Медиаторы острого воспаления, высвобождаемые в его очаге тучными клетками

Функционирование в качестве флогогенов

Образованные тучными клетками до начала острого воспаления

Гистамин                Расширение артериол и спазм венул, увеличение гидростати­

ческого давления в капиллярах, рост проницаемости микрососу­дов на уровне венул через сокращение венупярных эндотелиоци- тов и образование «зазоров»между ними, интерстициальный отек Гепарин  Предупреждение тромбоза в микрососудах, несмотря на рост

экспрессии тромбогенного потенциала эндотелиоцитов, для эф­фективной мобилизации организменного резерва фагоцитов, комплемента, других клеточных и молекулярных эффекторов о строго воспаления Хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов

Расширение резистивных сосудов с раскрытием артериоло- венулярных анастомозов (предположительно) и агрегация тром­боцитов с биологической целью отграничения очага воспаления через тромбоз, обусловленный падением обменной скорости кро­вотока на постартериолярном уровне и функционированием агре­гатов активированных тромбоцитов

Новосинтезированные производные арахидоновой кислоты

 

Спазм бронхов. Раскрытие артериоло-венулярных анастомозов и расширение резистивных сосудов, рост гидростатического давле­ния крови в капиллярах, увеличение проницаемости микрососу­дов для усиления экссудации как компонента воспаления. Фун­кционирование в качестве хемоаттрактантов Расширение микрососудов для мобилизации эффекторов воспа­ления и экссудации, функционирование в качестве иммуносупрес­соров, блокирующих индукцию системной иммунной реакции в ответ на антигенную стимуляцию в очаге воспаления, в том числе и эндогенными иммуногенами, высвобождаемые вследствие пер­вичной альтерации и цитолиза (в основном простагландин Е2) Спазм и тромбоз микрососудов с биологической целью изо­ляции очага воспаления от внутренней среды

 

 

глютатиона к молекуле ЛТА₄. ЛТА₄ образуется в больших количествах нейт- рофилами и тучными клетками в легких больных бронхиальной астмой. ЛТА₄ вызывает сокращение гладкомышечных элементов стенок бронхов. ЛТВ₄ пред-1 ставляет собой агент аутокринной регуляции активированных нейтрофилов, функционирующих как клеточные эффекторы воспаления в его очаге. ЛТВ₄. стимулирует адгезию и хемотаксис полиморфонуклеаров, то есть обладает функциями хемоаттр актанта. Кроме того, действие ЛТВ₄ на нейтрофилы усиливает экзоцитоз ими протеолитических ферментов, а также синтез и выс-. вобождение полиморфонуклеарами свободных кислородных радикалов.

ЛТС₄, ЛТЦ,, ЛТЕ₄ и фактор активации тромбоцитов составляют мед­ленно реагирующую субстанцию анафилаксии.

Патогенно высокий уровень образования и секреции лейкотриенов пред­ставляет собой звено патогенеза заболеваний и синдромов, механизм разви­тия которых во многом составляет воспаление, лишенное биологической цели: респираторный дистресс-синдром взрослых, аллергический ринит, бронхи­альная астма, ревматоидный артрит, неонатальная легочная гипертензия и др.

Трамбоксаны - это ряд биоактивных веществ, которые образуются из арахидоновой кислоты циклооксигеназой. Циклооксигеназа образует из арахидоновой кислоты простагландин 0₂, который тромбоксансинтетаза превращает в наиболее функционально активный тромбоксан А₂. Синтез и высвобождение тромбоксанаэндотелиоцитами растет в очаге острого вос­паления в ответ на первичную альтерацию стенки микрососудов. Под влия­нием тромбоксана А₂ в просвете микрососудов зоны острого воспаления происходит агрегация тромбоцитов. При этом предположительно тромбок­сан действует через торможение активности аденилатциклазы кровяных пластинок. Одновременно тромбоксан вызывает сокращение гладкомышеч­ных элементов стенок микрососудов. Биологический смысл секреции тром­боксана эндотелиоцитами при остром воспалении как причины тромбоза и спазма микрососудов—это отграничение от внутренней среды зоны пер­вичной альтерации, очага инфекции и изоляция от всего организма очага злокачественного клеточного роста.

В начальный период острого воспаления его основным клеточным эф­фектором со свойствами фагоцита является нейтрофил. Функционирование полиморфонуклеаров как эффекторов острого воспаления не приводит к зна­чительным системным последствиям и в основном сводится к эндоцитозу, бактерицидному действию и высвобождению лизосомальных ферментов и свободных кислородных радикалов, эффект которых во многом обуславлива­ет вторичную альтерацию. Первые моноциты и лимфоциты из циркулирую­щей крови появляются в очаге воспаления через 3-6 ч от его начала. Макси­мума инфильтрация очага воспаления моноцитами и лимфоцитами достигает во вторые-третьи сутки острой воспалительной реакции. За это время проис­ходят активация моноцитов и лимфоцитов и установление между ними фун­кциональных связей, реализуемых через секрецию и действие цитокинов. Одновременно активированные моноциты превращаются в фиксированные долгоживущие тканевые мононуклеарные макрофаги. На трансформацию одного вышедшего из циркулирующей крови моноцита или лимфоцита в ак­тивно функционирующий клеточный эффектор воспаления уходит от двух до трех дней. В это время функциональная активность моноцитов и лимфо­цитов незначительна, и жизнедеятельность клеток сводится преимуществен­но к интенсивному изменению экспрессии генома и связанному с ним усиле­нию белкого синтеза. В результате клетки приобретают функции клеточных эффекторов воспаления. Можно считать, что за двое-трое суток острого вос­паления в его очаге формируется функционально связанный комплекс кле­точных эффекторов, моноцитов и лимфоцитов, которые высвобождают мно­жество цитокинов с функциями флогогенов (молекулярных эффекторов воспаления). Кроме того, функциональный комплекс моноцитов и лимфо­цитов секретирует цитокины, через супрасегментарное действие вызываю­щие сдвиги системной регуляции обмена веществ.

Активированные лимфоциты в очаге воспаления высвобождают лим- фокины-цитокины, которые относительно моноцитов в просвете микросо­судов выступают в качестве флогогенов-хемоаттрактантов. Активирован­ные лимфоциты секретируют фактор, тормозящий миграцию моноцитов, задерживающий активированные моноциты в очаге воспаления. Одновре­менно лимфоциты высвобождают фактор, активирующий моноциты, дей­ствие которого вызывает превращение моноцитов, вышедших в интерсти- ций, в долгоживущие тканевые макрофаги. Со вторых-третьих суток воспаления активированный моноцит становится основным фагоцитом, функционирующим в его очаге. Фагоцитоз моноцитами приводит к высво­бождению в очаге воспаления функционально связанными макрофагами и лимфоцитами многих цитокинов-флогогенов: простагландина Е₂, лейкот- риенов, фракций комплемента, фибронектина, прокоагулянтов, интерлей­кинов, фактора некроза опухолей. Как и полиморфонуклеары, активирован­ные моноциты секретируют лизосомальные ферменты и свободные кислородные радикалы.

Действие простагландина Е₂ и лейкотриенов как флогогенов-хемоаттрак­тантов еще больше усиливает инфильтрацию очага воспаления его клеточ­ными эффекторами. Одновременно простагпандин Е₂ расширяет микросо­суды в тканях, прилежащих к очагу воспаления, что усиливает экксудацию и поступление в очаг воспаления флогогенов и клеточных эффекторов вос­паления из системно циркулирующей крови.

Свободные кислородные радикалы, высвобождаемые моноцитами, воз­действуют на секретирующие их макрофаги в качестве агентов паракрин- ной регуляции. В результате действия свободных кислородных радикалов активированные моноциты высвобождают флогогены: простагландины, фракции системы комплемента, лейкотриены и тромбоксаны.

Деструкция межклеточных тканевых элементов и гибель клеток в ре­зультате вторичной альтерации создают в очаге воспаления значительную поверхность поврежденных межклеточных элементов и продуктов цитоли­за, на которой происходит активация системы комплемента по альтернатив­ному (пропердиновому) пути. Это служит одной из причин распростране­ния в тканях зоны вторичной альтерации и увеличения очага воспаления.

Высвобождение клетками макрофагально-лимфоцитарного функцио­нального комплекса цитокинов со свойствами прокоагулянтов (фактор, ак­тивирующий тромбоциты, тромбоксаны и др. ) ведет к образованию зоны тромбоза микрососудов в самом очаге воспаления и на его периферии. Это формирует матрицу в виде «фибринового вала», на которой через клеточ­ную пролиферацию происходит замещение дефекта тканей, образовавше­гося вследствие первичной и вторичной альтерации.

Тромбоз микрососудов на периферии очага воспаления приводит к па­дению в нем напряжения кислорода и к гипоксии активированных макро­фагов. Гипоксия служит стимулом для высвобождения макрофагами факто­ров ангиогенеза и роста фибробластов, которые в очаге воспаления секретнруются и активированными тромбоциты. Действие этих цитокинов со свойствами факторов клеточного роста приводит к образованию новых капилляров, прорастающих фибриновый вал, а также стимулирует проли­ферацию фибробластов и образование ими коллагена и коллагеназы, фер­мента, изменяющего и стабилизирующего структуру новообразованного коллагена в межклеточном пространстве. В результате формируется фронт соединительной ткани, который продвигается к центру очага воспаления, где напряжение кислорода находится на минимальном уровне, концентра­ция лактата максимальна, и наиболее интенсивна секреция гипоксичными макрофагами факторов клеточного роста. Клеточную пролиферацию в от­вет на острое воспаление через паракринные влияния на макрофаги в его очаге регулируют и Т-лимфоциты.

Полагают, что некоторые из активированных макрофагов в очаге воспа­ления функционируют как клетки, обеспечивающие взаимодействие анти­генов из очага воспаления с иммунокомпетентными клетками, то есть как антиген-презентирующие клетки, индуцирующие первичную или вторич­ную специфическую реакцию системы иммунитета. Такие макрофаги на­зывают активирующими. Другая популяция макрофагов в очаге воспале­ния лишена свойств антиген-презентирующих клеток. Эти макрофаги называют тормозящими. Их функция состоит в очищении очага воспале­ния от нежизнеспособных клеточных и интерстициальных элементов, а так­же в предотвращении иммуного ответа на стимуляцию собственными анти­генами организма, которые высвободились при остром воспалении и стали доступными для взаимодействия с системой иммунитета. Предположительно в предотвращении системной иммуной реакции на стимуляцию «своими» антигенами из очага воспаления играет роль кахектин (фактор некроза опу­холей) как цитокин с иммуносупрессивными свойствами, высвобождаемый активированными макрофагами.

Обычно один медиатор воспаления обладает многими функциями. Пред­полагают, что находящийся на клеточной поверхности активирующих мак­рофагов интерлейкин-1-1 альфа необходим для презентации антигенов Т- лимфоцитам. Это очевидно происходит посредством миграции активирующего моноцита с антигеном на его поверхности в регионарный лимфатический узел. Интерлейкин-1-1 бета, который активированные мак­рофаги в качестве флогогена высвобождают в интерстиций очага воспале­ния, вызывает экспрессию ЭЛАМ на поверхности эндотелиоцитов и лейко­цитов, что усиливает задержку в очаге воспаления его клеточных эффекторов из циркулирующей крови. Таким свойством обладает и фактор некроза опу­холей. Интерлейкин-1-1 бета вызывает экзоцитоз (высвобождение вне клет­ки) фагоцитами лизосомальных ферментов и свободных кислородных ра­дикалов фагоцитами, которые подвергают деструкции объекты эндоцитоза и нежизнеспособные клеточные элементы, что облегчает их фагоцитоз. Кро­ме того, интерлейкин-1 в качестве флогогена вызывает дегрануляцию туч­ных клеток с высвобождением медиаторов воспаления. Он также активиру­ет эндотелиоциты, высвобождающие медиаторы воспаления простациклины и тромбоксаны. Биологический смысл секреции простациклинов активи­рованными эндотелиоцитами состоит в увеличении объемной скорости кро­вотока в микрососудах через их расширение для усиления экссудации и большего поступления клеточных и молекулярных эффекторов воспаления в его очаг с циркулирующей кровью. Кроме того, простациклины как анти­коагулянты ограничивают тромбоз микрососудов, вызванный тромбокса- нами и другими флогогенами-прокоагулянтами (фактор некроза опухолей и т. д. ). Фактор активации тромбоцитов повышает экспрессию на поверхнос­ти фагоцитов рецепторов к фракциям системы комплемента со свойствами хемоаттрактантов. Одновременно он усиливает секрецию эндотелиальны­ми клетками в очаге воспаления флогогенов-прокоагулянтов.

В физиологических условиях функция эндотелиоцитов состоит в поддер­жании текучести крови через торможение коагуляции и противодействие ад­гезии к эндотелиальным клеткам лейкоцитов циркулирующей крови. В ответ на повреждение эндотелия, связанное с инфекцией или действием экзогенно­го фактора физико-химической природы, или вследствие воспаления, выз­ванного активацией системы комплемента по классическому пути при аутои- мунных поражениях тканей, эндотелиоциты активируются и становятся клеточными эффекторами воспаления. При этом эндотелиоциты вызывают экссудацию и выход лейкоцитов в интерстиций через высвобождение вазоак­тивных веществ (простагландин 1₂), цитокинов, в состав молекулы которых входит липидное основание (фактор активации тромбоцитов и др. ), активи­рующих лейкоциты, интерлейкинов со свойствами хемоаттрактантов (интер­лейкин-8 и др. ), а также посредством экспрессии на своей поверхности ЭЛАМ.

Повреждение эндотелия при первичной или вторичной альтерации ве­дет к моментальной активации на поверхности поврежденных эндотелио­цитов фактора Хагемана (ФХ). В дальнейшем активация ФХ связана с об­разованием плазменного калликреина. Активный ФХ служит катализатором образования калликреина из прекалликреина. Калликреин - это фермент, отщепляющий от высокомолекулярного кининогена брадикинин и другие кинины. Кроме того, активированный фактор Хагемана, связанный с отри­цательно заряженной поверхностью поврежденного эндотелиоцита, инду­цирует каскад реакций внутрисосудистого свертывания крови. Все это ста­новится возможным при замедлении линейной скорости кровотока в просвете микрососуда. При нормальных объемной и линейной скорости кро­вотока в микрососудах в локусе воспаления не может возникнуть действу­ющая концентрация флогогенов, достаточная для индуции острого воспа­ления. ' В этой связи становится ясным, что нарушения микроциркуляции представляют собой один из начальных и необходимых этапов воспаления.

Брадикинин - это один из флогогенов-кининов. Кроме брадикинина к кининам относят каллидин и метионил-лизил-брадикинин. Кинины обра­зуются в циркулирующей крови и в тканях из своих неактивных предше­ственников кининогенов, синтезируемых в печени, легких, почках, коже, миокарде и других специализированных тканях. Образование кининов из кининогенов происходит при участии специфических энзимов калликреи- нов, которые в основном синтезируются в поджелудочной железе. У кал- ликреинов также есть свои неактивные предшественники прекалликреины. Кроме активированного фактора Хагемана трансформацию прекалликреи- нов в калликреины и образование кининов вызывают ацидоз, неспецифи­ческие протеазы (в том числе и лизосомальные ферменты, высвобождае­мые активированными нейтрофилами), фибринолизин и катехоламины.

Снижение степени гиперкатехоламинемии у хирургических больных эффективной аналгезией и устранением гиповолемии гемодилюцией, кото­рые, нормализуя микроциркуляцию, подвергают обратному развитию мета­болический ацидоз, уменьшает образование кининов в циркулирующей кро­ви и тканях. Неэффективная аналгезия у тяжелых хирургических больных способствует прогрессированию системной воспалительной реакции не только через гиперкатехоламинемию, но и вызывая метаболический ацидоз вследствие расстройств микроциркуляции и юкстакапиллярного шунтиро­вания, связанных с патологической болью. Падение интенсивности образо­вания кининов может быть фактором нормализации системного и перифе­рического кровообращения при организменной воспалительной реакции и септическом шоке.

Эффект кининов как флогогенов сводится к расширению артериол, рос­ту проницаемости сосудов, что вызывает экссудацию в очаге воспаления. Кроме того, кинины в афферентном звене обуславливают возникновение болевых ощущений при воспалении.

ВОСПАЛЕНИЕ И СИСТЕМЫ РЕГУЛЯЦИИ ОРГАНИЗМА

Взаимодействие воспаления как типового патологического процесса с системами регуляции организма происходит во многом через ноцицептив- ную афферентацию, которую вызывает взаимодействие флогогенов с не­рвными окончаниями в очаге воспаления. При этом ноцицепторы реагиру­ют на целый ряд стимулов химической природы, вызванных первичной альтерацией и воспалением. Ноцицептивную афферентацию из очага вос­паления вызывает рост в нем содержания брадикинина, простагландина Е₂, лейкотриена В₄ и вещества Р. Эти флогогены вызывают боль в афферентном звене посредством действия двух основных механизмов:

♦ прямой активации сенсорных нейронов;

♦ непрямой активации нейронов вследствие действия на них факторов, высвобождаемых симпатическими окончаниями.

Полагают, что высвобождение медиаторов воспаления нервными окон­чаниями в тканях вызывает в них острую воспалительную реакцию, полу­чившую название, нейрогенного воспаления.

В настоящее время уже получен ряд убедительных данных о существо­вании генетически детерминированной программы развития воспаления, информация о которой хранится в нейронах сегментарного уровня. Можно считать, что в спинном мозге существуют нейрональные сети, чьи функции не исчерпываются только передачей той или иной информации, но заклю­чаются и в реализации программы воспаления в соответствующем сегмен­те на периферии. В этой связи становится понятным часто положительный эффект блокад местными анальгетиками соответствующих нервных ство­лов при воспалении травматической или аутоиммунной этиологии (тендо- вагиниты, артриты и т. д. ). Предположительно, снижая афферентацию в сегментарные констелляции нейронов, хранящие информацию о програм­ме воспаления и способные к ее реализации, блокада уменьшает уровень возбуждения таких физиологических нейрональных интеграций и блоки­рует алгоритм воспаления. С учетом значимости супрасегментарного конт­роля за функционированием подсистем сегментарной нервной регуляции можно также предположить, что центральная аналгезия как индуктор сис­темной антистрессорной реакции нервной системы может менять степень выраженности системной воспалительной реакции, неизбежно явно или скрыто вызываемой травматичными оперативными вмешательствами и (или) тяжелыми ранениями и травмами.

Активация и сенситизация мембран нейронов в очаге воспаления проис­ходит через взаимодействие их рецепторов со своими лигандами-флогогена- ми, которое открывает ионные каналы (эффект серотонина), активирует сис­темы вторичных мессенджеров (действие брадикинина и простагландинов) или меняет экспрессию генома нейрона. Экспрессия генома нейронов меня­ется под влиянием нейронального фактора роста, цитокина, концентрация которого в очаге воспаления находится на высоком уровне.

Флогогеном, рост концентрации которого в наибольшей степени ответ­ственен за болевую афферентацию из очага воспаления считают брадики- нин, который возбуждает ноцицепторы через взаимодействие со своими В1- и В2-рецепторами. Интерлейкин-1-1 бета усиливает возбуждение и сенси- тизацию нервных окончаний через усиление экспрессии их В1 - и В2 бради- кининовых рецепторов.

Опиоидные пептиды, синтезируемые и высвобождаемые клетками им­мунной системы в очаге воспаления (бета-эндорфин и др. ), взаимодействуя со своими рецепторами на поверхности чувствительных нервных оконча­ний, блокируют ноцицептивную афферентацию из очага воспаления. Тот факт, что интенсивность боли, первично генерируемой в воспалительном очаге, падает после введения в него интерлейкина-1-1 бета или кортикотро- пин-рилизинг-фактора показывает, что эта функция клеток иммунной сис­темы находится под контролем систем регуляции организма, иммунной и нейроэндокринной.

Предположительно антиген-презентирующие клетки, функционирую­щие в качестве клеточных эффекторов острого воспаления, перемещаясь по лимфатическим сосудам, обеспечивают контакт антигенов из очага воспале­ния с иммунокомпетентными клетками ближайшего регионарного лимфати­ческого узла. Таким образом происходит антигенная стимуляция иммунной системы организма, вызывающая специфический первичный или вторичный иммунный ответ. Специфический иммунный ответ через образование анти­тел к антигенам из очага воспаления, возникновение иммунных комплексов на поверхности чужеродных объектов, через активацию системы комплемен­та по классическому пути и опсонизацию повышает эффективность и силу воспалительной реакции. При избыточном или извращенном аутоиммунном характере реагирования системы иммунитета воспаление из защитной реак­ции может трансформироваться в типовой патологический процесс.

Нервная и иммунная система представляют собой тесно взаимодейству­ющие системы регуляции организма, которые обеспечивают восприятие и анализ информации, поступающей из внешней среды и элементов организ­ма. Эти задачи нервная и иммунная система решают равным количеством клеток, способных воспринимать информацию, осуществлять ее процес­синг и формировать на уровне систем регуляции алгоритм адекватной или патогенной системной реакции. Установлена возможность модуляции сис­темной иммунной реакции воздействием на функциональную активность различных структур головного мозга: гипоталамуса, лимбической системы и коры. В этой связи можно считать, что воспаление как относительно не­специфический элемент защитной реакции системы иммунитета и всего организма находится под контролем нервной системы, в том числе и ее суп- расегментарного уровня. Отсюда проистекает значимость влияний сугубо нейротропных воздействий - анестезии и нейровегетативной блокады - на резистентность больного к хирургической инфекции и на частоту инфекци­онных осложнений хирургических вмешательств.

Цитокины, высвобождаемые моноцитами и иммунокомпетентными клет­ками в очаге воспаления, пока еще неясным путем влияют на высшие веге­тативные центры, активируя вентромедиальные нейроны гипоталамуса и всю нейроэндокринную катаболическую систему. Это через усиление сек­реции катаболических гормонов антагонистов инсулина приводит к преоб­ладанию на уровне всего организма катаболических процессов над анабо­лическими. При этом анаболизм может тормозиться в такой степени, что данный супрасегментарный эффект цитокинов становится звеном патоге­неза стрессорного голодания. При развитии кахексии вследствие длитель­но текущего воспаления защитная реакция мобилизации резервов энерго­пластических субстратов для саногенеза теряет свой биологический смысл, вызывая в органах эффекторах функций дефицит массы и энергии.

Воспаление вызывает сдвиги системной нейроэндокринной регуляции, направленные на предотвращение трансформации острой воспалительной реакции в патологический процесс. Так, гиперкортизолемия, вызываемая ос­трым воспалением, снижает интенсивность функционирования его клеточ­ных эффекторов и ограничивает распространение очага воспаления в преде­лах здоровых тканей. Это, в частности, происходит вследствие снижения образования простагландина Е₂ через торможение синтеза фосфолипазы А_г Снижение активности фосфолипазы под влияние кортикостероидов в оча­ге воспаления уменьшает содержание в нем таких флогогенов как лейкотри- ены и фактор активации тромбоцитов. Дело в том, что фосфолипаза выс­вобождает арахидоновую кислоту из фосфолипидов клеточных мембран, а арахидоновая кислота представляет собой субстрат синтеза лейкотриенов.

Глава 13

ЛИХОРАДКА И РЕАКЦИЯ ОСТРОЙ ФАЗЫ

Лихорадка - защитная реакция теплокровных животных, которая че­рез повышение температуры внутренней среды и цитозоля клеток усили­вает реакцию системы иммунитета в ответ на экзо- и эндогенную анти­генную стимуляцию и действие других стимулов при инфекциях, злокачественном клеточном росте и некробиотических изменениях соб­ственных тканей организма. Кроме того, биологическое значение лихорад­ки состоит в интенсификации защитных сдвигов обмена веществ посред­ством увеличения температуры среды обитания клеток. Реакция системы иммунитета потенцирует саму себя, повышая температуру внутренней сре­ды организма высвобождением эндогенных пирогенов. К защитным изме­нениям метаболизма при лихорадке, остром воспалении и системной вос­палительной реакции в первую очередь относят усиление протеолиза для обеспечения субстратами интенсивного белкового синтеза в защитных сис­темах организма, и в системе иммунитета в том числе.

Реакция системы иммунитета как причина лихорадки может быть обус­ловлена:

♦ Бактериальными, вирусными, дрожжевыми и другими инфекциями. Бактериальные инфекции часто вызывают лихорадку при высвобож­дении бактериальных эндотоксинов.

♦ Лекарственными средствами, которые сами могут быть иммуно­генами или становится таковыми после биотрансформации или фиксации на поверхности клеток организма больного в качестве гаптенов.

♦ Некробиотическими изменениями и цитолизом в собственных тка­нях организма при ранениях, травмах, ожогах и синдроме длитель­ного раздавливания. Некробиотические изменения приводят к дей­ствию ряда мощных стимулов острого воспаления и системной воспалительной реакции, элементом которых и является лихорадка.

♦ Антигенной стимуляцией после озлокачествления клеток организма.

К ней приводит появление на поверхности малигнизированных кле­ток неспецифических опухолевых и опухолевых специфических транс­плантационных антигенов.

♦ Аллергией, при которой активация соответствующих клеток иммун­

ной системы ведет к высвобождению ими эндогенных пирогенов.

Предположительно вызывать лихорадку может гормональный дисбаланс, в частности нарушения секреции прогестерона.

Все эти факторы возникновения лихорадки традиционно называют эк­зогенными пирогенами, что не совсем верно, так как экзогенными часть из них является лишь для системы иммунитета, а не для всего организма. Так множественный цитолиз после ранения часто вызывает лихорадку через высвобождение антигенов, которые система иммунитета не воспринимает в качестве своих.

Древние называли лихорадку «священной болезнью». Гиппократ счи­тал что посредством лихорадки организм сжигает попавшие в него токси­ны. Эту концепцию лихорадки и в наши дни следует признать принципи­ально верной. «Английский Гиппократ» Сиденхэм называл лихорадку «мощной машиной, которую Природа дает нам в этом мире для борьбы с врагами».

Современное переосмысление лихорадки как защитной реакции орга­низма в некоторой мере связано с экспериментами, объектом для которых служило холоднокровное животное, пустынная ящерица Dipsosaurus dorsalis. Если до инфицированиия патогенным микроорганизмом животные хаотически перемещались по клетке, то после него они оставались в ее са­мых теплых местах. После инфицирования чаще выживали те ящерицы, которым была предоставлена возможность свободно передвигаться по клетке в ее наиболее обогреваемые места. У пойкилотермных животных по био­логическому смыслу аналогична лихорадке активная защитная реакция пе­ремещения для наибольшего подъема температуры внутренней среды под воздействием внешней.

Экзогенные пирогены вызывают лихорадку через эффект веществ-по­средников эндогенных пирогенов (ЭП). Один из ЭП идентичен интерлейки­ну-1 (ИЛ-1). В основном его высвобождают активированные фагоцитозом, антигенной стимуляцией и цитокинами клеток иммуннной системы моно­циты циркулирующей крови и клетки системы тканевых мононуклеарных фагоцитов. ИЛ-1 (лейкоцит-активирующий фактор) представляет собой полипептидный цитокин с молекулярной массой в 11 килодальтон. Кроме активированных моноцитов и тканевых макрофагов его высвобождают В- лимфоциты и лимфоциты со свойствами естественных киллеров, микро- глиальные, мезангиальные клетки, большие гранулярные лимфоциты, ма- лигнизированные клетки миелодиного ряда при острой миелоидной лейкемии, озлокачествленные клетки при Ходжкинской лимфоме, мелано­ме и других злокачественных новообразованиях.

ИЛ-1 как индуктор системной реакции острой фазы при воспалении действует не только в качестве пирогена, вызывающего лихорадку при воз­действии на центральную нервную систему (ЦНС). ИЛ-1 усиливает нейт- рофилию, повышая выход полиморфонуклеаров из костного мозга. Акти­вирующее влияние ИЛ-1 на полиморфонуклеары увеличивает образование и высвобождение ими коллагеназы, что повышает способность нейтрофи- лов форсировать базальные мембраны капилляров на пути к объекту фаго­цитоза при воспалении. Кроме того, эффект интерлейкина-1 на активиро­ванные полиморфонуклеары усиливает их дегрануляцию и повышает в ней- трофилах оксидазную активность и интенсивность реакций гекосозомоно- фосфатного шунта, что увеличивает экзоцитоз свободных кислородных радикалов. Это изменение обмена нейтрофилов усиливает их бактерицид­ные свойства, повышая способность активированных полифорфонуклеаров вызывать вторичную альтерацию. Относительно фибробластов и синови­

альных клеток ИЛ-1 выступает как фактор клеточного роста, повышая об­разование ими коллагена и активатора плазминогена. Усиление клеточной пролиферации фибробластов под влиянием ИЛ-1 направлено на замещение дефектов тканей, возникающих вследствие первичной и вторичной альте­рации при воспалении. Действие ИЛ-1 как агента паракринной регуляции ведет к усилению синтеза и секреции простагландинов-медиаторов воспа­ления многими из его клеточных эффекторов.

Влияние ИЛ-1 на ЦНС повышает уровень секреции адренокортикотроп- ного гормона и гормона роста, что вызывает защитный сдвиг эндокринной регуляции обмена веществ в сторону преобладания эффектов катаболичес- ких гормонов-антагонистов инсулина. В результате в крови растет концент­рация энергопластических субстратов, доступных для утилизации в ходе защитных реакций организма.

Краткое описание функций ИЛ-1 рисует нам этот цитокин как агент паракринной регуляции, стимулирующий почти все клеточные эффекторы воспаления, первичного и вторичного иммунного ответов, и пептидный гормон, вызывающий быструю и качественную перестройку обмена ве­ществ и термодинамики организма для повышения эффективности его защитной реакции. Эта реакция происходит при определяющем участии единых ЦНС и системы иммунитета. Лихорадка - это всего лишь один из элементов системной реакции воспаления, первичного и вторичного иммун­ного ответов, которые во многом индуцируются через действие ИЛ-1.

Воздействие ИЛ-1 на ЦНС как стимулятора секреции адренокортикот- ропного гормона через увеличение секреции кортизола тормозит высвобож­дение интерлейкина-1 клетками организма. Таким образом, происходит са­моограничение системной воспалительной реакции и реакции острой фазы при воспалении.

ИЛ-1 играет ключевую роль в развитии системной иммунной реакции, когда активирует Т-лимфоциты хелперы и индукторы. Активация под воз­действием ИЛ-1 этих лимфоцитов ведет к синтезу и высвобождению ими интерлейкина-2, который выступает относительно Т-лимфоцитов опреде­ленного клона в качестве митогена. Рост частоты деления Т-лимфоцитов под воздействием йнтерлейкина-2 усиливается при повышении температу­ры среды их обитания и достигает оптимума при температуре тела 39, 5 °С. Такое повышение температуры тела усиливает эффект интерлейкина-2 как митогена на Т-клетки в 400 раз.

ИЛ-1 снижает содержание железа и цинка в плазме крови. Так как желе­зо - это необходимый фактор роста для многих микроорганизмов, то дан­ный эффект эндогенного пирогена противодействует росту патогенных бак­терий на системном уровне. ИЛ-1 повышает синтез белков острой фазы в печени.

Известно, что одним из механизмов возникновения злокачественной опухоли из одной малигнизированной или клона озлокачествленных кле­ток (промоции) является их выход из-под контроля системой иммунитета организма. Поэтому промоцию может обуславливать врожденный или при­обретенный комбинированный иммунодефицит. Лихорадка вследствие ле- небной антигенной стимуляции системы иммунитета (пиротерапия) все­гда сопровождается ростом выброса и системных эффектов цитокинов мо- нонуклеарных фагоцитов и иммунокомпетентных клеток. Лихорадку искус­ственно вызывают для усиления цитокинами атаки лимфоцитов нормальных киллеров на клетки злокачественной опухоли. В последние десятилетия было показано, что сочетание пиротерапии с радио- и хемотерапией злокачествен­ных опухолей может задержать их развитие и препятствовать метастазиро- ванию. Необходимым условием эффективности пиротерапии является подъем температуры тела до уровня не меньшего, чем 40 °С.

В этой связи нельзя не вспомнить о токсине Кулея (Coley) (основатель знаменитой династии американских хирургов и лечащих врачей-исследова- телей). В 1893 году, в Нью-Йорке, впервые было показано, что смесь проте­инов бактериального происхождения, в которую в частности входили энзи­мы гемолитического стрептококка стрептокиназа и стрептодорназа, (коктейль Кулея) после парентерального введения через индукцию систем­ной реакции, о которой свидетельствовала лихорадка, подвергала некото­рые опухоли у некоторых больных обратному развитию. Толчком для со­здания и применения коктейля послужили наблюдения Coley регресса некоторых опухолей головы и шеи после лихорадки, связанной с рожистым воспалением. Результаты современных исследований антигенной стимуля­ции как причины лихорадки и усиления цитолиза злокачественных клеток показали, что эндогенным пирогеном, секреция которого растет в ответ на введение коктейля Coley и вызывает лихорадку, в основном является фак­тор некроза опухолей.

Следует заметить, что пиротерапия как средство устранения и замедле­ния развития злокачественных опухолей может быть эффективна далеко не всегда. Искусственная гипертермия в основном направлена на усиленный выброс цитокинов, повышающих клональную экспансию активированных Т-лимфоцитов нормальных киллеров. Но сами Т-лимфоциты-киллеры не могут уничтожать многие из злокачественных клеток, поверхность кото­рых не содержит антигенов из главного комплекса тканевой совместимос­ти, необходимых для распознавания нормальными киллерами их клеток- мишеней.

Кроме фактора некроза опухолей и ИЛ-1 эндогенным пирогеном может быть макрофагальный воспалительный белок-1-альфа. Этот эндогенный пироген обладает способностью связываться с гепарином. Свойство данно­го ЭП вызывать лихорадку не связано с активностью циклооксигеназы. Поэтому лихорадка, обусловленная действием макрофагального воспали­тельного белка, не купируется ацетилсалициловой кислотой и другими не­стероидными противовоспалительными средствами, снижающими актив­ность циклооксигеназы. В частности это относится к лихорадке в ответ на септицемию, при которой секреция макрофагального воспалительного бел­ка происходит в ответ на взаимодействие бактериального эндотоксина с макрофагами циркулирующей крови.

Под влиянием ИЛ-1 через увеличение и

⇐ Предыдущая14151617181920212223Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: