 |
Депрессивные расстройства 6 страница
|
|
|
|
Эффективность при проведении неотложной терапии
Общая эффективность всех СИОСЗ препаратов при лечении депрессивного расстройства одинакова, что соответствует представлению об общем механизме их действия (подавлении обратного захвата серотонина).
В табл. 7. 7 и 7. 8 приведены обновленные результаты проведенного нами мета-анализа, которые демонстрируют несомненное преимущество СИОСЗ препаратов по отношению к пла-цебо. Сравнительные исследования также показывают, что они являются равными по эффективности со стандартными антидепрессантами. Одним из методических недостатков этих сравнительных испытаний было то, что в большинстве случаев препараты применялись у амбулаторных больных.
Кривая зависимости дозировки и клинической реакции у всех СИОСЗ препаратов имеет характер плато. Это означает, что по достижению минимально эффективной дозировки дальнейшее повышение дозы не влияет на качество клинической реакции. Стандартными терапевтически эффективными дозировками трех серотонинергических антидепрессантов, зарегистрированных в США, являются 20 мг/сут для флуоксетина и пароксе-тина и 50 мг/сут для сертралина. При этих дозировках все эти препараты производят одинаковый эффект на уровень содержания серотонина в крови и на процесс его обратного захвата в тромбоцитах крови [17-19]. Это соответствует представлению о том, что их эффективность является результатом влияния на механизм обратного захвата серотонина.
Скорость появления положительной клинической реакции
Скорость появления клинической реакции является одним из важных показателей терапевтической эффективности антидепрессантов. Быстрота достижения ремиссии при депрессивном расстройстве связана с облегчением страданий больного и предотвращением нежелательных последствии болезни, в том числе и смертельного исхода как возможного проявления различных осложнений. Ни один из серо-тонинергических антидепрессантов не имеет преимуществ перед другими в скорости наступления терапевтического эффекта, что соответ-свует их общему механизму действия [20, 21].
|
|
|
Терапевтическая эффективность S5RI
При прочих равных условиях врач всегда ищет возможность назначить препарат, который лучше всего может помочь конкретному больному. Поскольку не существует свидетельств о преимуществе в терапевтической эффективности одного серотонинергического антидепрессанта над другим, первичный выбор препарата должен основываться на таких показателях, как безопасность, переносимость и стоимость.
Некоторые практические врачи высказывают предположение, что при лечении тяжелых стационарных депрессивных больных трицик-лические антидепрессанты более эффективны, чем серотонинергические. Однако объективные данные, свидетельствующие в пользу этого, достаточно ограничены. В ходе двух исследований, сравнивающих применение кломипрамина с циталопрамом и пароксетином при лечении госпитализированных больных с депрессивным расстройством, было показано, что трицикли-ческий антидепрессант отличался большей эффективностью, чем СИОСЗ препараты [22, 23]. В поддержку этого также говорят результаты одной работы, где дополнительное назначение дезипрамина (одного из наиболее избирательных блокаторов обратного захвата норадрена-лина) к СИОСЗ вызывало более полную терапевтическую реакцию у больных, прежде полностью или частично устойчивых к антидепрессивному лечению [24, 2'5]. С этим также согласуются данные о том, что венлафаксин более эффективен в стационарном лечении больных с выраженным депрессивным расстройством, чем плацебо и флуоксетин [26]. Трактовка этих данных достаточно сложна, хотя бы потому, что госпитализация больных может быть связана не только с тяжестью депрессивного состояния, но и с другими факторами (сопутствующее соматическое заболевание или злоупотребление психоактивными веществами).
|
|
|
Существуют немногочисленные данные о том, что у больных, устойчивых к монотерапии дезипрамином, может сформироваться положительная терапевтическая реакция на применение СИОСЗ препаратов, и наоборот [27]. Однако не существует никаких свидетельств тому, что устойчивость к одному СИОСЗ препарату может быть преодолена назначением другого. Поэтому при изменении схемы лечения больного, более оправдано переключение на другой класс антидепрессивных препаратов с иным механизмом действия.
ВЕНЛАФАКСИН
Венлафаксин является фенилэтиламином и считается первым представителем нового класса антидепрессантов, имеющих оригинальную химическую структуру и фармакологическое действие в виде подавления избирательного обратного захвата как серотонина, так и норад-реналина [28, 29]. Некоторые трициклические антидепрессанты также оказывают подобное действие, но оно не является избирательным, так как одновременно они блокируют и другие рецепторы и натриевые канальцы. Понимание особенностей фармакологии венлафаксина является ключом к пониманию фармакологических различий между отдельными классами антидепрессантов.
Процесс биотрансформации и выведения венлафаксина зависит от ферментов Р450 2D6 и ЗАЗ/4 [30-32]. Основным активным метаболитом препарата является 0-дисметилвенла-факсин, от которого в равной степени зависит общая терапевтическая эффективность изначального соединения [33].
Эффективность при неотложной терапии
В отличии от СИОСЗ препаратов венлафаксину свойственна восходящая кривая соотношения дозировки и клинической реакции (табл. 7. 9). Это увеличение эффективности на более высоких дозировках соответствует представлению о проявлении дополнительного, двойного ан-тидепрессивнрго действия. При применении высоких дозировок это соединение наряду с подавлением захвата серотонина начинает дей-ствовать на процесс захвата норадреналина. При дозировке в 225 мг/сут эффективность вен-лафаксина на 50% выше, чем эффективность СИОСЗ, что подтверждается результатами двойных слепых, рандомизированных испытаний, при которых венлафаксин в дозе 225 мг/сут был более эффективен, чем плацебо и флуоксетин при лечении госпитализированных больных с меланхолическим синдромом [26, 34]. Восходящий характер кривой зависимости дозировки и клинической реакции является вполне доста-точным основанием для повышение дозировок венлафаксина у больных, состояние которых было устойчиво по отношению к начальной дозировке препарата (75 мг/сут).
|
|
|
Отмеченное уменьшение величины антидепрессивного эффекта при дозировке в 375 мг/сут по сравнению с 225 мг/сут, свидетельствует скорее о методологическом недостатке исследования, так как большинство данных, приведенных в табл. 7. 9, являются результатами исследований с использованием фиксированных дозировок, когда больным сразу назначается та или иная дозировка препарата по принципу случайной выборки. Такой подход заметно отличается от клинической практики, где обязательным будет период постепенного наращивания дозировки, что позволяет больному приспосабливаться к некоторым побочным эффектам, связанными с уровнем дозировки препарата. Бо-лее того, в клинической практике больному чаще всего наращивают дозировки препарата только тогда, когда у него отсутствует клиническая реакция на прежней дозировке.
В большинстве случаев целью исследований с использованием фиксированной дозировки препарата является определение значения стартовой дозировки препарата для большинства больных. Создается впечатление, что полученные данные свидетельствуют в пользу дугообразной кривой зависимости дозировки и клинической реакции, где наилучшее значение последней располагается примерно посредине кривой, а не на ее концах. Низкие значения клинической эффективности в начале кривой, ес-тественно, связаны с недостаточностью уровня концентрации препарата в месте проявления его действия. А вот снижение эффективности в верхней части кривой является результатом способа проведения анализа полученных данных. В этих исследованиях учитываются только данные конечного осмотра больных. При этом все больные, прекратившие прием препарата по какой-либо причине раньше этого срока (даже задолго до того, как можно было ожидать клиническую реакцию), считаются продемонстрировавшими отрицательный результат. Как правило, в подобных исследованиях эффективность препарата недооценивается, в отличие от исследований, в которых дозировка препарата может повышаться у тех больных, кто в этом нуждается. В любом случае, эффектив-ность дозировок венлафаксина в 225 мг/сут и 375 мг/сут была выше, чем при более низких его дозировках, а также выше, чем эффективность любого из СИОСЗ при оптимальных дозировках.
|
|
|
Скорость появления положительной клинической реакции
До сих пор не существует общепринятого способа оценки скорости наступления антидепрессивного эффекта. Возможно, наиболее строгим и клинически значимым является оценка времени достижения частичной реакции и состояния ремиссии (т. е. уменьшение на 50% выраженности симптоматики и полное исчезновение симптоматики соответственно). Такой подход не лишен определенных методологических проблем. Данные по венлафаксину свидетельствуют, что в течение первой недели при дозировке в 375 мг/сут скорость наступления терапевтической реакции в 5 раз выше, чем при назначении плацебо [35]. После двух недель лечения терапевтическая реакция проявилась у каждого третьего больного, по сравнению с каждым десятым при назначении плацебо. Раннее различие между реакцией на венлафаксин и на плацебо зафиксировано еще при проведении нескольких двойных слепых исследований с рандомизированной выборкой [36-39].
Эти данные соответствуют фундамен-тальным разработкам, показавшим, что совместное назначение препаратов, инди-видуально блокирующих захват серотони-на и норадреналина, или назначение венлафаксина в дозировках, вызывающих одновременное подавление захвата как серотонина, так и норадреналина, приводит к более быстрому развитию повышенной чувствительности р-адренергических рецепторов [40]. Дополнительно, следует указать на данные клинических исследований, при которых сочетанное назначение препаратов, блокирующих захват серотонина, и препаратов, блокирующих захват норадреналина, приводит к более быстрому проявлению антидепрессивного эффекта [24]. Эти данные о времени появления клинической реакции обеспечивают врача клинически значимой информацией, которая крайне необходима при лечении тяжелых депрессивных больных, нуждающихся в макси-мально быстром облегчении своего состояния. В этом контексте было бы идеально иметь подобные данные обо всех доступных антидепрессантах, чтобы можно было бы сравнить их между собой по признаку скорости наступления антидепрессивного действия.
|
|
|
Особенности терапевтической эффективности
При появлении нового препарата всегда возникает вопрос, будет ли он эффективен при лечении тех больных, состояние которых было устойчивым по отношению к другим препаратам. К сожалению, на этот вопрос редко можно получить конкретный ответ поскольку:
• Подобные исследования технически трудновыполнимы.
• Слишком велика ответственность при таком характере выводов (вряд ли кто-то захочет взять на себя роль спонсора фирмы-производителя).
• Подобные испытания на клинической фазе разработки препарата направлены в большей степени на удовлетворение требованиям официальной регистрации, нежели на решение подобного вопроса.
Хотя исследования с адекватно организованным контролем и отвечающие на этот вопрос не проводились, однако материалы одного открытого клинического испытания требуют комментария [41]. Это не во всем методологически верное исследование дает представление о терапевтической эффективности венлафак-сина при лечении больных с терапевтически резистентными формами депрессивных расстройств. В этом контексте существуют сомнения в том, обладают ли СИОСЗ как класс антидепрессантов такой же эффективностью, как три-циклические антидепрессанты при лечении стационарных больных депрессивным расстройством. Эти споры также подогревались результатами двух исследований с использованием двойного слепого метода и случайной выборки, проведенных в Дании [22, 23]. Эти исследования показали, что эффективность кломипра-мина выше, чем эффективность препаратов СИОСЗ, однако данные результаты были подвергнуты критике по нескольким пунктам. Кроме того, еще одно двойное слепое сравнительное исследование показало, что при лечении стационарных больных депрессивным расстройст-вом эффективность венлафаксина была выше, чем флуоксетина [26].
Венлафаксин обладает теми же преимуществами, что и СИОСЗ, по отношению к ТЦА и ИМАО. Потенциальными преимуществами его по отношению к СИОСЗ являются:
• Восходящий характер кривой соотношения дозировки и клинической реакции, возможно, с более значительной общей эффективностью на высоких дозировках;
• Более быстрое клиническое проявление анти-депрессивного эффекта.
• Указания на большую эффективность при лечении стационарных больных депрессивным расстройством, чем при применении плацебо и флуоксетина.
• Незначительное влияние in vitro на активность ферментов CYP 2D6, что in vivo проявляется существенно меньшим эффектом по сравнению с флуоксетином и пароксе-тином.
Недостатками венлафаксина по срав-нению с СИОСЗ препаратами являются риск повышения артериального давления при применении высоких дозировок и необходимость приема препарата дважды в день. Клинико-фармакологическое преимущество венлафаксина — возможность индивидуального подбора дозировки путем ее постепенного повышения — может оказаться маркетинговым недостатком, так как большинство врачей предпочитает, как в случае с СИОСЗ, " простоту" стандартной единой дозировки, эффективной для большинства больных.
НЕФАЗОДОН
Нефазодон по химической структуре близок к тразодону и имеет некоторые необычные фармакологические свойства — он не только подавляет обратный захват серотонина, но и блокирует 5-НТ2 рецепторы [42-46]. Возможно, его антидепрессивное действие как серотонинерги-ческого препарата связано с повышением активности 5-HTiA рецепторов в условиях блокады 5-НТ2 рецепторов. В этом смысле действие нефазодона является, может быть, более избирательным, чем у стандартных СИОСЗ препаратов. По данным клинических испытании, нефазо-дон обладает достаточно благоприятным профилем побочных свойств.
Эффективность при неотложной терапии
Клинические контролируемые испытания нефазодона были немногочисленными, имели небольшие выборки больных, проводились только на ранних этапах его разработки и отличались существенными недостатками [47]. Так, при проведении исследований с использованием фиксированных дозировок, нефазодон назначался в относительно низких дозировках (50-300 мг/сут), в сравнении с теми, которые позже были определены как оптимально эффективные. В дальнейшем нефазодон испытывался в ходе исследований с " фиксированным диапазоном дозировки", при которых больные рандомизировано распределялись на две группы (с низкими дозировками в 50-300 мг/сут и высокими — 300-600 мг/сут) с возможностью менять индивидуальные дозировки внутри этих диапазонов (S. Preskorn, неопубликованные данные, 1993) [47]. Такая методика не позволяет, как в случае со стандартными испытаниями с фиксированными дозировками, четко определять взаимоотношение дозировки препарата и кли-нической реакции на него, что необходимо учитывать при сравнении эффективности препарата с другими антидепрессантами. В дальнейшем был проведен ряд двойных слепых исследований с использованием методики фиксированного диапазона дозировки, при которых нефазодон сравнивался с плацебо, имипрами-ном и флуоксетином [47-54]. Эффективность нефазодона была выше, чем у плацебо и эквивалентна таковой у имипрамина и флуоксети-на. Мета-анализ показал, что соотношение до-зировки и клинической реакции при применении нефазодона имеет характер восходящей кривой. Эффективность препарата в дозировках 300-400 мг/сут была сопоставима с эффективностью СИОСЗ препаратов и низких дозировок венлафаксина (см. табл. 7. 9). При дозировках свыше 500 мг/сут его эффективность превышает таковую у СИОСЗ препаратов (в пересчете на процент больных, проявивших положительную реакцию) и ниже эффективности высоких дозировок венлафаксина (225-375 мг/сут).
Важно отметить, что при дозировке нефазодона 600 мг/сут клиническая реакция была аналогична реакции на плацебо. Возможно, это является методологическим артефактом самого исследования в связи с тем, что дозировка препарата повышалась до этого уровня только тем больным, у которых отмечались явления терапевтической устойчивости. В любом случае результаты исследований показывают, что превышение дозировки нефазодона свыше 500 мг/сут не имеет существенных клинических преимуществ.
Скорость появления положительной клинической реакции
Нефазодон достаточно быстро (в течение 1-й недели) проявляет положительное действие на расстройство сна и симптомы тревоги, обычно сопровождающие депрессивное расстройство [55]. Однако достаточно полное антидепрессивное действие проявляется в те же сроки, что и действие других серотонинергических антидепрессантов. Не существует никаких свидетельств того, что более высокие дозировки нефазодона, в отличие от венлафаксина, приводят к более быстрому формированию картины ремиссии.
Особенности терапевтического действия
Никаких определенных выводов о сравнительной эффективности нефазодона при лечении стационарных больных с выраженными признаками депрессивного состояния в настоящее время сделать нельзя.
Относительными преимуществами нефазодона по отношению к другим антидепрессантам ЯВЛЯЮТСЯ:
• Восходящий характер кривой соотношения дозировки и клинической реакции.
• Возможно, более легкий профиль побочных свойств, в частности, не такое выраженное активирующее влияние и воздействие на половые функции, как у СИОСЗ препаратов и венлафаксина.
• Вероятно, более быстрое проявление анкси-олитического действия.
• Отсутствие гипертензивного действия, в отличие от венлафаксина.
К недостаткам нефазодона относятся двукратный режим приема в течение суток и необходимость постепенного повышения дозировок в целях индивидуального подбора оптимальной дозировки. Последнее, как и в случае с венлафаксином, может являться маркетинговым недостатком. Кроме того, нефазодон, возможно, подавляет активность фермента GYP 3A3/4, что может привести к нежелательному фармакокинетическому взаимодействию и отдаленным осложнениям терапии.
ТРАЗОДОН
Обзор нескольких контролируемых, рандомизированных испытаний показал, что эффективность тразодона на 32% выше, чем у плацебо, и на 4% (статистически недостоверно) выше, чем у стандартных гетероциклических антидепрессантов (табл. 7. 4 и 7. 6). Терапевтически эффективная дозировка составляет 200-600 мг/сут (существенно выше, чем у других гетероциклических антидепрессантов), но, хотя препарат имеет незначительный антихолинергический побочный эффект, чрезмерное седативное действие может ограничить его применение в этих дозировках.
К преимуществам тразодона относятся:
• Отсутствие антихолинергического действия.
• Седативное действие при применении у больных пожилого возраста с явлениями ажитации и агрессивности.
• Может использоваться как снотворное средство.
• Относительная безопасность при передозировке.
• Отсутствие квинидиноподобного действия.
К потенциальным недостаткам относятся:
• Отсутствие антиаритмического действия.
• Может вызывать или усиливать желудочковую аритмию (не доказано).
• Приапизм.
• Постуральная гипотензия.
БУПРОПИОН
В ходе нескольких двойных слепых исследованиях была подтверждена эффективность бупро-пиона как антидепрессанта (см. табл. 7. 4 и 7. 6) [56]. Это соединение не является ни ингибитором механизма обратного захвата, ни ингибитором моноаминоксидазы. Оно вызывает изме-нение активности постсинаптических р-норад-ренергических рецепторов, что показано при испытаниях на лабораторных животных [57]. Интерес к этому препарату, так же как к психостимуляторам, связан с тем, что он оказывает свое действие через катехоламиновую систему и часто вызывает улучшение клинического состояния у тех больных, которые терапевтически устойчивы к стандартным трициклическим антидепрессантам.
К преимуществам бупропиона относятся:
• Отсутствие седативного действия.
• Незначительность антихолинергических побочных эффектов.
• Не вызывает прибавки веса.
• Не вызывает гипотензии и изменений на ЭКГ.
• Низкая токсичность при передозировке.
К потенциальным недостаткам относятся:
• Чрезмерная стимуляция, бессонница, тремор.
• Может вызывать расстройства восприятия, психотическую симптоматику.
• Повышенный риск судорожных приступов, в особенности у больных с расстройствами приема пищи.
ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ
Интерес к препаратам, которые подавляют активность моноаминоксидазы, вызван не только объективными доказательствами их антидепрессивной активности (по материалам контролируемых испытаний), но также современными клиническими данными, подтверждающими их эффективность в терапии:
• Атипичных депрессивных состояний.
• Смешанных тревожных и депрессивных расстройствах.
• Панических расстройствах (с агорафобией или без).
• Расстройствах приема пищи, в особенности при булемии (из-за требуемых диетических ограничений они не всегда могут быть использованы при лечении таких больных).
Ипрониазид стал первым широко используемым ИМАО. Однако его выраженная гепато-токсичность стимулировала разработку других гидразиновых ИМАО (изокарбоксазид, ниаламид, фенилзин) и негидразиновых ИМАО (тра-нилципромин, паргилин).
Существуют два типа моноаминоксидазы (А и Б), которые представляют различные группы протеинов. МАО-А преимущественно деза-минирует серотонин и норадреналин, тогда как МАО-Б преимущественно разлагает дофамин, бензиламин и фенилэтиламин. Некоторые вещества (тирамин, триптамин) дезаминируются обоими типами фермента.
В веществе головного мзга человека в большей степени присутствует МАО-Б, тогда как у крыс — МАО-А. После назначения ИМАО повышается уровень внутриклеточного содержания эндогенных аминов (например, норадреналина), а также содержание неестественных для человека экзогенных аминов (триптамина и фенилэтиламина). Затем по механизму обратной связи следует компенсаторное снижение синтеза аминов. В везикулах начинает повышаться уровень содержания других аминов и их метаболитов (ложных медиаторов), которые могут замещать истинные медиаторы. Одновременно снижается уровень обмена в пресинаптических окончаниях нейронов. Спустя 3-6 недель уровень содержания серотонина в вещстве мозга приходит к обычным значениям, а уровень нор-адреналина снижается. При этом происходит компенсаторное уменьшение количества α 2-и р-рецепторов, включая изменение функций р-адренергических рецепторов (опосредование влияния норадреналина на аденил циклазу).
Наиболее распространенными в настоящее время ИМАО являются необратимые ингибиторы фермента, образующие химическое соединение с частью фермента. После прекращения лечения процесс ингибирования продолжается до тех пор, пока синтез новых ферментов не приведет к восстановлению уровня содержания МАО. Таким образом, изокарбоксазид, фенил-зин и транилципромин являются необратимыми и неизбирательными ИМАО. Кяоргшшн, однако, является необратимым, избирательным МАО-А ингибитором; мокпобемид — обратимым, избирательным МАО-А ингибитором; L — депренил и паргилин — относительно избирательными, необратимыми МАО-Б ингибиторами. Период полувыведения ИМАО достаточно короткий (несколько часов), однако период снижения степени ингибирования МАО наполовину равняется приблизительно двум неделям, что связано с временем, необходимым для синтезирования новых ферментов. Существует теория, что обмен фенилзина осуществляется путем ацетилирования, однако объективных доказательств этому нет [58].
Избирательные и обратимые ингибиторы моноаминоксидазы
Позднее были разработаны избирательные и обратимые ИМАО, которые не обладают побочными свойствами, характерными для первых поколений этих препаратов [59]. В частности, они практически не взаимодействуют с тира-мтом, что снимает необходимость определенных ограничений в пищевом рационе. Совместные клинические испытания обратимых ингибиторов МАО-А проводились в Европе. Общая выборка составила 2000 больных, большинство из которых находились на стационарном лече-нии по поводу тяжелых эндогенных депрессивных состояний [60]. Лучше всего в этой группе изучен моклобемид, эффективность которого была выше, чем у плацебо, и эквивалентна эффективности стандартных гетероциклических антидепрессантов (табл. 7. 10 и 7. 11). При сравнительных исследованиях в некоторых случаях скорость проявления терапевтической реакции при применении обратимых ИМАО-А была выше, чем у трициклических антидепрессантов.
Если будут получены неоспоримые доказательства того, что обратимые ингибиторы МАО-А столь же эффективны в лечении депрессивных расстройств, как другие ИМАО и антидепрессанты других классов, то совершенно очевидно, что многие врачи будут отдавать им предпочтение. Кроме того, если риск отрицательного взаимодействия с тирамином и другими веществами (например, симпатомиметиками) минимален, то это существенно уменьшит различные клинические и другие ограничения на использования этих препаратов.
В настоящее время проходят испытания ряд других обратимых ингибиторов моноаминоксидазы типа А:
• Брофаромин.
• Цимоксатон.
• Толоксатон.
• Отсутствие неспецифических биохимических или фармакологических эффектов.
• Антидепрессивное действие возникает только за счет действия на изоэнзим МАО типа А, следовательно, склонность вызывать реакцию потенцирования тирамина существенно снижена.
• Высокая эффективность при лечении эндогенных и атипичных депрессивных состояний.
•Возможность проводить мониторинг предполагаемого механизма действия препарата (ингибирование моноаминоксидазы) с измерением уровня концентрации действующего вещества в тромбоцитах как адекватных заместителей клеток вещества головного мозга.
К потенциальным недостаткам обратимых ингибиторов МАО-А относятся:
• Побочное действие — потеря аппетита, тошнота и других желудочно-кишечные расстройства; бессонница.
• Относительно непродолжительное действие.
• Возникающие время от времени аллергические реакции.
• Фармакодинамический профиль, существенно отличающийся от такового у ранних поколений ИМАО.
Эффективность при неотложной терапии
В свое время считалось, что эффективность три-циклических антидепрессантов выше, чем у ИМАО, однако современные исследования показывают, что по этому показателю оба класса препаратов равны между собой [61]. Недостаточные резуль-таты, полученные в ходе ранних исследований, были следствием использования субтерапевтических дозировок ИМАО при лечении терапевтически резистентных больных (например, психотические депрессии, которые обычно ус-тойчивы к любому виду монотерапии).
Эффективность фенилзина и транилци-промина к настоящему времени хорошо изучена во время проведения нескольких обширных двойных слепых исследований, в ходе которых было продемонстрировано, что она эквивалентна эффективности стандартных гетероциклических антидепрессантов (табл. 7. 11 и 7. 12) [62]. Результаты других исследований показали, что больные с атипичной депрессией лучше реагируют на терапию ИМАО, а больные с типичной депрессивной симптоматикой — на трицикли-ческие антидепрессанты [63]. Одна группа исследователей высказала предположение, что больные с анергическими состояниями в рамках биполярного расстройства наиболее хорошо поддаются лечению транилципроминам и другими ИМАО [64]. Накопленный клинический опыт позволяет утверждать, что ИМАО достаточно эффективны при лечении больных, устойчивых к назначениям гетероциклических антидепрессантов.
Миртазапин и миансерин
Миансерин и его аналог миртазапин (т. е. 6-азо-миансерин) являются тетрациклическими соединениями и отличаются от других антидепрессантов предполагаемым механизмом антидепрессивного действия [129]. Миансерин был разработан раньше и в настоящее время доступен клиническому применению в ряде стран, но не в США.
Результаты трех исследований с применением двойного слепого метода показали, что эффективность миансерина была значительно выше, чем эффективность плацебо, а в 15 работах отмечается, что он несколько уступает по эффективности стандартным гетероциклическим антидепрессантам (табл. 7. 4 и 7. 6).
Миртазапин доступен клиническому применению в США, начиная с 1996 г. Предполагается, что его антидепрессивное действие связано с блокадой нескольких типов серотонино-вых рецепторов (5-НТ2А и 5-НТ2с) и α 2-адренергических рецепторов [130]. Прямое действие на пресинаптические α 2-адренергические рецепторы вызывает дополнительное высво-бождение норадреналина, а повышение содержания серотонина связано с опосредованным влиянием препарата на адренергические чув-ствительные окончания нейронов ряда ядер пе-реднего мозга. В дополнение к этому также происходит блокада гистаминовых и определенных серотониновых (5-НТ^, 5-НТ2С и 5-НТ3) рецепторов. Препарат практически не обладает свойством связываться с мускариновыми ацетилхо-линовыми рецепторами, агадренергическими рецепторами и, в отличие от трициклических антидепрессантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, венлафаксина и нефазодона, не подавляет механизм обратного захвата норадреналина и серотонина.
Регистрация препарата в США проводилась на основе результатов шести двойных слепых исследований, которые подтвердили, что эффективность миртазапина существенно выше, чем у плацебо, и сопоставима с эффективностью амитриптилина [131, 132]. При перекрестном двойном слепом исследовании при назначении миртазапина клиническое состояние значительно улучшилось у 63% больных, у которых в течение шести недель не наблюдалась терапевтическая реакция на трициклические антидепрессанты [133]. Закончившееся совсем недавно исследование показало, что терапия миртазапином была более эффективной при лечении стационарных больных с меланхолическим синдромом (Pinder, устное сообщение).
|
|
|
