Некоторые из нозологических форм и патологических состояний

Некоторые из нозологических форм и патологических состояний

 

Нейтропения, синдром ленивых лейкоцитов

Сниженная бактерицидная активность фагоцитов при хронических гранулематозных заболеваниях, дефиците миелопероксидазы, синдроме Чедиака-Хигаси (нейтрофилы и мононуклеары с дефект­ными лизосомами, недостаточной способностью к хемотаксису и высвобождению бактерицидных веществ), дефиците активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы

Ангионевротический отек (аномалии на уровне ингибитора С1-эстеразы), системная красная волчанка

 

системы иммунитета выпадает работа клеточных и молекулярных эффек­торов систем ее регуляции (Т-индукторы, Т-супрессоры и Т-хелперы, а так­же их цитокины) и клеток, через активацию которых происходит уничтоже­ние и элиминация чужеродных иммуногенов и антигенов (В-клетки, плазматические клетки, Т-лимфоциты натуральные киллеры и цитотокси- ческие Т-лимфоциты). Кроме того, при тяжелом иммунодефиците вслед­ствие недостаточности стволовых клеток неэффективен эндоцитоз моно- и полиморфонуклеарами, что отчасти связано с критическим дефицитом им­муноглобулинов в качестве опсонинов.

У некоторых больных недостаточность дифференциации клеток пред­шественниц лимфоцитов является результатом недостаточной активности аденозиндезаминазы. У 50% таких пациентов к положительному результа­ту приводит переливание нормальных эритроцитов, содержащих данный фермент. При длительном течении заболевания, когда иммунодефицит со­провождается атрофией эпителия вилочковой железы, требуется дополни­тельное лечение экстрактами нормальной вилочковой железы (тимозин и

др. ). Тяжелый комбинированный иммунодефицит, вызванный полным от­сутствием предшественников не только иммунокомпетентных, но и всех миелоидных клеток, получил название ретикулярного дисгенеза. Заболева­ние приводит к смерти вскоре после рождения.

У детей с недостаточностью стволовых клеток нормальная реактивность иммунной системы может быть восстановлена трансплантацией гистосов- местимого с организмом донора костного мозга от его брата или сестры.

В-лимфоцит - это иммунокомпетентная клетка, образуемая сумкой Фаб­рициуса, органом, локализация которого у млекопитающих до сих пор не выяснена. В-лимфоциты составляют 30 % всех циркулирующих с кровью лимфоцитов и сконцентрированы в фолликулярной зоне лимфатических узлов. В-лимфоциты образуют иммуноглобулины, таким образом участвуя:

♦ в системной защитной реакции, направленной против патогенных мик­роорганизмов;

♦ в иммунном надзоре за клетками своего организма, то есть в цитоли­зе потенциально злокачественных клеток;

♦ в антитело-зависимой клеточной реакции цитотоксичности и реак­циях повышенной чувствительности.

Как антитело-продуцирующие клетки В-лимфоциты образуют комплек­сы антиген-антитело. При образовании комплексов на поверхности объек­тов фагоцитоза иммуноглобулины начинают функционировать в качестве опсонинов, что повышает эффективность защитной реакции фагоцитоза. Образование на поверхности объектов фагоцитоза комплексов антиген-ан- титело активирует систему комплемента по классическому пути. Актива­ция системы комплемента служит инициирующим моментом воспаления. Поэтому недостаточность образования В-клетками иммуноглобулинов при­водит к недостаточности воспаления как защитной реакции, направленной на элиминацию носителей чужеродных антигенов. В-лимфоциты, секрети- рующие широкий спектр цитокинов, - необходимый эффектор системы ре­гуляции системной иммунной реакции. В клетках-предшественниках В-лим­фоцитов есть цитоплазматические иммуноглобулины. При этом поверхность клеток-предшественников иммуноглобулинов не содержит. Маркерами зре­лости В-лимфоцитов являются антигены их наружной клеточной поверхно­сти и цитоплазмы. Зрелые В-лимфоциты несут на наружной поверхности иммуноглобулины и рецепторы фракций системы комплемента. Антигены- маркеры зрелости (нормальной окончательной дифференциации) В-лимфо­цитов - это СЭ9, СОЮ, СО 19, С020, С024, Рс-рецептор, В1, ВА-1, В4 и 1а.

Связанная с Х-хромосомой агамма-глобулинемия (болезнь Брутона) - первичный иммунодефицит, в основе которого лежит задержка нормаль­ной дифференциации В-лимфоцитов. Болезнь Брутона встречается только у мужчин. Вследствие такой задержки у больного младенца нет своих зре­лых В-лимфоцитов и эндогенных гамма-глобулинов плазмы крови. Заболе­вание начинает проявлять себя с шестимесячного возраста, в котором из плазмы крови ребенка элиминируются иммуноглобулины матери. В резуль­тате иммунодефицита, несмотря на нормальные свойства Т-лимфоцитов, у больного возникают очаги гнойной инфекции разной локализации. Имму­

нодефицит усиливается вследствие синдрома нарушенного кишечного вса­сывания, обычно связанного с лямблиозом. В частности, синдром составля­ют полиартрит, системный коллагеноз, вызывающий распространенный васкулит, а также дерматомиозит, который у части больных приводит к ле­тальному исходу.

Транзиторная гипогамма-глобулинемия - иммунодефицит, схожий в сво­их проявлениях с болезнью Брутона и обусловленный замедленным ста­новлением иммунной системы у новорожденных. В результате после эли­минации иммуноглобулинов матери из плазмы ребенка в ней некоторое время нет зрелых В-лимфоцитов и достаточной концентрации гамма-глобулинов.

Связанная с полом гипогаммаглобулинемия при нормальном или повы­шенном содержании иммуноглобулинов М в плазме крови. Этот первичный иммунодефицит характеризуют дефицит иммуноглобулинов в и А при нор­мальной или повышенной концентрации в плазме крови иммуноглобули­нов М. У больных в плазме крови выявляют В-клетки, способные образо­вывать и нести на своей поверхности иммуноглобулины М. Грубых дисфункций Т-лимфоцитов нет. В основе синдрома лежит задержка транс­формации продуцирующих иммуноглобулины М В-клеток в более зрелую форму В-лимфоцитов, образующую иммуноглобулины в. Большинство больных - женщины. Синдром часто возникает одновременно с нейтропе- нией, тромбоцитопенией, гемолитической анемией и В-клеточной лимфо- мой. Приобретенный иммунодефицит с аналогичным патогенезом вызыва­ют краснуха, недостаток транскобаламина II. Врожденный и наследуемый по аутосомно-рецессивному типу недостаток в организме транскобаламина II (транспортный белок, вовлеченный в метаболизм витамина В_|2), может приводить к полному отсутствию в плазме крови гамма-глобулинов, агам- маглобулинемии. Врожденный недостаток витамина В_|2 ведет к мегалобла- стической анемии, гранулоцитопении и тромбоцитопении, снижающим об­щую резистентность организма, что вкупе с иммунодефицитом делает прогноз особенно неблагоприятным.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит - весьма вариабельное в сво­их клинических проявлениях врожденное иммунопатологическое состояние, которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Кроме того, наследо­вание тяжелого комбинированного иммунодефицита может быть связано с Х-хромосомой. В Соединенных Штатах этот иммунодефицит чаще выявля­ют у черных младенцев в возрасте до пяти месяцев. В основе тяжелого ком­бинированного иммунодефицита лежат дисфункции как В-, так и Т-лимфо­цитов. Исследование иммунологического статуса больных выявляет:

♦ сниженную концентрацию иммуноглобулинов в плазме крови или их полное в ней отсутствие;

♦ нарушение клеточного звена иммунитета, которое проявляет себя полным угнетением реакции интенсификации митоза Т-клеток в от­вет на действие специфических для них митогенов (фитогемагглю- тинина и др. );

♦ снижение содержания в крови как В-, так и Т-лимфоцитов;

♦ угнетения образования интерлейкина-2 клетками иммунной системы.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит вызывают:

♦ наследственная недостаточность энзима аденозиндеаминазы;

♦ врожденный дефицит энзима пуриннуклеозидфосфорилазы;

♦ генетически детерминированный дефект белков, которые, связываясь с дезоксирибонуклеиновой кислотой, определяют экспрессию генов из главного комплекса тканевой совместимости (система антигенов лейкоцитов человека).

Кроме того, тяжелый комбинированный иммунодефицит считают вари­антом болезни Незелофа.

Клинические проявления тяжелого комбинированного иммунодефици­та складываются из сыпи, похожей на сыпь у больных корью, а также час­тых легочных инфекций (Candida, Pneumocystis carinii, вирус Эпштейн-Бар­ра, возбудитель ветряной оспы и др. ). Нередкой является гиперпигментация кожи.

Частый вариабельный иммунодефицит (англ. - common variable immunodeficiency) - это наследуемое по аутосомно-рецессивному типу на­рушение реакции системы иммунитета организма в ответ на антигенную стимуляцию, которое характеризует снижение концентрации в плазме кро­ви иммуноглобулинов большинства изотипов. При вариабельном иммуно­дефиците клетки-предшественники В-лимфоцитов циркулируют с кровью, но не дифференцируются до зрелых форм. Кроме того, у больных выявля­ют дефекты развития Т-клеток, которые не служат первопричиной рас­стройств клеточного звена иммунитета. Частым этот вид врожденного ком­бинированного иммунодефицита называют потому, что его частота среди всех видов первичного иммунодефицита высока и составляет 20-90 случа­ев на миллион населения.

Заболевания и синдромы, связанные с частым вариабельным иммуно­дефицитом, начинают выявлять с двенадцатилетнего возраста. Их спектр широк. В этой связи это иммунопатологическое состояние получило назва­ние вариабельного. Чаще всего больные с вариабельным иммунодефици­том страдают от различных бактериальных инфекций, вызывающих отиты, синуситы, пневмонии. Нередко их беспокоят поносы неизвестного проис­хождения, которые выступают основным симптомом синдрома нарушенно­го кишечного всасывания у таких пациентов. Синдром нарушенного кишеч­ного всасывания часто сопровождается энтеритом, ахлоргидрией и ведет к пернициозной анемии. Синдром нарушенного кишечного всасывания у боль­ных вызывается и холестазом той или иной степени, в частности, связан­ным с лямблиозом.

Основное звено патогенеза вариабельного иммунодефицита - это бло­кирование дифференцировки клеток-предшественников В-лимфоцитов до зрелых форм (рис. 30. 1). Предположительно одним из этиологических фак­торов вариабельного иммунодефицита считают вирус Эпштейна-Барра. Его патогенные эффекты могут резко угнетать образование иммуноглобулинов зрелыми В-лимфоцитами, нарушать гпикозилирование антител или воздей­ствовать на Т-лимфоциты таким образом, что они начинают подавлять син­тез иммуноглобулинов.

Рс-рецептор                       СЗ-рецептор шественница иммуно- лимфоцит с поверхностными клеточной дифференциации компетентных клеток          иммуноглобулинами                                               на клеточной поверхности Рис. 30. 1. Принципиальная схема дифференциации В-лимфоцитов

 

Исследование плазмы крови больных с вариабельным частым иммуно­дефицитом позволяет выявить значительную гипогаммаглобулинемию. Из результатов специальных исследований больных с данным иммунодефици­том можно выделить снижение активности 5‘-нуклеотидазы в лимфоцитах пациентов с данным видом иммунодефицита. У таких больных риск разви­тия рака желудка в 50 раз выше, чем у представителей основной популяции. Активность этого фермента снижена в лимфоцитах у 70 % больных с час­тым вариабельным иммунодефицитом. Падение секреции гастрина под вли­янием бомбезина после инъекции пептида является маркером частого ком­бинированного иммунодефицита у больных с высоким риском рака желудка.

Врожденные иммунодефициты, связанные с расстройствами системной иммунной реакции исключительно на уровне Т-лимфоцитов, у больных с недостаточной реакцией системы иммунитета в ответ на антигенную сти­муляцию встречаются весьма редко. Врожденные дефекты свойств Т-лим- фоцитов почти всегда приводят к недостаточному образованию антител В- лимфоцитами. Дело в том, что большинство белковых антигенов и гапте- нов обладают свойством стимулировать систему иммунитета для образования антител лишь при условии ненарушенного функционального состояния как Т-лимфоцитов, так и В-клеток. Полное отсутствие в организ­ме нормальных Т-лимфоцитов лишает его систему иммунитета способности реагировать образованием антител в ответ на стимуляцию Т-лимфоцит-за- висимыми антигенами. В этой связи можно считать, что вне зависимости от первопричины недостаточной реакции системы иммунитета в виде избира­тельного дефекта В- или Т-лимфоцитов, иммунодефицит на уровне имму- нокомпетентных клеток всегда отчасти является комбинированным, то есть его патогенез состоит из дисфункций иммунной системы как на уровне Т- клеток, так и В-лимфоцитов.

Т-лимфоциты участвуют в защитных реакциях, направленных на эли­минацию из организма возбудителей внутриклеточных инфекций. Каждая Т-клетка имеет специфический рецептор, благодаря которому и распознает антиген во взаимодействии с мононуклеаром. Т-лимфоцит распознает ан­тигены возбудителей внутриклеточных инфекций в комплексе с молекула­ми из главного комплекса тканевой совместимости на поверхности анти­ген-презентирующей клетки. В результате образования комплекса, состоя­щего из Т-клеточного рецептора и антигена, происходит индукция клональ­ной экспансии лимфоцитов с образованием эффекторных клеток и клеток памяти, что обеспечивает специфическую реакцию приобретенного имму­нитета.

Т-хелперы распознают антигены возбудителей внутриклеточных инфек­ций, экспонированные на поверхности мононуклеарных фагоцитов в комп­лексе с молекулами второго класса из главного комплекса тканевой совмес­тимости (ГКТС). После распознавания Т-хелперы секретируют цитокины, и в частности гамма-интерферон. Через секрецию цитокинов хелперы дей­ствуют как клеточные эффекторы регуляции системной иммунной реакции. В результате их действия в данном качестве активируются цитотоксические лимфоциты и натуральные киллеры, которые уничтожают инфицирован­ные клетки. Цитотоксические Т-лимфоциты распознают антигены возбуди­телей внутриклеточных инфекций, которые экспонированы на поверхнос­ти атакуемых клеток в комплексе с гликопротеинами из первого класса молекул ГКТС.

Поэтому недостаточность системной иммунной реакции, связанная пре­имущественно с дисфункциями системы иммунитета на уровне Т-лимфо- цитов, приводит к частым болезням, в основе которых лежат вирусные, бак­териальные и паразитарные внутриклеточные инфекции.

Диагноз врожденной аплазии вилочковой железы (синдромы ДиДжорд- жи, Незелофа) становится ясным вскоре после рождения, так как синдром как патологическое состояние всего организма включает врожденные поро­ки сердца и первичный гипопаратиреоз. В результате гипопаратиреоза у таких больных уже через 24 часа после рождения развивается гипокальци- емия как причина тетании, то есть перемежающихся судорог. Синдром ДиД- жорджи представляет собой результат нарушения эмбрионального разви­тия на двенадцатой неделе беременности, когда не происходит нормального формирования вилочковой и паращитовидных желез из третьего и четвер­того парных выпячиваний эмбриональной глоточной эктодермы. У многих больных нет полной аплазии железы; она лишь частична при нередкой ано­мальной локализации. Из-за недоразвития вилочковой железы стволовые клетки не могут дифференцироваться в Т-лимфоциты, и «тимус-зависимые» элементы лимфоидной ткани организма характеризует пониженное содер­жание лимфоцитов. В результате у больных выявляют патологически низ­кое содержание Т-лимфоцитов в циркулирующей крови. Если больные вы­живают, несмотря на сердечную недостаточность вследствие врожденного порока сердца, то причиной летального исхода служат осложнения соот­ветствующих инфекционных заболеваний. Дело в том, что у таких больных практически нет нормальной реакции клеточного иммунитета, хотя их им­мунная система способна уничтожать возбудителей бактериальных инфек­ций. Система иммунитета у больных с синдромами ДиДжорджи и Незело­фа обладает способностью продуцировать антитела в ответ на стимуляцию антигенами, но эта реакция ослаблена, так как системную иммунную реак­цию не обеспечивает должным образом взаимодействие Т- и В-лимфоци-

тов. У больных с аплазией вилочковой железы «... иммунореактивность вос­станавливается при трансплантации тимуса новорожденных, но, если транс­плантат подобран неудачно, он отторгается “неблагодарными” клетками хо­зяина, созреванию которых сам же и способствовал» (Ройт).

Синдром Вискота-Олдрича относится к первичным иммунодефицитам вследствие выпадения из системной иммунной реакции нормальной рабо­ты как Т-, так и В-лимфоцитов. В частности, синдром характеризует тром- боцитопения, которую у части больных выявляют сразу после рождения. Наследование синдрома связано с полом. Его возникновение определяет патогенный рецессивный аллель гена болезни. Первопричина болезни со­стоит в патологическом изменении функционального состояния мононук- леарных фагоцитов, которое определяет невозможность индукции систем­ной иммунной реакции через взаимодействие антигенпрезентирующей клетки и Т-лимфоцита. Дело в том, что мононуклеарные фагоциты у боль­ных с синдромом не обладают способностью переработки для представле­ния иммуноцитам полисахаридных антигенов. В результате система имму­нитета не обладает способностью вырабатывать антитела, комплементарные по отношению к полисахаридным антигенам некоторых патогенных мик­роорганизмов {Hemophilus influenzae, пневмококки и др. ). В данном случае первопричина иммунодефицита на уровне мононуклеарных фагоцитов оп­ределяет вторичную специфическую недостаточность антителообразования В-клетками. Если сначала по ходу онтогенеза исследование функций имму- нокомпетентных клеток in vitro не выявляет аномалий, то затем они возни­кают. Больные с синдромом часто страдают от повышенной кровоточивос­ти, связанной с тромбоцитопенией, подвержены малигнизации клеток лимфоретикулоэндотелиальной системы и частым инфекционным заболе­ваниям, которые вызывают соответствующие возбудители.

Иммунодефицит у больных с атаксией-телеангиэктазией. Атаксия - не­способность координации мышц при произвольных движениях. Телеанги- эктазия - локальное расширение капилляров и мелких концевых артерий. Атаксия-телеангиэктазия представляет собой моногенную болезнь, насле­дуемую по аутосомно-рецессивному типу. Кроме атаксии и телеангиэкта- зии болезнь характеризуют частые или хронические инфекции. Примерно у 80% больных в сыворотке крови и секретах почти нет иммуноглобули­нов А. У большинства пациентов патологически снижена не только концен­трация иммуноглобулинов А в секретах и сыворотке, но и содержание в них иммуноглобулинов G. Болезнь в морфопатогенетическом отношении харак­теризуют аутоантитела к иммуноглобулинам А, гипоплазия вилочковой же­лезы, лимфопения, а также сниженная реакция Т-лимфоцитов в ответ на эффект митогенов. Предположительно основным звеном патогенеза имму­нодефицита у больных с атаксией-телеангиэктазией можно считать недо­статочные влияния со стороны Т-лимфоцитов на развитие В-клеток или дефицит их регуляторных влияний в качестве супрессоров.

Иммунодефищты как следствия врожденного недостатка активнос­ти аденозиндезаминазы и нуклеозидфосфорилазы. Если врожденный дефи­цит активности аденозиндеаминазы служит причиной иммунодефицита вследствие патологического изменения функционального состояния как Т-, так и В-лимфоцитов, то наследственный недостаток активности нуклеозид- фосфорилазы обуславливает иммунодефицит преимущественно на уровне Т-клеток.

Первичные одновременные нарушения дифференциации как В-, так и Т-лимфоцитов, приводящие к врожденному комбинированному иммуно­дефициту, связаны с наследуемым по аутосомно-рецессивному типу недо­статком фермента аденозиндеаминазы. Ген энзима локализован на длин­ном плече 22 аутосомы. Сам фермент представляет собой молекулу с массой в 38 килодальтон. Дефицит энзима ведет к накоплению в клетках аденози- на, деоксиаденозина, аденозинтрифосфата, Б-аденозилгомоцистеина и деоксиаденозинтрифосфорной кислоты. Деоксиаденозинтрифосфат - это мощный естественный ингибитор фермента дифосфатредуктазы, который участвует в синтезе пуринов. Рост в клетках концентрации аденозина уг­нетает внутриклеточное метилирование дезоксирибонуклеиновой кисло­ты (ДНК), что служит причиной цитолиза. Кроме того, врожденный недо­статок аденозиндезаминазы угнетает синтез Б-аденозилметионина, который является донатором метильных групп для ДНК. Деоксиаденозин- трифосфорная кислота (дАТФ) при ее накоплении в клетках тормозит ак­тивность рибонуклеотидредуктазы, без достаточного уровня которой не происходит фазы Б цикла клеточного роста. Это ведет к прекращению синтеза ДНК и включению дАТФ в полиаденилированную рибонуклеино­вую кислоту (РНК), что угнетает синтез РНК и разделение ДНК на отдель­ные нити. В результате не происходит дифференциации клеток-предше- ственников В- и Т-лимфоцитов. Врожденный дефицит аденозиндеаминазы вызывает тяжелый комбинированный иммунодефицит у 40% больных с этим синдромом.

Иммунодефицит, обусловленный недостатком аденозиндезаминазы, чаще всего проявляет себя кандидозом полости рта, трудно устранимым поносом, задержкой роста и другими инфекциями и дефектами развития. Общее число лимфоцитов в крови находится на уровне более низком, чем 0, 5*10⁹/л. Осо­бенно мало в крови Т-лимфоцитов. Лимфопения (патологически низкое со­держание лимфоцитов в крови) приводит к эозинофилии. В моче и сыворот­ке крови больных повышено содержание аденозина и деоксиаденозина.

Врожденный дефицит активности нуклеозидфосфорилазы наследует­ся по аутосомно-кодоминантному типу. Расстройства пуринового обмена у больных с иммунодефицитом обуславливают аккумуляцию в иммуноком- петентных клетках деоксигуанозинтрифосфата, что приводит к иммуноде­фициту через торможение в них активности рибонуклеотидредуктазы. Вслед­ствие низкой активности рибонуклеотидредуктазы блокируется деление клеток и преимущественно на уровне Т-клеток возникает иммунодефицит. Данный иммунодефицит приводит к частым инфекциям легких, мочевыво­дящих путей. Нередко иммунодефициту сопутствуют аутоиммунная гемо­литическая анемия и гипоплазия клеточных элементов костного мозга. В циркулирующей крови выявляют патологически низкое содержание Т-кле­ток, в моче и сыворотке крови аномально высокое содержание мочевой кис­лоты (признак цитолиза неспособных к клональной экспансиии иммуно- компетентных клеток). Кроме того, в сыворотке крови возрастает концент­рация свободных инозина и гуанозина.

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЗАЩИТНОЙ РЕАКЦИИ ФАГОЦИТОЗА

КАК ПРИЧИНА ИММУНОДЕФИЦИТА

Хронический грануломатоз обуславливает неспособность моно- и по- лиморфонуклеаров синтезировать активные кислородные радикалы, что связано с дефектом строения цитохрома Ь_24Р который обычно активируется параллельно с активацией фагоцитов. В результате недостаточного образо­вания свободных кислородных радикалов в активированных фагоцитах объекты фагоцитоза не уничтожаются через действие свободных кислород­ных радикалов. Известно, что многие патогенные микроорганизмы содер­жат каталазу, инактивирующую перекись водорода. После фагоцитоза та­ких бактерий нейтрофилами с недостаточной активностью глюкозо-6-фос- фатдегидрогеназы, в фагосомах вообще не образуются активные соединения кислорода, из действия которых во многом состоит бактерицидный эффект фагоцитов. В результате не наступает конечный этап фагоцитоза, т. е. унич­тожение патогенных микроорганизмов.

При болезни Чедиака-Хигаси нарушения структуры и функционального состояния лизосом обуславливают недостаточность защитной реакции фа­гоцитоза, что приводит к частым гнойным инфекциям.

При редком врожденном заболевании недостаточности миелоперокси- дазы фагоцитов недостаточная резистентность больных служит причиной частых кандидозов.

При «синдроме ленивых нейтрофилов» патогенез в основном составля­ется низкой чувствительностью полиморфонуклеаров по отношению к хе- моаттрактантам.

ВРОЖДЕННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ КАК РЕЗУЛЬТАТ НАСЛЕДСТВЕННЫХ РАССТРОЙСТВ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Представляется возможным выделить три основных вида наследственных расстройств системы комплемента как причин первичного иммунодефицита:

♦ Дефекты ингибиторов системы комплемента, которые на уровне все­го организма обуславливают избыточный уровень активации систе­мы комплемента как причины патогенно избыточного потребления ее фракций.

♦ Генетически детерминированные дефекты строения фракций систе­мы комплемента.

♦ Наследственный абсолютный дефицит определенных фракций сис­темы комплемента.

Наследственная ангиоэдема (ангионевротический отек) обусловлен де­фектом синтеза ингибитора С1-эстеразы. В результате пациенты страдают от периодических обострений ангионевротического отека, в основе кото­рых лежат пароксизмы неограниченной активации системы комплемента. При этом чаще всего патологически изменяется структура верхних дыха­тельных путей (ангионевротический отек гортани может быть причиной асфиксии), органов желудочно-кишечного тракта. Причина состоит в том, что в данных локусах соприкосновения внутренней среды организма с внеш­ней через соответствующие барьеры наиболее интенсивно первичное взаи­модействие экзогенных антигенов с системой иммунитета организма.

Есть два вида наследственного ангионевротического отека. Первый обус­ловлен полным отсутствием экспрессии гена ингибитора С1 эстеразы. При другом соответствующий ген экспрессирует ингибитор с патологически измененной структурой.

У больных с иммунодефицитом, обусловленным недостатком фракции системы комплемента СЗ, часто возникают гнойные инфекции. Дефицит фракции системы комплемента СЗ приводит к недостаточности иммунной адгезии фагоцитирующих клеток через низкое содержание нормальной СЗ в качестве опсонина на поверхности объекта фагоцитоза. Кроме того, дефицит СЗ приводит к недостаточно полной активации системы комплемента как за­щитной реакции, направленной на уничтожение бактериальных возбудите­лей. При этом недостаточность активации системы комплемента сама по себе представляет звено патогенеза иммунодефицита. Механизмы развития наслед­ственного дефицита СЗ различны. Дефицит данной фракции системы комп­лемента может быть обусловлен недостаточным синтезом СЗ и отсутствием экспрессии ее инактиватора (причина избыточного катаболизма СЗ). Патоге­нетически обоснованной терапией больных с иммунодефицитом вследствие недостатка фракции системы комплемента СЗ является переливание плазмы крови доноров без дефицита данной фракции.

Семейная дисфункция фракции комплемента С5 в частности характери­зует больных с синдромом Лейнера, при котором больные страдают от сис­темного себорейного дерматита, тяжелого поноса, и частых бактериальных инфекций при инвазии во внутреннюю среду преимущественно грам-нега- тивных микроорганизмов. У пациентов, страдающих от системной красной волчанки, выявляют наследственный дефицит фракции системы компле­мента С2, который наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Глава 31 АУТОИММУННЫЙ МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНЕЙ

В основе аутоиммунного механизма возникновения и развития болез­ней лежит потеря организмом способности распознавать нормальные тка­ни, клетки и антигены (аутоантигены) в качестве принадлежащих организ­му больного. В результате возникает реакция системы иммунитета, повреждающая нормальные аутоантигены, клетки, ткани и вызывающая аутоимунные болезни.

Некоторые иммунные реакции в основном возникают через образова­ние иммунных комплексов (комплексов антиген-антитело). Основное зве­но патогенеза других - это атака нормальных клеток организма больного его Т-лимфоцитами. Тем не менее, в любую аутоиммунную реакцию в той или иной степени обычно оказываются вовлеченными все клеточные и мо­лекулярные эффекторы системы иммунитета. При большинстве аутоиммун­ных болезней система иммунитета начинает вырабатывать антитела к ауто­антигенам (аутоантитела).

Клеточными элементами системы иммунитета, взаимодействия между которыми обеспечивают иммунологическую толерантность, то есть состо­яние ареактивности системы иммунитета по отношению к аутоантигенам, являются клетки системы мононуклеарных фагоцитов, Т- и В-лимфоциты, а также антиген-презентирующие В-клетки костного мозга. При этом опре­деляющую роль в поддержании иммунологической толерантности играет состояние ареактивности (иммунологической толерантности) Т- и В лим­фоцитов (рис. 31. 1)

Многие из аутоантигенов (тиреоглобулин, гормоны белковой природы, растворенные в жидкой части плазмы крови аутоантигены наружных кле­точных мембран и др. ) в физиологических условиях циркулируют с кро­вью в небольшой концентрации. При этом толерантность к ним поддержи­вается только через ареактивность Т-клеток, а не посредством толерантно­сти В-лимфоцитов. Известно, что Т-клетки способны приобретать толеран­тность под влиянием интенсивной стимуляции массивными дозами антигенов. В-лимфоциты этим свойством обладают в значительно мень­шей мере. Даже толерантные В-клетки в ответ на стимуляцию аутоантиге­нами могут начать вырабатывать аутоантитела с низкой аффинностью (срод­ством) к данным нормальным антигенам организма больного. Все это оп­ределяет возможность непосредственной стимуляции аутоантигенами в па­тологических условиях В-клеток в силу их меньшей, чем у тимоцитов, способности приобретать толерантность. Такую стимуляцию называют антигенной стимуляцией в обход толерантных Т-лимфоцитов-хелперов. Необходимое условие иммунологической толерантности по отношению к аутоантигену - это его взаимодействие с иммунокомпетентными клетками.

Толерантная В-клетка или не испытывающая влияний Т-лимфоцитов хелперов нетолерантная В-клетка

 

Рис. 31. 1. Принципиальная схема поддержания иммунологической толерантности

Поэтому к аутоантигенам, существующим в клетках и органах изолирован­но от системы иммунитета, не может быть иммунологической ареактивно- сти. Отграниченность внутриклеточных и внутриорганных аутоантигенов от взаимодействия с иммунокомпетентными клетками часто не бывает пол­ной. Например, такой внутриорганный аутоантиген как тиреоглобулин цир­кулирует с кровью в минимальной концентрации, и к нему у здоровых лю­дей выявляют иммунологическую толерантность. Тем не менее, она исче­зает при соответствующем аутоиммунном поражении щитовидной желе­зы. Сами по себе аутоиммунные болезни приводят к высвобождению пораженными клетками изолированных от системы иммунитета аутоанти­генов в циркулирующую кровь, причем часто высвобождаются именно те аутоантигены, к которым и вырабатываются аутоантитела. Это не подвер­гает аутоиммунную болезнь обратному развитию. Например, при систем­ной красной волчанке в кровь из погибших клеток высвобождаются имен­но те аутоантигены (фрагменты дезоксирибонуклеиновой кислоты), к ко­торым вырабатываются аутоантитела. В результате постоянного взаимодей­ствия данных ядерных аутоантигенов с системой иммунитета во внутренней среде иммунологическая толерантность к ним не восстанавливается, а сис­темная красная волчанка не исчезает.

Одним из патогенетических механизмов, действие которых приводит к аутоиммунным заболеваниям, можно считать патогенную стимуляцию си­стемы иммунитета вследствие появления по ходу онтогенеза в структуре аутоантигена новых детерминант, к которым нет иммунологической толе­рантности. Это вызывает образование аутоантител, так как ареактивные Т- лимфоциты в результате взаимодействия с измененным аутоантигеном как носителем новых детерминант начинают оказывать на В-клетки хелперные влияния. Следует заметить, что при подавляющем большинстве известных сегодня аутоиммунных болезней с помощью современных методов иссле­дования не удается выявить каких-либо изменений структуры аутоантиге­

на, к которому в результате дизрегуляции иммунологической толерантнос­ти система иммунитета вырабатывает антитела.

Не исключено, что побочные эффекты некоторых лекарственных средств, приводящие к аутоиммунным болезням, связаны с тем, что препа­рат, его молекулярная составляющая или продукт их биологической транс­формации фиксируются на поверхности (в структуре) аутоантигенов в ка­честве гаптенов или меняют их структуру с появлением новых эпитопов, к которым нет иммунологической ареактивности Т-клеток. Обычно при та­ком побочном эффекте лекарственных средств не происходит формирова­ние нового эпитопа на аутоантигене, с которым взаимодействует Т-лимфо- цит. Можно, кроме того, предположить, что лекарственное средство или продукты его биологической трансформации изменяют какую-либо неза­висимую молекулу, участвующую в иммунологическом узнавании.

Полагают, что аутоиммунная гемолитическая анемия как ятрогенная болезнь вследствие побочного эффекта альфа-метилдофа возникает в ре­зультате изменения структуры клеточной поверхности эритроцита под вли­янием препарата. В результате участки клеточной поверхности эритроци­тов начинают нести детерминанты, которые вступают в прямое взаимодействие с В-клетками, способными к распознаванию антигена Ю1.

Системное действие изониазида приводит к образованию антител к эле­ментам клеточного ядра (антинуклеарные аутоантитела), что обуславлива­ет аутоиммунный артрит, который сохраняется и после отмены препарата. В данном случае первичное звено патогенеза аутоимунной болезни закреп­ляется в виде изменения строения аутоантигена или независимой молеку­лы, участвующей в иммунологическом распознавании.

Из других ятрогенных аутоиммунных болезней, связанных с действием лекарственных препаратов, следует выделить системную красную волчан­ку у больных как осложнение лечения новокаинамидом, а также миасте­нию в результате побочного эффекта пенициллинов.

Специфичность антител и иммунокомпетентных клеток определенно­го идиотипа по отношению к соответствующей детерминанте (эпитопу) не абсолютна. Поэтому стимуляция системы иммунитета чужеродными анти­генами всегда в определенной степени связана с риском аутоиммунной ре­акции. При возникновении аутоиммунной реакции такого генеза детерми­нанта, принадлежащая какому-либо чужеродному перекрестно реагирую­щему антигену, после попадания во внутреннюю среду организма больного через стимуляцию его системы иммунитета вызывает образование аутоан­тител. Напомним, что перекрестно реагирующий антиген при взаимодей­ствии с системой иммунитета индуцирует образование антител, способ­ных образовывать иммунные комплексы с детерминантами других антиге­нов (одна антигенная детерминанта перекрестно реагирует с детерминантой другого антигена). Таков в основном патогенез аутоиммунного энцефалита как осложнения парентерального введения антирабической вакцины, со­держащей разнообразные антигены ткани головного мозга. Некоторые из антигенов болезнетворных микроорганизмов содержат детерминанты, пе­рекрестно реагирующие с детерминантами нормальных аутоантигенов. В результате взаимодействие таких чужеродных антигенов бактериа

⇐ Предыдущая35363738394041424344Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: