 |
Депрессивные расстройства 7 страница
|
|
|
|
К потенциальным преимуществам миртазапина относятся:
• Минимальное антихолинергическое действие.
• Седативное действие, что позволяет с успехом применять препарат при лечении ажитированных больных пожилого возраста.
• Безопасность при передозировке.
• Отсутствие квинидинподобного действия.
• Отсутствие гипотензивного действия.
К потенциальным недостаткам препарата
ОТНОСЯТСЯ:
• Седативное действие в дневное время.
• Повышение аппетита.
• Повышение веса.
• Преходящая нейтропения (обычно возникает и проходит в течение первых шести недель лечения).
• Преходящее умеренное повышение функций печени, в частности, повышение уровня трансаминаз (обычно возникает и проходит в течение первых 6 недель лечения).
• Редко возникающее побочное явление в виде выраженной нейтропении (у 3 из 2796 больных); причинная связь с миртазапином точно не установлена.
ДРУГИЕ ВИДЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
Психостимуляторы
Кокаин, амфетамин, декстроамфетамин, метил-фенидат и пемолин относятся к классу психостимуляторов. Они могут вызывать различные реакции у психически больных и эйфорию в контрольной группе здоровых лиц. Действие этих стимуляторов проявляется также в предотвращении угнетения психомоторной активности при выраженных астенических состояниях. Существуют серьезные сомнения в том, что амфетамин и другие психостимуляторы могут применяться в качестве длительно действующих антидепрессантов, несмотря на то что они обладают эйфоризирующим эффектом. Так, кокаин вызывает эйфорию и тахикардию практически мгновенно при в/в введении и через несколько минут при вдыхании через нос, но уменьшение выраженности этих клинических явлений происходит быстрее, чем снижение уровня концентрации кокаина в крови. Повторное введение этого вещества спустя 1 час не вызывает в той же степени эйфорию и тахикардию. Следовательно, можно предположить, что этим препаратам присуща выраженная тахифилаксия — снижение клинического эффекта при повторном назначении препарата.
|
|
|
Амфетамины
По материалам различных исследований, амфетамин по своей эффективности не отличался от плацебо при амбулаторном лечении депрессивных больных [65]; был менее эффективен, чем фенелзин, и не превосходил плацебо [66]; не отличался от плацебо при стационарном лечении депрессивных больных [67]. Существуют некоторые клинические свидетельства (не проверенные), что назначение амфетамина может вызывать незначительный и быстропреходящий положительный эффект, но только у больных с легкой степенью выраженности депрессии.
Метилфонидат
Авторы наблюдали несколько больных, у которых на фоне резистентности ко всем видам антидепрессивной терапии возникала быстрая и выраженная положительная реакции на назначение метилфенидата. В ходе одного исследования были получены положительные результаты при применении метилфенидата у амбулаторных больных с депрессивным состоянием умеренной степени выраженности, которые выпивали более трех чашек кофе в течение дня [68]. Однако повторное исследование на осно-вании объективных врачебных оценок не обнаружило существенной разницы между результатами применения препарата и плацебо в аналогичной группе больных, хотя сами больные субъективно отмечали значительное улучшение состояния [69]. В результате другого исследования с применением двойного слепого метода пришли к выводу, что применение метилфенидата вызвало улучшение состояния в группе амбулаторных больных [70]. И наконец, три исследования в группе больных с сенильной патологией и явлениями инактивности показали, что улучшение состояния было более значительным при применении метилфенидата, чем при назначении плацебо [71]. Но в целом до настоящего времени не получено никаких свидетельств того, что препарат может быть эффективен при лечении больных с выраженными депрессивными состояниями.
|
|
|
Осложнения
Все психостимуляторы способны вызывать состояния напряжения, сердцебиение и психическую зависимость. Депрессивная симптоматика возобновляется после прекращения их приема, а высокие дозировки препаратов приводят к появлению выраженной психотической симптоматики. У больных, имеющих определенную психопатологическую почву, даже небольшие дозы амфетаминов могут провоцировать обострение психотической симптоматики.
Резюме
В пяти контролированных исследованиях эффективность применения амфетамина при лечении депрессивных больных не отличалась от плацебо, а в одном была даже ниже.
Результаты применения метилфенидаты выглядят более впечатляюще. Данные нескольких исследований свидетельствуют о существенном положительном эффекте. Фармакологически амфетамин и метилфенидат очень похожи, но последний вызывает высвобождение дофамина из основных внутриклеточных мест хранения, а амфетамин — лишь из ограниченного числа везикул, куда поступает только что синтезированный медиатор. Возможно, это фармакологическое отличие и определяет большую клиническую эффективность метилфенидата.
Литий
Этот препарат обладал преимуществом по сравнению с плацебо при активной терапии больных, страдающих биполярным расстройством и находящихся в депрессивной фазе (табл. 7. 13). Обзор Mendels и др. (1979) и статистический анализ Souza и др. (1991) большого числа работ подобного плана убедительно показали, что антидепрессивный эффект лития проявляется у больных, страдающих биполярным расстройством [72, 73].
Необходимо также подчеркнуть, что сочетанное назначение антидепрессантов и препаратов лития было наиболее эффективной схемой лечения больных депрессивным расстройством с недостаточной терапевтической реакцией на предыдущую терапию (см. разд. " Альтернативные схемы лечения" этой гл. ).
Антипсихотические препараты
Известно несколько ранних исследований по оценке возможного антидепрессивного действия нейролептиков (хлорпромазина, тиоридазина, хлорпротиксена). Однако трактовка результатов этих исследований осложняется тем, что в изучаемые выборки были включены больные с психотическими депрессивными состояниями, больные шизофренией с анергически-ми состояниями и больные с компенсаторными невротическими расстройствами (табл. 7. 14) [74]. В целом, антипсихотические препараты скорее показаны больным с явлениями тревоги и агрессивности, а не заторможенным депрессивным больным, у которых эффективность имипрамина была существенно выше [75]. Пока нет четкого представления, каким образом использовать эти данные в практике терапии депрессивных состояний.
|
|
|
Бензодиазепины
Бензодиазепины (БЗД) использовались при лечении депрессивных состояний в связи с тем, что их седативное действие уменьшает проявления таких сопутствующих симптомов, как бессонница, беспокойство, тревога. Депрессивное расстройство также может сопровождать панические расстройства и состояние агорафобии [76-78]. Клинический опыт свидетельствует о том, что применение антидепрессантов более эффективно, чем БЗД, в тех случаях, когда депрессивная сгшптоматика предшествует развитию панического расстройства [79). И наоборот, имеются данные, что при возникновении депрессивной симптоматики на фоне уже существующего панического расстройства, назначение БЗД или трициклических антиде-прессантов положительно влияет как на депрессивную симптоматику, так и на явления тревоги [77, 80]. Тем не менее депрессивное состояние является одним из осложнений, возникающих при терапии бензодиазепинами.
По сравнению с гетероциклическими анти-депрессантами бензодиазепины обладают более быстрым началом клинического действия, меньшим количеством субъективно неприятных побочных свойств и существенно меньшей токсичностью. Однако, несмотря на эти пре-имущества, БЗД (за исключением разве что альпразолама, о котором речь пойдет позже) в целом не обладают истинным антидепрессивным действием. Обобщенные результаты не-скольких контролированных исследований (общее число больных — 1275) показали, что положительная клиническая реакция при терапии БЗД возникала у 51% больных, а при лечении стандартными антидепрессантами — у 73% больных. Различие было статистически значимым (/Х10~16), согласно методике Mantel-Ha-enzsel, в пользу антидепрессантов (табл. 7. 15).
|
|
|
Schatzberg и Cole в своем обзоре 20 контролированных исследований применения БЗД при лечении смешанных депрессивных состояний также отмечают, что, несмотря на значительное уменьшение выраженности тревоги и бессонницы, основные признаки депрессии (например, двигательная заторможенность и суточные колебания настроения), по существу, оставались неизменными [81]. При этом при лечении типичных тяжелых депрессивных состояний без сопутствующих признаков тревоги терапевтический эффект практически отсутствовал.
Cassano и др. сделали обзор ряда исследований, в которых сравнивалась эффективность БЗД и трициклических антидепрессантов при лечении " невротической" и " эндогенной" депрессии и состояний тревоги [82]. Они также пришли к выводу, что БЗД были эффективны при купировании бессонницы, беспокойства и тревоги, а также положительно влияли на настроение больного и качество его социальной адаптации, но практически не влияли на основные депрессивные симптомы. У больных с " эндогенной" депрессией, которым проводилась терапия БЗД, в дальнейшем наблюдалась рези-дуальная симптоматика. Klerman предостерегает от широкого использования бензодиазепи-нов, несмотря на то что они могут быть полез-ны в сочетанной терапии с антидепрессантами, поскольку они могут усиливать депрессивную симптоматику, увеличивать риск суицидального поведения и увеличивать длительность депрессивного эпизода [83-87]. Fawcett и др., напротив, считают, что применение БЗД в терапии депрессивных больных с явлениями тревоги может снизить у них риск суицидального поведения [88]. По-видимому, частое применение БЗД при лечении больных с тревожно-депрессивной симптоматикой и позволяет связывать суицид и БЗД, однако скорее мы имеем дело со статистической ассоциацией, а не с причинной связью.
Применение бензодиазепинов, особенно с коротким периодом полувыведения (альпразо-лам и лоразепам), в сочетанной терапии с три-циклическими антидепрессантами для купирования бессонницы ведет к тому, что у больного на следующий день после снижения уровня концентрации препарата в крови возникают компенсаторные симптомы (дисфория, беспокойство, усиление бессонницы). В связи с этим возникает необходимость принимать на следующую ночь большую дозу препарата, что в дальнейшем ведет к формированию физической и психологической зависимости, пролонгированию депрессивного состояния и социальной дезадаптации.
|
|
|
Альпразолам
Во время ранних клинических испытаний аль-празолама было высказано предположение, что он может обладать антидепрессивным действием. После этого в ряде исследований альпразолам сравнивался со стандартными гетероцикличе-скими антидепрессантами (имипрамином, амитриптилином, доксепином, дезипрамином) [89-102]. Для исследований тщательно отбирались больные с депрессивным расстройством. Лечение в основном проводилось амбулаторно. Результаты большинства этих исследований (продолжительностью до шести недель) показали, что эффективность альпразолама была сопоставима с эффективностью антидепрессантов и превосходила эффективность плацебо. В одном из исследовании было показано, что эффективность альпразолама не зависела от наличия в клиническом состоянии больного признаков тревоги, от вида депрессии или степени выраженности двигательного торможения [93].
В большинстве этих работ отмечается, что серьезные сомнения вызывало то, что среднесуточная дозировка трициклических антидепрессантов была ниже 150 мг, а сравнивалась она с относительно высокими дозировками альпразолама (2, 5-4 мг/сут, а иногда и более высокими). В одной из работ, где использовались терапевтические эффективные дозировки трициклических антидепрессантов (дезипрамин 229±60, 5 мг/сут), также не было обнаружено значительных различий в антидепрессивной эффективности препаратов [99].
В трех других исследованиях при среднесуточных дозировках трициклических антидепрессантов от 190 до 243 мг эффективность амитриптилина и имипрамина была существенно выше, чем альпразолама [92, 94, 100]. Несмот-ря на то что у больных, принимавших альпразолам, в начале лечения отмечалось ослабление симптоматики, к концу исследования (от 24 дней до шести недель) более выраженное улучшение наблюдалось у больных, принимавших трицикли-ческие антидепресанты. В ходе другого исследования не обнаружилось статистическое различие между больными, принимавшими альпразолам, и больными, которым назначалось плацебо [103].
В связи с большим разбросом результатов в этих исследованиях остается нерешенным вопрос, является ли альпразолам целесообразной альтернативой по отношению к общепризнанным терапевтическим средствам при лечении депрессивных состояний. Именно отсутствие убедительных доказательств не позволило официально зарегистрировать альпразолам в FDA как средство для лечения депрессии.
Зачастую депрессивный эпизод длится несколько месяцев. Но в большинстве исследований эффективность альпразолама оценивалась на протяжении периода до шести недель и поэтому ничего нельзя сказать о его эффективности в долгосрочном плане. Раннее появление признаков улучшения клинического состояния больного не обязательно свидетельствует о последующей длительной положительной реакции на терапию альпразола-мом, однако отсутствие раннего ответа означает, что лечение альпразоламом не будет эффективно и в дальнейшем, поэтому его назначение следует прекратить.
Некоторые исследователи полагают, что приписываемый альпразоламу антидепрессивный эффект на самом деле является проявлением его анксиолитического действия [90, 104]. Potter и др. подчеркивают сложность дифференциальной диагностики между депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством и указывают, что неуточненный диагноз не является основанием для назначения альпразолама [105]. Кроме того, все полученные свидетельства об антидепрессивном действии альпразолама связаны с применением относительно высоких дозировок препарата, но до сих пор не было получено подтверждений антидепрессивного эффекта при применении малых доз препарата.
Авторы обнаружили, что высокие дозы альпразолама вызывают изменение активности р-адренергических рецепторов у лабораторных крыс, что может объяснить возможный антидепрессивный эффект препарата [106]. Для окончательного суждения о наличие антидепрессивных свойств у альпразолама требуется про-ведение исследований в популяции больных с типичными депрессивными расстройствами и с использованием специально разработанных шкал для оценки исключительно депрессивной симптоматики.
Адиназолам
Этот триазолобензодиазепин применяется в клинической практике в Европе и испытывался в США. Несмотря на то что по результатам нескольких исследований его терапевтическая эффективность была сопоставима со стандартными гетероциклическими антидепрессантами (имипрамином, амитриптилином), FDA не сочло возможным зарегистрировать его как средство для лечения депрессивных расстройств [107].
Осложнения
БЗД могут обострять депрессивную симптоматику и повышать риск суицидального поведения. Данные клинических наблюдений и испытаний свидетельствуют о том, что при лечении бензодиазепинами больных с состояниями тревоги и паническими расстройствами в последующем у них могут возникать признаки депрессии [108-119]. В некоторых случаях эти депрессивные признаки соответствовали диагностическим критериям депрессивного расстройства [118, 119]. Возникновение депрессивной симптоматики ассоциировалось с применением различных БЗД (альпразолам, бромазепам, клоназепам, диазепам, лоразепам), но при этом нельзя утверждать, что какой-либо из данных препаратов вызывал эти симптомы чаще, чем другие препараты.
Риск возникновения депрессивной симптоматики повышен у больных с признаками тревоги в преморбиде, а также при использовании в лечении высоких дозировок БЗД [112, 115, 116, 118, 119]. При снижении дозировки БЗД интенсивность депрессивной симптоматики уменьшается, хотя в некоторых случаях требуется полное прекращение назначений БЗД или дополнительное назначение антидепрессантов [115, 118, 119].
Альпразолам не имеет значительного анти-холинергического действия и не влияет на сердечно-сосудистую систему, но почти во всех исследованиях отмечался вызываемый препаратом побочный седативный эффект, который был сопоставим с таковым у трициклических антидепрессантов. В одном из исследований указывалось на выраженную сонливость, вызываемую приемом альпразолама, которая даже привела к автодорожным инцидентам [96].
Риск формирования зависимости при приеме БЗД пропорционален продолжительности их использования и величине дозировок. Риск возникновения лекарственной зависимости и выраженность синдрома отмены зависит от фармакодинамических и фармакокинетичес-ких особенностей различных представителей класса БЗД. Фармакодинамически риск связан с относительной выраженностью способности препарата к связыванию с соответствующими рецепторами, что вызывает усиление нейро-трансмиттерного действия ГАМК. Фармкокинетически риск обратно пропорционален периоду полувыведения препарата. Быстрый клиренс препарата препятствует реадаптации больного. Таким образом, наибольший риск возникает при применении триазолобензодиа-зепинов (альпразолам) лекарственной зависимости, а наименьший — представителей более ранних поколений бензодиазепинов, менее потенцированных и обладающих более длительным периодом полувыведения (например, диазепам).
Явления синдрома отмены при использовании БЗД могут быть очень тяжелыми. Так, Goldberg и коллеги сообщали о возникновении судорожных приступов у больных, которые вопреки рекомендациям о постепенной отмене альпразолама прекращали его прием одномоментно [98]. Необходимо иметь в виду, что среди всех психотропных препаратов ве-роятность возникновения судорожных явлений в рамках синдрома отмены у три-азолобензодиазепинов наиболее высока.
Новейшие соединения Азапироны
Буспирон единственный представитель этого класса, применяемый в США. Еще несколько соединений этого класса находятся на этапе клинических испытаний (гепирон, ипсапирон и тандоспирон). В некоторых странах тандо-спирон используется как анксиолитик. Все эти препараты являются частичными агонистами 5-НТи рецепторов. У них также относительно короткий период полувыведения (3-6 ч), и при метаболизме они разлагаются на нейтральные вещества. Большинство из них при клинических испытаниях не проявили антидепрессивных свойств, что, вероятно, связано с их коротким периодом полувыведения, не позволяющим достичь достаточно стабильного уровня концентрации препаратов в крови. Эти результаты ставят под вопрос существование антидепрессивного эффекта при частичном агонистичес-ком действии на 5-НТ1А рецепторы.
5-аденозил-1. -метионин
5-аденозил-1-метионин (САМ) — это естественно существующее в организме вещество, которое является основным поставщиком метиловых соединений в ЦНС [120]. Оно участвует в обмене различных биогенных аминов, имеющих отношение к патогенезу депрессии. Результаты нескольких испытании показали, что оно может быть достаточно эффективным антидепрессивным средством с минимальным набором побочных свойств.
Мы провели статистическое обобщение результатов трех исследований, сравнивающих эффективность САМ и плацебо, с помощью метода Mantel-Haenszel. Эффективность САМ была существенно выше, чем у плацебо (среднее квадрати-ческое отклонение равно 2б, 0, р< 3х10~7) [121]. Затем с помощью того же статистического метода мы сопоставили результаты эффективности применения САМ и стандартных гетеро-циклических антидепрессантов (среднее квад-ратическое отклонение равно 6, 76; р< 0, 01). В целом 109 больных из 142, получавших назначения САМ, были отнесены к катогрии больных с положительными результатами лечения, в сравнении с 80 из 124 больных, принимавших стандартные антидепрессанты (различие составило 12%).
Обзор литературных данных также подтвердил результаты наших предварительных исследований. Побочное действие этого препарата было незначительным по сравнению с побочным действием гетероциклических антидепрессантов. Однако, в связи с незначительностью выборок больных в большинстве исследований, можно было говорить только о тенденции в пользу эффективности САМ по сравнению с гетероциклическими антидепрессантами. К сожалению, сложности в разработке устойчивой формы препарата для перорального применения препятствуют дальнейшим планам по его внедрению в клинику.
ВЫБОР АНТИДЕПРЕССАНТА
При выборе антидепрессанта необходимо учитывать следующие факторы:
• Предпочтительность монотерапии во всех случаях, когда это возможно.
• Безопасность и переносимость препарата (следует иметь в виду, что это разные понятия: препарат может быть безопасен в применении, но плохо переносится больным, и, наоборот, препарат может хорошо переноситься больным, но обладать очень низким порогом токсичности дозировки).
• Принадлежность конкретного препарата к определенному классу лекарственных веществ и спектр его действия.
• Вероятность фармакокинетического и фар-макодинамтеского взаимодействий в целях максимально возможного снижения отрицательного лекарственного взаимодействия с другими средствами и различными патологическими процессами.
• Удобство в применении (с точки зрения легкости достижения оптимальной дозировки и соблюдения больным терапевтического режима).
• Уверенность в целесообразности его применения, которая в свою очередь основана на следующих факторах:
• Продолжительность (месяцы, годы) предыдущего приема этого препарата.
• Сведения о числе и качестве проведенных контролируемых испытаний данного препарата, включая информацию о его эффективности при лечении тяжелого или умеренного депрессивного эпизода.
• Общее число больных, принимавших этот препарат, а также их возрастные характеристики, соматический статус и применение сопутствующих назначений.
• Стоимость препарата и экономическая эффективность его применения.
• Наличие сопутствующей психотической симптоматики, предполагающей дополнительное назначение антипсихотических препаратов или электросудорожной терапии
При первичном выборе препарата полезно учитывать определенные клинические показатели:
• Если больной или его родственники уже имеют положительный опыт приема какого-либо антидепрессанта, то именно этот препарат следует рассматривать как средство первого выбора
• Назначение препаратов с выраженным седа-тивным действием (амитриптилин, доксепин или тразодон) в случае преобладания в клиническом состоянии больного бессонницы и ажитации может быть предпочтительным в начале процесса лечения, однако в дальнейшем, после нормализации сна, эти препараты могут вызывать нежелательную чрезмерную седацию больных
• Некоторые специалисты советуют при лечении заторможенных больных использовать препараты, обладающие незначительным седативным действием (протриптилин, дезип-рамин, бупропион, флуоксетин, сертралин), но другие считают подобные рекомендации не столь очевидными
• У больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или предрасположенных к возникновению антихолинергических побочных явлений (больные пожилого возраста или страдающие диабетом) целесо-образнее применять препараты, не оказывающие значительного действия подобного плана (дезипрамин, тразодон, бупропион, СИОСЗ, венлафаксин, нефазодон)
• Депрессивным больным с расстройствами приема пищи (анорексия или булимия) или с указаниями в анамнезе на судорожные приступы не следует назначать бупропион или мапротилин в связи с повышенным риском возникновения судорожных явлений
• Больным с высоким риском суицидального поведения следует назначать препараты с минимальным риском летального исхода при их передозировке или при взаимодействии с чрезмерными дозировками других препаратов (например, сертралин, венлафаксин)
Классы антидепрессивных препаратов
С учетом вышесказанного врач должен вырабатывать определенную логику и схему в своих подходах к назначению антидепрессивной терапии. В настоящее время по признаку механизма действия выделяются несколько классов антидепрессантов (табл. 7. 16).
Различные механизмы антидепрессивного действия и соответственно их разные клинические проявления, а также различия в показателях безопасности и переносимости препаратов являются несомненным преимуществом при выборе лечения. Подобная информация позволяет подобрать наиболее оптимальный терапевтический режим конкретному больному.
При клиническом подборе индивидуальной дозировки гетероциклических антидепрессантов можно рассчитывать на формирование положительной терапевтической реакции у 60-70% депрессивных больных, а картины полной ремиссии — у 20-40% больных. Если же подбор дозировки осуществляется с помощью лекарственного мониторинга, то этот процент может быть еще выше [122].
Применение избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина вызывает у больных такой же процент положительных терапевтических реакций и качественной ремиссии, что и гетероциклические антидепрессанты. При этом большая часть кривой зависимости дозировки и клинической реакции больного является плоской. Это означает, что применение более высоких начальных дозировок не ведет к более быстрому и интенсивному улучшению состояния больного.
Больные, устойчивые к терапии СИОСЗ, хорошо реагируют на назначения гетероциклических антидепрессантов и наоборот. Таким образом, эти два обширных класса препаратов могут последовательно использоваться для адекватной терапии большинства больных с депрессивными расстройствами.
К сожалению, в этом плане исследования с использованием в качестве контрольной группы больных, которые на протяжении всего периода лечения оставались бы на первоначальных назначениях, не проводились. Побочные действия препаратов этих двух классов также существенно различаются, поэтому больные, испытывающие осложнения при лечении одними препаратами, хорошо переносят лечение препаратами другого класса.
Препараты, влияющие одновременно на обратный захват серотонина и норадреналина (венлафаксин), теоретически обладают более широким спектром действия, чем СИОСЗ, и отличаются большей безопасностью и переносимостью, чем трициклические антидепрессанты. Preskorn SH предложил международный исследовательский проект по оценке данного предположения. Другие классы антидепрессантов в целом используются в терапии значительно меньшего числа больных отчасти потому, что процент положительных реакций больных на лечение первыми двумя основными классами антидепрессантов несколько выше. Исключение составляют больные с атипичными депрессивными состояниями, которые в большей степени поддаются первичному лечению ИМАО.
Гетероциклические антидепрессанты
Начальная дозировка стандартного гетероциклического антидепрессанта такого, как имипра-мин, составляет 25 мг три раза в день с последующим возможным повышением при хорошей переносимости на 25 мг каждые 2-3 дня. К концу первой недели лечения дозировка для взрослого может составить 150 мг/сут. Более низкие дозировки или более постепенный характер их наращивания следует применять больным пожилого возраста, соматически ослабленным, больным с повышенной чувствительностью к побочному действию препаратов и больным с сопутствующим паническим расстройством (см. обсуждение в гл. 6).
Подбор оптимальной дозировки этого класса препаратов предполагает хотя бы однократное проведение лекарственного мониторинга в целях определения индивидуальных особенностей в скорости выведения этих лекарственных веществ. Данные различия связаны с генетически заложенным уровнем активности ферментов Р450 (CYP), в частности CYP 2D6, который в основном ответствен за обмен этих препаратов, что является важным этапом в процессе полного выведения лекарственного средства из организма. В связи с этими различиями окончательные значения оптимальных индивидуализированных дозировок могут колебаться от 50 до 300 мг/сут или более. Уровень концентрации препарат в крови обычно про-веряют спустя неделю стандартного лечения (50 мг/сут). Затем дозировку приводят в соответствие с тем уровнем концентрации, который находился бы в пределах диапазона оптимального клинического реагирования, в смысле безопасности, переносимости и терапевтической эффективности (см. разд. " Лекарственный мониторинг" данной гл. ).
Обычно повторный лекарственный мониторинг проводят в случае необходимости (при подозрении на несоблюдение больным терапевтического режима; при дополнительном назначении препаратов, которые могут подавлять ферменты Р450 (CYP), ответственные за метаболизм основных препаратов; при развитии ослож-нений со стороны сердечно-сосудистой системы, нарушении функций почек или печени). Врач может прибегнуть к повторному лекарственному мониторингу также в том случае, если больному необходимо увеличить дозировку выше рекомендуемых пределов. После достижения необходимой дозировки большинство препаратов могут назначаться один раз в день за час до сна. Исключение составляют больные пожилого возраста и больные с кардиологическими заболеваниями, которым не рекомендуются дозы свыше 150-200 мг за один прием и желателен режим приема дробными дозами в течение дня.
Иной подход к началу лечения связан с применением представителей других классов антидепрессантов. Для многих врачей СИОСЗ и, возможно, венлафаксин стали средствами первого выбора благодаря их большей, чем у ТЦА, безопасности и лучшей переносимости. Другим преимуществом новых антидепрессантов (за исключением фенилпиперазинов — нефазодона и тразодона) является возможность начинать лечение сразу с терапевтически эффективной для большинства больных дозировки, а не с субтерапевтической дозы с последующим постепенным ее повышением как при назначении ТЦА.
|
|
|
