Классификация химических соединений со свойствами канцерогенов

 

Механизм действия

 

А. Генотоксические

1. Не требующие акти­вации

2. Становящиеся кан­церогенами после акти­вации (проканцерогены)

3. Неорганические кан­церогены, не требую­щие активации

Б. Эпигенетические

4. Твердые канцеро­гены

5. Гормоны

6. Иммунодепрессанты

7. Вещества, усиливаю­щие образование сво­бодных кислородных радикалов (СКР)

8. Цитотоксические вещества

9. Вещества, предрас­полагающие к геноток­сическому действию ДНК-реактивных канце­рогенов

Прямая реакция электрофильных органических соединений с ДНК Вступает в реакцию с ДНК после трансформации на путях метабо­лизма

Избирательные нарушения репли­кации ДНК и систем восстановле­ния ее нормальной структуры после мутации

Обычно оказывают действие на мезенхимальные клетки и ткани; механизм канцерогенного дей­ствия неизвестен Системная эндокринопатия как причина неконтролируемой кле­точной пролиферации Ускоряют выход малигнизирован­ных клеток из-под контроля сис­темы иммунитета Рост содержания в клетке свобод­ных кислородных радикалов, пре­обладающий над способностью клетки инактивировать и элимини­ровать СКР

Цитолиз как причина воспаления, усиления пролиферации и роста содержания СКР в клетке и интер- стиции

Усиление клеточной пролифера­ции, которое уменьшает время, необходимое для эффективной работы систем восстановления структуры ДНК

Бис(хлорметил) эф ир

Винилхлорид,

бензопирен

Никель,

хром

Полимеры, использу­емые для изготовления современных упаковоч­ных материалов, фольга Эстрадиол, диэтил стильбэстрол

Циклоспорин А, анти- лимфоцитарная сыво­ротка

Клофибрат,

диэтилгексилфгалат

Нитрилотриацетат,

четыреххлористый

углерод

Фенолы,

желчные кислоты

 

промотора как причина промоции должно быть достаточно интенсивным, непрерывным и длительным. В противном и крайне желательном случае злокачественная опухоль подвергается обратному развитию.

У мышей, инфицированных вирусом, вызывающим рак молочной желе­зы, действие эстрогенов ведет к возникновению раковых опухолей. При этом образование опухоли находится в прямой связи с дозой эстрогенов, а также частотой и длительностью их парентерального введения. Если мышей не инфицировать вирусом, то эстрогены, вводимые в той же дозе, таким же образом и столь же длительно, рака не вызывают. В данном случае эстроге­ны выступают в роли промоторов.

Промоторы могут обладать тканевой специфичностью. Так желчные кислоты - это промоторы рака толстой кишки, а сахарин натрия может обус­лавливать промоцию при раке мочевого пузыря.

Канцерогены - это химические вещества или воздействия на клетки как экзогенного, так и эндогенного происхождения, обуславливающие из­менения генетического материала клетки при канцерогенезе или промо­цию (табл. 14. 2).

Генотоксические или ДНК-реактивные канцерогены - это мутагены, которые обладают свойством менять нуклеотидную последовательность ДНК, активируя прото-онкогены или инактивируя гены-супрессоры опухо­лей. Канцерогены, чье действие не затрагивает генетический материал клет­ки, и которые выступают исключительно в роли промоторов, называют эпи­генетическими канцерогенами. Эпигенетические канцерогены вызывают злокачественные новообразования и клоны малигнизированных клеток че­рез свои цитотоксические эффекты, хроническое травмирование тканей, при эндокринопатиях, приводя к иммунодефициту и другим системным сдви­гам во взаимосодействии функциональных систем, направленном на под­держание гомеостазиса.

КАНЦЕРОГЕНЕЗ И ФАКТОРЫ КЛЕТОЧНОГО РОСТА

Необходимым условием нормального клеточного роста является не толь­ко достаточное поступление в клетку нутриентов, витаминов и микроэлемен­тов. Для нормального роста клеток необходима достаточная концентрация в среде их обитания факторов клеточного роста и его ингибиторов. Наиболее изученными из общих для многих видов млекопитающих пептидных факто­ров роста являются инсулин, трансферрин и эпидермальный фактор роста. Злокачественные клетки способны к неограниченному делению при крайне малом содержании в среде их обитания факторов роста (ФР), которые содер­жат сыворотка крови и вся внеклеточная жидкость человека. Независимость роста злокачественных клеток от ФР сыворотки человека связана с измене­ниями обмена веществ, которые представляют собой результат изменения фенотипа клетки на пути малигнизации. Клетка как бы постоянно находится в состоянии вследствие воздействия на нее факторов роста. Это состояние персистирует и без взаимодействия факторов роста со своими рецепторами. В результате клеточный рост злокачественной клетки уже не зависит от вли­яния на нее факторов клеточного роста.

Геном злокачественной клетки и синтез белков в ней часто меняется таким образом, что на пострецепторном уровне постоянно через эксп­рессию онкогенов в виде онкопротеинов воспроизводится сигнал к усиле­нию клеточной пролиферации от факторов роста во внеклеточном про­странстве без взаимодействия ФР со своими рецепторами на наружной поверхности клеток.

Мутация некоторых прото-онкогенов из семейства ras, которая служит одной из причин возникновения рака легких, прямой кишки и поджелудоч­ной железы, ведет к озлокачествлению клетки именно таким путем. Ras- прото-онкогены кодируют внутриклеточные белки, связанные с цитоплаз­матическими мембранами. Эти белки могут связывать гуанозинтрифосфат и обладают свойствами энзимов, вызывающих гидролиз гуанозинтрифос- фата (ГТФ) в молекулярном комплексе ras-прото-онкопротеин- гуанозинтрифосфат. Связывание продуктами экспрессии прото-онкогенов из семейства ras гуанозинтрифосфата представляет собой один из этапов передачи сигнала к усилению пролиферации клетки, который на уровне плазматической мембраны передает взаимодействие лиганды в виде факто­ра роста с рецептором наружной клеточной поверхности. Взаимодействие фактора роста, находящегося во внеклеточном пространстве, с трансмемб­ранным рецепторным белком на поверхности клетки ведет к обратимому связыванию гау-прото-онкопротеином гуанозинтрифосфата, что служит следующим этапом передачи сигнала к усилению пролиферации клетки, пришедшего из внеклеточного пространства. В дальнейшем через гидроли­тическую активность ras-прото-онкопротеина ГТФ в составе молекулярно­го комплекса ras-прото-онкопротеин-ГТФ превращается в гуанозиндифос- фат, и передача сигнала прекращается. Онкогенная мутация гау-прото-он- когена меняет его экспрессию таким образом, что ras-прото-онкопротеин претерпевает конформационные изменения, становясь онкопротеином. Этот онкопротеин почти не обладает гидролитической активностью, что обус­лавливает необратимый характер его связывания с ГТФ. В результате нару­шений передачи информации на пострецепторном уровне геном клетки по­лучает постоянный интенсивный сигнал к пролиферации без какого-либо взаимодействия внеклеточного фактора роста с рецептором наружной кле­точной поверхности.

Независимость деления клеток злокачественных опухолей от влияния факторов роста, находящихся во внеклеточном пространстве, лишает ма- лигнизированную клетку свойств элемента целостных ткани или органа. Дело в том, что межклеточные взаимодействия, интегрирующие клетки для реализации нормальной работы тканей и органов как эффекторов функций, во многом осуществляются через регуляторные влияния факторов клеточ­ного роста. Злокачественный клеточный рост представляет собой типо­вой патологический процесс дезинтеграции ткани на автономные клеточ­ные элементы, утратившие качества структурно-функциональных единиц ткани, органа и всего организма.

Экспрессия онкогенов может приводить к такой автономии злокачествен­ных клеток посредством действия четырех основных механизмов.

Первый из них состоит в секреции малигнизированной клеткой митоге- нов, которые в качестве агентов аутокринной регуляции стимулируют про­лиферацию самой высвобождающей их злокачественной клетки.

Продукты онкогенов могут усиливать аутокринную стимуляцию проли­ферации злокачественных клеток, резко повышая уровень экспрессии нор­мальных генов, кодирующих факторы клеточного роста. Транскрипция и трансляция активированных прото-онкогенов ведет к неконтролируемой экспрессии нормальных генов, приобретающих таким образом качество онкогенов. Среди факторов клеточного роста (ФР), осуществляющих ауток- ринную стимуляцию клеток злокачественных опухолей, наиболее изучены альфа-фактор роста опухолей, тромбоцитарный ФР и бета-фактор роста опухолей.

Второй механизм независимости роста злокачественной клетки от ФР сыворотки крови - это изменение содержания рецепторов к ФР (ФР-ре­цепторов) на единице площади поверхности злокачественных клеток или изменение структуры ФР-рецепторов. Это обуславливает или повышен­ную чувствительность клетки к действию на нее митогенов, находящихся вне клетки, или постоянное возбуждение рецепторов без взаимодействия с лигандами в виде ФР.

Поверхность клеток агрессивно растущей и метастазирующей опухоли молочной железы почти полностью покрыта ФР-рецепторами, белковый элемент которых представляет собой продукт прото-онкогена HER-2/яеи. Наружная мембрана клеток эпидермоидной карциномы (клеточная линия А-431) содержит аномально много рецепторов к эпидермальному фактору роста, белковый элемент которых лишен своей определенной части. Эта аберрация рецептора приводит к тому, что для последующих элементов, передающих сигнал к клеточному росту до генома, он предстает как бы в постоянно активированном состоянии.

В культуре доброкачественных клеток некоторых видов эксперименталь­ных животных (грызуны и др. ) размножение большинства клеток ограниче­но во времени, то есть в определенном поколении одной клеточной линии митоз прекращается. В части же клеток продолжают чередоваться фазы митоза. Эта часть клеток как бы становится бессмертной. В клеточной куль­туре нормальных тканей человека через некоторое время прекращается де­ление всех клеток. У культуры злокачественных опухолевых клеток челове­ка потенциал клеточного роста практически неисчерпаем, то есть клетки всех линий являются бессмертными.

Приобретение клеткой в культуре клеток тканей человека бессмертия еще не эквивалентно ее малигнизации. Так экспрессия генов из состава ге­нома некоторых онкогенных вирусов, инфициирующих клетки, ведет к их бессмертию без других изменений фенотипа, характеризующих завершен­ный канцерогенез.

Третий механизм автономии клетки относительно содержания фак­торов роста в среде ее обитания связан с элементами системы передачи сигнала к клеточному росту на цитоплазматическом пострецепторном уровне. Кроме экспрессии онкогенов из семейства ras (см. выше в данном разделе), постоянную генерацию сигнала к клеточному росту на постре­цепторном уровне без взаимодействия ФР с ФР-рецепторами обуславлива­ют продукты онкогенов типа scr.

Четвертый механизм приобретения пролиферации злокачественной клет­ки независимости от влияний факторов клеточного роста состоит в эксп­рессии онкогенами в качестве онкопротеинов транскрипционных факторов.

Транскрипционные факторы (ТФ) - это функционирующие в пределах ядра клетки протеины (ядерные белки), которые обладают способностью связываться с ДНК в регуляторных элементах генов. Один транскрипцион­ный фактор может регулировать транскрипцию или экспрессию многих ге­нов, взаимодействуя с энзимом РНК-полимеразой. Поэтому мутация одно­го гена ТФ через изменение или усиление образования его продукта может менять весь клеточный фенотип, придавая ему черты малигнизации. Если на нормальную клетку не действует тот или иной фактор клеточного роста, то ее ядро почти не содержит соответствующих транскрипционных факто­ров. Воздействие фактора роста резко усиливает образование ТФ. В ряде злокачественных клеток концентрация ТФ в ядре постоянно и аномально высока, что ведет к их интенсивному делению, не зависящему от влияний на клетку ФР.

В развитии нейробластомы детского возраста имеет значение амплифи­кация прото-онкогена М-/ид> с, представляющего собой ген транскрипцион­ного фактора. Повышенная экспрессия данного прото-онкогена - может быть одной из причин малигнизации.

МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ КЛЕТКИ

КАК ТИПОВОЙ ПАТОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС

Способность злокачественных клеток прорастать в близлежащие ткани и метастазировать в отдаленные органы часто определяет невозможность успешного хирургического лечения злокачественной опухоли. Метастази- рование клеток опухоли - это многоэтапный процесс. Выделяют пять ос­новных этапов метастазирования:

♦ выход злокачественной клетки из локуса первичной малигнизации и ее миграция через прилежащие к ней тканевые барьеры (базальные мембраны и др. );

♦ проникновение злокачественной клетки в просвет кровеносных и (или) лимфатических сосудов (интравазация) и начало циркуляции злока­чественных клеток с кровью;

♦ приобретение малигнизированными клетками, циркулирующими с кровью, жизнеспособности, что связано с их выходом из-под контро­ля иммунной системы;

♦ выход малигнизированных клеток через базальную мембрану капил­ляров в ткани (экстравазация);

♦ внедрение злокачественной клетки в ткань отдаленного от места пер­вичного озлокачествления органа и возникновение нового очага зло­качественного клеточного роста.

В некоторых случаях злокачественные клетки смешиваются с нормаль­ными клетками или замещают их, но при этом сохраняется порядок струк­турной организации ткани. Например, при возникновении некоторых опу­

холей молочной железы злокачественные клетки в протоках железы заме­щают нормальные клетки на протяжении нескольких миллиметров, но не пенетрируют базальную мембрану с выходом в прилежащие к ней меж­клеточные пространства. При таком распространении злокачественных клеток в пределах здоровой ткани метастазирование происходит редко (рак in situ). Вероятность метастазирования при раке молочной железы осо­бенно высока, когда злокачественные клетки приобретают способность выходить из протока железы через базальную мембрану в прилежащие к ней ткани.

Большинство злокачественных новообразований возникает из эпители­альных клеток, образующих клеточный слой на базальной мембране, со­стоящей из плотных протеогликанов. Базальная мембрана обычно являет­ся первым барьером для метастазирования злокачественных клеток. Малигнизированные клетки часто секретируют энзимы коллагеназу, гепа- риназу и стромогеназу, разрушающие физический барьер на пути метаста­зирования в виде базальной мембраны. Экспрессия генов этих ферментов может обуславливать приобретение злокачественной клеткой способности мигрировать через прилежащие к ней тканевые структуры и клеточные слои в циркулирующую кровь.

После выхода в циркулирующую кровь экранирование поверхности малигнизированной клетки фиксированными на ней нитями фибрина и аг­регатами тромбоцитов, защищает её от взаимодействия с элементами сис­темы иммунитета организма. Попадание злокачественных клеток в цирку­лирующую кровь еще не означает неизбежности возникновения метастатического очага злокачественного клеточного роста. Дело в том, что выживаемость злокачественной клетки в циркулирующей крови исключи­тельно мала. После интравазации выживает лишь 0, 1 % злокачественных клеток, попавших в циркулирующую кровь

Клетки опухолей разных видов метастазируют преимущественно в оп­ределенные органы. Иногда это связано с особенностями венозного оттока из органа, где происходит первичная малигнизация. Например, опухоли тол­стой кишки в основном метастазируют в печень, в которую злокачествен­ные клетки поступают с кровью по воротной вене. Во многих случаях пре­имущественное метастазирование опухоли определенного вида в определенный орган не представляется возможным связать с анатомичес­кими особенностями венозного оттока из органа, где происходит первичная малигнизация. Это, в частности, относится к нередкому метастазированию рака желудка в надпочечниковые железы.

Злокачественная клетка, которую покрывают нити фибрина и агрегаты тромбоцитов, может эмболизировать прекапиллярные артериолы в первом из органов, в который она поступает с артериальной кровью. В дальнейшем озлокачествленные клетки часто высвобождаются из состава эмбола и по­падают в просвет посткапиллярных венул, минуя капилляры. Для адгезии малигнизированной клетки к стенке посткапиллярной венулы необходимо, чтобы поверхность злокачественной клетки содержала рецепторы к адге­зивным молекулам эндотелия определенного органа, которым предположи­тельно присуща органоспецифичность. Межклеточное взаимодействие ма- лигнизированной клетки с эндотелиоцитами посткапиллярных венул ведет к сокращению эндотелиальных клеток. Между эндотелиальными клетками в результате их сокращения образуются зазоры, что делает возможным пря­мое взаимодействие малигнизированных клеток с адгезивными молекула­ми субэндотелиальной базальной мембраны.

Фиксация малигнизированной клетки на субэндотелиальной базальной мембране представляет собой первый этап экстравазации с последующим внедрением в строму органа, отдаленного от очага первичной малигниза- ции. После фиксации к субэндотелиальной мембране злокачественная клетка высвобождает ряд ферментов, разрушающих ее. Малигнизированные клет­ки, которые не обладают способностью, высвобождая энзимы, разрушать базальную мембрану посткапиллярной венулы, после обратимой адгезии с мембраной возобновляют циркуляцию с кровью. Некоторые продукты выз­ванной гидролазами злокачественной клетки деструкции протеогликанов базальной мембраны, представляют собой хемоаттрактанты для малигни­зированной клетки. В результате после расщепления базальной мембраны посткапиллярной венулы гидролазами злокачественной клетки ее инвазия в строму отдаленного органа происходит хемотаксически.

Инвазия злокачественной клетки в строму органа, отдаленного от очага первичной малигнизации, зависит от ее способности разрушать через выс­вобождение ферментов-гидролаз субэндотелиальную мембрану с расщеп­лением протеогликанов мембраны до органо-специфичных биоактивных веществ, обладающих относительно данной малигнизированной клетки свойствами хемоаттрактантов.

После инвазии злокачественной клетки в строму органа, отдаленного от локуса первичной малигнизации, возникновение метастаза опухоли может быть связано с содержанием в органе факторов и ингибиторов клеточного роста. Установлено, что фактор роста, который содержит паренхима лег­ких, стимулирует рост клеток аденокарциномы молочной железы, попада­ющих в легкие.

КЛИНИЧЕСКАЯ

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ

СИСТЕМ

Глава 15

ДИЗРЕГУЛЯЦИЯ И ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЭФФЕКТОРОВ КАК ПРИЧИНЫ РАССТРОЙСТВ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СИСТЕМ (НОЗОЛОГИЧЕСКИЙ ОЧЕРК)

Необходимым условием роста приспособительных возможностей че­рез эволюцию является совершенствование механизмов (систем) регуля­ции. При этом совершенствование механизмов регуляции в основном достигается посредством:

а) все большей эволюционной дифференциации клеточных элементов организма, в ходе которой они становятся потенциальными эффекторами ряда специфических функций, в том числе и клеточными эффекторами систем регуляции;

б) все большей специализации передачи информации по афферент­ным, эфферентным и другим каналам при одновременном появлении не­скольких систем регуляции, способных к реализации идентичных или схожих по полезному приспособительному результату реакций;

в) возникновения ряда регуляторных интегрирующих систем орга­низма (центральная нервная система, система иммунитета и др. ) способ­ных на основе афферентного синтеза оперативно перестраивать аппараты регуляции и мобилизовать новые эффекторы для достижения полезного приспособительного результата адекватного изменившимся условиям существования организма. При этом интегрирующие системы организма получают в ходе эволюции способность опережающего реагирования в ответ на действие повреждающего организм или потенциально патоген­ного экзо- или эндогенного фактора. В результате опережающего реаги­рования алгоритм защитной реакции часто реализуется избыточно отно­сительно стимула ее вызвавшего, что обуславливает высокий риск транс­формации системных защитных реакций в звенья патогенеза болезней и патологических состояний. Акад. П. К. Анохин формулирует этот прин­цип компенсации нарушенных функций организма следующим образом: «В то время как силы, отклоняющие функцию от нормы, растут в ариф­метической пропорции, силы сопротивления этому отклонению растут в геометрической пропорции, благодаря чему в нормальных условиях от­клоняющаяся от нормы функция, как правило, возвращается к ее посто­янному уровню».

Кроме того, совершенствование регуляторных механизмов по ходу эволюции состоит во все большем образовании внутри организма меж- системных регуляторно-функциональных связей, что обеспечивает по­вышение эффективности взаимосодействия функциональных систем при поддержании гомеостазиса и достижении полезных приспособительных результатов. В результате защитные реакции при определенной интен­сивности взаимодействия организма с этиологическим фактором стано­вятся системными сдвигами регуляции и состояния эффекторов во всех функциональных системах организма. При потере физиологическими ре­акциями гомеостатического смысла и приспособительного значения (по­теря физиологической меры реакции) данная особенность систем регуля­ции функций высших организмов определяет организменный характер патологической реакции. При этом системная патологическая реакция выступает причиной патологических изменений регуляции и эффекторов в относительном отдалении от локуса первичного взаимодействия этио­логического фактора и организма.

Все эти особенности и основные механизмы совершенствования систем регуляции по ходу эволюции определяют возможность возник­новения болезней и патологических состояний, обусловленных пре­имущественно нарушениями регуляции, то есть дисфункциями ее сис­тем. В данном контексте под дисфункцией систем регуляции мы пони­маем расстройство регуляторных систем различных уровней, которое в первую очередь характеризует устойчивая генерация исполнительно­го и одновременно тормозящего некоторые функции сигнала к эффек­торам функциональных систем, вызывающая их патологические изме­нения, препятствующая достижению конечного полезного приспосо­бительного результата и расстраивающая регуляцию и всю работу смежных (интерферирующих, в функциональном и морфологическом отношении проникающих друг в друга) функциональных систем. Так как каждому уровню структурно-функциональной организации прису­щи свои особенности регуляции и соответствующие регуляторные ме­ханизмы, то на каждом из таких уровней расстройства функциональных систем имеют свою специфику.

В патологический процесс на клеточном и субклеточном уровнях нередко оказываются вовлеченными многообразные системы передачи информации, индуктором каскада реакций которых является взаимо­действие экзо- или эндогенной лиганды со своим рецептором. Напри­мер, патогенные мутации, составляющие комплексное изменение гено­ма при канцерогенезе, через экспрессию мутантными аллелями онко­протеинов могут на субклеточном уровне обусловить стойкий и интен­сивный сигнал геному о взаимодействии фактора клеточного роста со своим рецептором. В данном случае происходит патогенный сдвиг пе­редачи информации к одной из граней всего возможного спектра силы и качества потока информации в пределах информационного канала системы регуляции. Это предрасполагает к озлокачествлению клетки посредством интенсификации клеточной пролиферации и закрепления соматических мутаций. Такую модуляцию передачи информации в ре­гуляторных системах можно считать общей закономерностью дизрегу- ляции при патологических процессах и болезнях. Следует учитывать, что при развитии аномалий на субклеточном уровне происходит не про­сто постоянная передача информации о взаимодействии лиганды со своим рецептором. Передача не имеющей биологического смысла ин­формации происходит одновременно с амплификацией сигнала эндо­генной усилительной системой. Как указывает акад. Г. Н. Крыжа- новский, такая стойкая и потерявшая физиологическую меру реакции амплификация передачи информации внутриклеточной усилительной системой ведет к патологии, то есть обуславливает растормаживание клетки, ее гиперактивацию и неконтролируемое усиление клеточных функций. Иными словами, патогенная модуляция передачи информации в регуляторных системах, приобретение ею в пределах определенного временного интервала патологических высокой интенсивности и неиз­менности качества представляет собой один из универсальных патоге­нетических механизмов, действие которых определяет аномалии кле­точного и субклеточного уровней. Позволим себе предположить, что таким образом мы описали общепатологическую закономерность, про­являющую себя в патогенезе на всех уровнях структурно-функцио- нальной организации.

Гиперактивацию в нашем контексте можно определить как предель­но возможную и стойкую мобилизацию клетки в качестве эффектора функциональной или патологической системы. Гиперактивация опреде­ленного числа клеток расстраивает функциональные системы, обуслав­ливая:

1. Потерю функциональными системами пластичности, то есть воз­можности менять характеристики конечного полезного приспособитель­ного результата для приспособления, компенсации и саногенеза. Дело в том, что одну и ту же клетку можно считать локусом эффекторов разных и альтернативных по виду реализуемой функции функциональных сис­тем. Мобилизация клетки в качестве эффектора одной физиологической (патологической) системы на основе реципрокных отношений почти ис­ключает использование данной гиперактивированной клетки в качестве эффектора других систем. Вызывая снижение числа доступных функцио­нальным системам клеточных эффекторов, гиперактивация клеток при соответствующем распространении данного потенциально патогенного процесса через падение пластичности функциональных систем снижает приспособительные возможности организма, а также эффективность ком­пенсации и саногенеза.

2. Превращение клеток после гиперактивации в источник патологиче­ски интенсивных и устойчивых ауто- паракринных влияний, реализуемых через секрецию цитокинов.

Гиперактивация клеток как эффекторов функциональных и патоло­гических систем никогда не происходит изолированно, то есть всегда через изменение экспрессии генома мобилизует несколько потенциалов клетки. Мобилизация определенных потенциалов клетки (их макси­мальная экспрессия) происходит полностью и удерживается длительно. В результате гиперактивация клетки не только снижает приспособи­тельные возможности организма и эффективность компенсации и сано­генеза, но и вызывает ряд сопряженных и усиливающих друг друга па­тологических процессов.

Особенно явно данные общие закономерности возникновения рас­стройств функциональных систем проявляют себя при сепсисе, систем­ной воспалительной реакции и связанных с ними диссеминированном внутрисосудистом свертывании и множественной системной недостаточ­ности. Длительная антигенная стимуляция иммуногенами болезнетвор­ных микроорганизмов и своими аутоантигенами из некробиотически из­мененных клеток приводит к гиперактивации клеточных элементов всех звеньев системы иммунитета организма. В результате на определенном этапе развития системной защитной иммунной реакции преобладающее число клеток системы иммунитета, находясь в гиперактивированном со­стоянии, начинают высвобождать цитокины с предельной интенсивно­стью. Следует заметить, что большинство клеток системы иммунитета обладает способностью образовывать и высвобождать все известные в настоящее время цитокины, оказывающие на клетки всех звеньев систе­мы иммунитета гиперактивирующие ауто- паракринные влияния. В ре­зультате и без циркуляции возбудителя с артериальной кровью, при от­сутствии вторичных очагов гнойной инфекции и, несмотря на радикаль­ную санацию ее первичного очага, сепсис как типовой патологический процесс продолжает свое развитие во времени, превратившись в систем­ную воспалительную реакцию. Системная воспалительная реакция через гиперцитокинемию вызывает экспрессию тромбогенного потенциала эн- дотелиоцитов, одновременную с мобилизацией потенциалов эндотели­альной клетки как эффектора воспаления. Рост на системном уровне сек­реции эндотелиальными клетками цитокинов со свойствами прокоагулян­тов обуславливает диссеминированное внутрисосудистое свертывание как причину коагулопатии потребления. Образование микросгустков в циркулирующей крови нарушает периферическое кровообращение во всех органах и тканях. В результате часть клеток в зоне микротромбоза впадает в состояние гипоэргоза или даже становится на грань ишемии. Это обуславливает первичную гипоксическую альтерацию во многих ор­ганах и тканях как причину воспаления и множественной системной не­достаточности. Одновременно патогенное воспаление во многих органах и тканях усиливается с активацией фактора Хагемана и системы кинино- генеза при свертывании крови, что активирует систему комплемента по альтернативному пути.

Данный пример связи разнообразных следствий гиперактивации кле­ток и патологических реакций системного уровня представляет собой одну из иллюстраций проявления еще одной общепатологической законо­мерности: гиперактивация определенного числа клеточных эффекторов функциональных (патологических) систем всегда приводит к патологи­ческим реакциям системного уровня, которые, в свою очередь, также вызывают ряд патологических реакций на уровне всего организма. Част­ные варианты проявления данной закономерности нередко представляют собой механизмы эндогенизации патологических процессов.

Под эндогенизацией болезни и патологического процесса мы понима­ем приобретение им свойства генерировать на определенных этапах причины своего дальнейшего развития в виде индукторов патологических реакций, типовых патологических процессов и действия патогенетиче­ских механизмов.

Эндогенизация не означает перерыва во времени цепочки причинно- следственных связей, связывающей патологическое состояние в на­стоящий момент развития болезни (патологического процесса) с перво­причиной болезни. Первопричина болезни посредством патогенного изменения структуры и функций может менять функциональное состоя­ние эффекторов функциональных систем таким образом, что восстанов­ление физиологических условий их существования, нарушенных вслед­ствие взаимодействия с этиологическим фактором, представляет собой фактор эндогенизации патологического процесса. Такое изменение свойств эффекторов как причину эндогенизации не обязательно вызы­вают первые по времени возникновения следствия взаимодействия ор­ганизма с этиологическим фактором. Между первопричиной болезни и патогенным изменением реактивности эффектора по отношению к вос­становлению физиологических условий существования часто просле­живается не прямая, но достаточно жесткая опосредованная связь дей­ствий причин и возникновения следствий.

При гипертонической болезни, которая развивается параллельно с атеросклерозом венечных артерий, возвращение артериального давления в физиологические пределы может снизить повышенное перфузионное давление субэндокардиального слоя миокарда левого желудочка, что мо­жет обострить его циркуляторную гипоксию и обусловить прогрессиро­вание сердечной недостаточности.

Взаимодействие организма с этиологическим фактором тяжелой ране­вой болезни, действием ранящего снаряда, вызывая гиповолемию и сис­темные расстройства периферического кровообращения ставит многие из клеточных элементов организма на край их ишемического цитолиза. Из­вестно, что повреждения тканей вследствие острой циркуляторной гипок­сии (ишемии) усиливаются восстановлением доставки кислорода в гипок- сичные ткани (схема 15. 1).

Позволив себе перефразировать известное положение Рудольфа Вир­хова о том, что «болезнь начинается с недостаточности регуляторного ап­парата», можно считать, что нарушения регуляции в функциональных системах представляют собой необходимое качество болезни и типового патологического процесса. Если признать критерием эффективности ре­гуляции ее способность объединить во взаимодействии регуляторные ап­параты и эффекторы различных уровней для достижения конечного по­лезного приспособительного результата, то невозможность его достиже­ния через взаимосодействие функциональных систем следует считать свидетельством неэффективности регуляции. В этой связи патологиче­ские изменения эффекторов, препятствующие достижению полезного ре­зультата, в том числе и гиперактивацию клеток как результат дизрегуля- ции на системном, клеточном и субклеточном уровнях, можно считать причиной неэффективности регуляции.

Схема 15. 1. Патогенез альтерации гипоксичных клеток и тканей после восстановления доставки к ним кислорода (реактогенные метаболиты кислорода - свободные кислородные радикалы)

 

Известно, что системные регуляторные влияния при условии устой­чивого сдвига количества и качества информации, передаваемой по информационным каналам систем регуляции, к одной из граней их воз­можного спектра могут менять состояние эффектора таким обра­зом, что его аномальные изменения становятся звеном патогенеза бо­лезней и типовых патологических процессов. Например, патогенно ин­тенсивная адренергическая нервная стимуляция сердца в остром перио­де после массивной кровопотери, обуславливая острую нейродистро­фию кардиомиоцитов, становится одним из звеньев танатогенеза. Сле­дует подчеркнуть, что не существует достоверной положительной связи

между гиперкатехоламинемией и смертностью вследствие острой ней­родистрофии миокарда у экспериментальных животных после массив­ной кровопотери. Смертность достоверно снижается, если кровопотерю предварить высокой (в грудном отделе) преганглионарной симпатиче­ской блокадой посредством эпидурального введения раствора местного анальгетика. Последнее доказывает чисто нервную природу отрица­тельных нейротрофических влияний на миокард, стимулами для кото­рых являются гиповолемия, артериальная гипотензия и циркуляторная гипоксия.

В данном случае отрицательные адренергические нервные влияния теряют свой защитно-приспособительный смысл (рост частоты сердеч­ных сокращений и сократимости сердца для роста минутного объема кро­вообращения) и приобретают качество звена патогенеза сердечной недос­таточности. В контексте учебника общей патологии человека акад. Д. С. Саркисова и соавт. острую нейродистрофию миокарда можно счи­тать результатом патогенного сдвига антагонистической регуляции функций в одну из двух возможных крайностей, то есть максимальной нейрогенной активации системы аденилатциклазы кардиомиоцитов как причины тахикардии и роста сократимости. В частности тут проявляет себя и такая общепатологическая закономерность как наличие у приспо­собительных; компенсаторных и защитных реакций потенциала транс­

⇐ Предыдущая15161718192021222324Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: