические средства, обладающие прямым положительным инотропным действием (греч. inos — волокно, мышца). Выделяют две группы кардиотонических средств:
1) сердечные гликозиды;
2) негликозидные кардиотонические средства.
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
Это вещества растительного происхождения. Сердечные гликозиды, используемые в практике, и сегодня выделяют из растительного сырья. Известно более 15 растений, которые содержат сердечные гликозиды и применяются или применялись в прошлом в клиниках. Однако гораздо важнее в настоящее время хорошо владеть немногими основными, к тому же лучше изученными препаратами. К их числу относятся:
— дигоксин, ланатозид Ц (целанид) — гликозиды листьев наперстянки шерстистой (Digitalis lanata);
— строфантин (строфантин К), уабаин (строфантин Г) — гликозиды семян строфанта (Strophantus Kombe и Strophantus gratus).
Ранее использовались также препараты сердечных гликозидов из других видов наперстянки (дигитоксин), листьев ландыша майского (коргликон, конваллотоксин), горицвета весеннего (адонизид), морского лука и др.
Препараты растений, содержащих сердечные гликозиды, издавна применялись в народной медицине. Введение их в клиническую практику связывают с именем английского врача, ботаника и физиолога У. Уизеринга (1785). В химическом отношении сердечные гликозиды являются эфирами стероидных агликонов с одним остатком специфического растительного сахара (дигитоксоза, цимароза и др. ) — гликоном. Агликон определяет взаимодействие гликозида с его рецептором в мембранах миофибрилл сердца и специфический эффект. Гликон также необходим: он способствует всасыванию гликозида, проникновению через биологические барьеры и, возможно, в толщу мембраны миокардиальных волокон.
Содержание сердечных гликозидов в растительном сырье колеблется в широких пределах в зависимости от условий произрастания и сбора, сушки и т. п. Кроме того, препараты гликозидов постепенно теряют свою активность, особенно при неправильном и длительном хранении. Поэтому периодически производится определение активности лекарственных растений и препаратов, содержащих сердечные гликозиды. Биологическая стандартизация препаратов осуществляется в соответствии с ГФ Х на лягушках или кошках (редко). Сущность метода состоит в определении наименьшей дозы препарата, вызывающей остановку сердца. Активность испытуемого препарата сравнивается со стандартом и выражается соответственно в лягушачьих или кошачьих единицах действия (сокращенно ЛЕД или КЕД). Например, 1 г дигитоксина содержит 8000—10 000 ЛЕД (или 1911— 2271 КЕД), ланатозида Ц — 14 000—16 000 ЛЕД (или 3200—3800 КЕД), 1 г строфантина — 43 000—58 000 ЛЕД (или 5800—7100 КЕД).
|
|
|
Гликозиды оказывают на сердце:
1) положительное инотропное («систолическое») действие — усиление и укорочение систолы, увеличение ударного и минутного объемов, уменьшение количества остаточной крови в полостях сердца;
2) положительное тонотропное действие — повышение тонуса миокарда, уменьшение размеров дилатированного (расширенного) сердца, также создают «систолический» эффект, обеспечивают более полное изгнание крови из желудочков;
3) отрицательное хронотропное («диастолическое») действие — урежение ЧСС, удлинение диастолы, что увеличивает интервалы отдыха и эффективного питания больного сердца;
4) отрицательное дромотропное действие — замедление проводимости в неспецифической (проводящей) ткани сердца, в основном в атриовентрикулярном узле;
5) положительное батмотропное действие — повышение возбудимости волокон Пуркинье в ответ на нервные и гуморальные влияния, способствующее возникновению желудочковых аритмий, — рассматривается как побочный и опасный эффект.
Первые три вида активности лежат в основе терапевтического действия сердечных гликозидов при сердечной недостаточности, причем положительный инотропный эффект является определяющим.
Механизм действия сердечных гликозидов описывает так называемая унитарная гипотеза. Сердечные гликозиды связываются со своим рецептором в мембране мышечного волокна. Таким рецептором является Na+/K+-АТФаза мембраны, осуществляющая выведение ионов Na+ из клетки и возвращение ионов K+ (соотношение 3: 2) в фазу реполяризации и расслабления миофибрилл. В результате связывания с гликозидом (взаимодействует с сульфгидрильными группами фермента) АТФаза частично ингибируется, в цитозоле создается некоторый избыток ионов Na+ против обычного, содержание ионов K+ снижается. На таком фоне уменьшается выведение поступивших в клетку ионов Ca2+ посредством обменного механизма Na+/Ca2+ в период расслабления кардиомиоцитов. В следующую фазу возбуждения ионы Ca2+ быстрее достигают нужных концентраций в зоне сократимого белка. Скорость, согласованность и сила сокращения волокон миок арда возрастают, приближаясь к нормальным величинам (положительный инотропный эффект), более продуктивно используется энергия АТФ. Нормализация содержания ионов Ca2+ в фазе диастолы способствует поддержанию тонуса сердечной мышцы (положительный тонотропный эффект), сниженного при сердечной недостаточности.
|
|
|
Первичное положительное действие сердечных гликозидов на сократительную функцию миокарда реализуется в виде увеличения скорости развития напряжения миокарда, величины и скорости нарастания ССС, возрастания ударного объема (УО). Укорачиваются все фазы систолы, уменьшается количество остаточной крови в полостях желудочков, ее давление, уменьшается дилатация сердца, увеличивается диастола (рис. 2).
Существенному удлинению диастолы и урежению ритма сердечных сокращений (отрицательный хронотропный эффект) способствует рефлекторная активация парасимпатиче-
ских (вагусных) влияний на синусо- Рис. 2. Изменения систолы и
диастолы под вый узел (водитель
ритма).
В основе влиянием сердечных гликозидов ьэтого действия лежит прежде всего положительный инотропный эффект сердечных гликозидов. Во время усиленного систолического сокращения толчком крови активируются барорецепторы дуги аорты и каротидного клубочка, а также прессорецепторы миокарда, реагирующие на сильное сокращение желудочков. Раздражение этих рецепторов по афферентным проводникам приводит к активации ядер вагуса и усилению тормозной вагусной импульсации, приводящей к снижению возбудимости и автоматизма синусового узла и урежению ЧСС. Кроме того, гликозиды наперстянки хорошо проникают в ЦНС и могут непосредственно в небольшой степени активировать центры вагуса; отрицательный хронотропный эффект у них выражен сильнее, чем у гликозидов строфанта. Немаловажно также и то, что по мере ослабления сердечной недостаточности и нормализации гемодинамики постепенно устраняется избыточная симпатическая импульсация на сердце, приводящая к тахикардии, возникающей у больных рефлекторно, как один из компенсаторных механизмов, поддерживающих МОК.
|
|
|
Таким образом, под влиянием сердечных гликозидов диастола становится более длительной, что создает благоприятные условия для отдыха и питания миокарда (это происходит только во время диастолы). Улучшение кровотока в органах приводит к устранению гипоксии тканей, уменьшению одышки, снижению до близкой к норме массы циркулирующей крови, застойных явлений, увеличению диуреза, нормализации веса больных — вся цепь патологических расстройств гемодинамики, характерных для сердечной недостаточности, и связанных с ними нарушений в работе органов последовательно «раскручивается» в обратную сторону.
В начале терапии гликозидами замедление проводимости в атриовентрикулярном узле (отрицательный дромотропный эффект) в основном обусловлено повышением тонуса вагуса. Оно более выражено при применении препаратов наперстянки (дигоксин, ланатозид Ц). По мере продолжения терапии преобладающей причиной замедления проводимости становятся местные изменения электролитного баланса, вызванные гликозидами (такое замедление проводимости уже не снимается атропином). Отрицательное дромотропное действие сердечных гликозидов используется для лечения предсердных тахикардий и тахиаритмий (мерцательной аритмии) с целью воспрепятствовать переходу этих расстройств на желудочки.
Фармакокинетика сердечных гликозидов. Особенности фармакокинетики этих средств исключительно важны и определяют тактику применения препаратов (табл. 6).
Таблица 6
|
|
|
