 |
Депрессивные расстройства 10 страница
|
|
|
|
На уровень концентрации пароксетина в большей степени, чем у других СИОСЗ, влияет воз-раст больного. У больных, старше 65 лет, соматически благополучных, уровень его концентрации может быть на 50-100% выше, чем у больных более молодого возраста. Ограниченные данные указывают на возможность существования таких же возрастных влияний и на концентрацию в крови флуоксетина. Возрастные отличия в уровнях концентрации различных СИОСЗ имеют большое значение, потому что больные пожилого возраста часто принимают комплексные медика-ментозные назначения, а действие конкретного СИОСЗ на определенные энзимы системы цитохром Р450 зависит от концентрации препарата.
Уровень концентрации флувоксамина в крови не зависит от возрастных особенностей больного, но зато у женщин концентрация всегда на 40-50% выше, чем у мужчин. Уровень концентрации сертралина у мужчин юношеского возраста на 35% ниже, чем у молодых жен-щин и у людей пожилого возраста. Возрастные или половые особенности не влияют на уровень концентрации флуоксетина в крови.
ВЕНЛАФАКСИН
Превращение венлафаксина в активный метаболит 0-дисметилвенлафаксин (ОДВ) зависит от энзима CYP 2D6 [2, 3]. Дальнейшее выведе-ние ОДВ зависит от энзима CYP 3A3/4. Период полувыведения венлафаксина и ОДВ составляет приблизительно 5 и 11 ч соответственно. Фармакологический профиль венлафаксина и ОДВ практически одинаков, а клиническая реакция больного на препарат зависит в равной степени от обоих соединений [4]. 11-часовый период полувыведения ОДВ соответствует тому, что эффективное действие венлафаксина предполагает двукратный прием препарата в течение суток.
Сумма концентраций этих двух соединений в крови, по всей видимости, более важна, чем их соотношение. Так, недостаточность фермента GYP 2D6 практически не сказывается на кли-нических проявлениях действия венлафаксина, так как повышение концентрации препарата компенсируется снижением уровня ОДВ, в результате чего суммарное значение концентрации остается неизменным. Подавление же фермента CYP 3A3/4 может приводить к существенному увеличению уровней концентрации венлафаксина и ОДВ, в результате чего побочные явления возникают более часто или усили-вается степень их выраженности.
|
|
|
НЕФАЗОДОН И ТРАЗОДОН
Эти препараты обладают достаточно сложной фармакокинетикой [5-7]. Нефазодон в этом смысле изучен несколько лучше, чем тразодон. Оба исходных лекарственных средства имеют короткий период полувыведения (4 ч) и с помощью фермента CYP 3A3/4 превращаются в активный метаболит мета-хлорфенилпипера-зин (мХФП), который имеет фармакологический профиль, отличный от такового у нефазо-дона и тразодона. Этот метаболит является 5-НТ2с агонистом и, в отличие от исходных веществ, может вызывать явления тревоги при самостоятельном назначении [8, 9]. Таким образом, значительный сдвиг в соотношении мХФП к исходному лекарственному средству в сторону первого может парадоксально вызывать тревогу и беспокойство вместо ожидаемого седа-тивного эффекта и уменьшения этих признаков. Процесс выведение мХФП из организма зависит от энзима CYP 2D6. Сдвиг соотношения концентраций в сторону преобладания активного метаболита может возникнуть как следствие недостаточности этого фермента, которая может иметь наследственное происхождение или стать результатом лекарственного взаимодействия. Так, увеличение содержания метаболита в организме может произойти при резком переключении назначений с флуоксе-тина на нефазодон, что клинически проявится в неожиданном отрицательном реагировании на антидепрессивную терапию.
|
|
|
Нефазодон, в отличие от тразодона, образует также два других метаболита — гидрокси-нефазодон и триазолодион [10], фармакологический профиль которых сходен с профилем нефазодона. Следовательно, общая клиническая реакция состояния больного на назначение нефазодона в равной степени зависит также от активности этих метаболитов. Один из них — гидроксинефазодон — не уступает в активности исходному веществу и имеет такой же период полувыведения. Второй метаболит — триазолодион, менее активен, но его свойство накапливаться в организме в 10 раз выше, чем у нефазодона в связи с длительным периодом полувы-ведения (18-33 ч). Следовательно, он может оказывать не менее важное клиническое действие, чем другие родственные соединения.
Фармакокинетика нефазодона носит нелинейный характер [5, 11]. При дозировке нефазодона в 200 мг/сут его биодоступность составляет только 20% вследствие значительного объема первичного метаболизма. Однако при дозировке в 400 мг/сут наступает ощутимое подавление эффекта первичного метаболизма за счет активности энзима CYP ЗА/4, в результате чего увеличивается биодоступность препарата. Поэтому клиническая реакция на этот препарат нелинейно зависит от дозировки.
БУПРОПИОН
Фармакокинетические свойства бупропиона изучены недостаточно [6, 12]. Исходное вещество имеет период полураспада 8-10 ч и при окислении образует три активных метаболита:
• Тридроксибупропион.
• Триогидробупропион.
• Эритрогидробупропион.
Все эти метаболиты имеют период полувыведения 24 ч и более и поэтому могут накапливаться в большей степени, чем исходное вещество. Доклинические исследования показали, что эти метаболиты являются фармакологически активными. Клиническое воплощение этой активности было проверено в ходе одного небольшого исследования, которое продемонстрировало, что результаты лечения были хуже у больных с более высоким уровнем концентрации в крови этих метаболитов [13]. CYP ферменты, которые отвечают за процесс обмена бупропиона и его метаболитов, к настоящему времени еще не определены. До сих пор не известно, связано ли столь большое индивидуаль-ное различие в уровнях концентрации бупропиона и его метаболитов с известными проявлениями наследственного полиморфизма (например, в функции CYP 2C19, CYP 2D6) и коррелируют ли соответственно эти генетические факторы с риском возникновения судорожных приступов при проведении терапии бупропио-ном. По этой же причине остается неизвестным, будет ли дополнительное назначение пре-паратов, действующих на определенные CYP ферменты (например, карбамазепин), влиять на клиренс бупропиона и его метаболитов и тем самым изменять клиническую эффективность и безопасность препарата [12].
|
|
|
МИРТАЗАПИН
Период полувыведения миртазапина составляет 20-40 ч [14]. Его выведение зависит от обязательного процесса биотрансформации с участием CYP ферментов. Т)эи CYP фермента — CYP IA2, CYP 2D6 и CYP 3A3/4 - в равной степени участвуют в процессе биотрансформации миртазапина [15]. Около 25% миртазапина выводится также в процессе II фазы реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой.
Миртазапин отличается линейной фарма-кокинетикой при клинически применимых дозировках. Это предполагает, что миртазапин не угнетает три CYP фермента, которые отвечают за процесс его биотрансформации. Подобное заключение подтверждается исследованиями in vitro, в которых миртазапин проявлял себя как слабый ингибитор CYP ферментов [16]. Таким образом, назначение миртазапина в дополнение к другим психотропным препаратам не должно влиять на процесс выведения последнего, возможно, зависящий от CYP ферментов. Тем не менее для окончательных выводов необходимо проведение соответственно спланированных исследований применения миртазапина in vivo, при которых можно оценить его влияние на субстрат этих ферментов.
ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ
Информация о фармакокинетике традиционных ИМАО (например, фенелзин, транилципро-мин) достаточно ограничена [6]. Такие данные, вероятно, менее значимы, чем для других антидепрессантов, поскольку ИМАО трансформируются с помощью своего же механизма действия (необратимое ингибирование МАО при кова-лентном связывании препарата с ферментом). Именно поэтому, несмотря на короткий период полувыведения (2-4 ч) действие препарата более продолжительно в связи с инактивацией ферментной системы. На биодоступность и со-ответственно на эффективность ИМАО может влиять приобретенное или наследственное изменение процесса первичного метаболизма.
|
|
|
ЛИТЕРАТУРА
1. Preskorn SH. Clinical pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors, 1st ed. Caddo, OKI-Professional Communications, 1996.
2. Preskorn SH, Burke M. Somatic therapy for major depressive disorder: selection of an antide-pressant. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 9): 5-18.
3. Klamerus KJ, Maloney K, Rudolph RL, Sisenwine SF, Jusko WJ, Chiang ST. Introduction of a composite parameter to the pharmacokinetics of ven-lafaxine and its active 0-desmethyl metabolite. J Clin Pharmacol 1992; 32: 716-724.
4. Haskins JT, Mover JA, Muth EA, Sigg EB. DMI, WY-45, 030, WY-45, 881 and ciramadol inhibit locus coeruleus neuronal activity. Eur J Pharmacol 1985; 115: 139-146.
5. Feighner JP, Aden GC, Fabre LF, Rickels K, Smith WT. Comparison of alprazolam, imipramine, and placebo in the treatment of depression. JAMA 1983; 249: 3057-3064.
6. Preskorn S. Pharmacokinetics of antidepressants: why and how they are relevant to treatment. J Clin Psychiatry 1993; 54 (Suppl 9): 14-34.
7. Preskorn S. Pharmacodynamics and pharmaco-kinetics of nefazodone. Wallingford Academy Meeting, London, England, April 1993.
8. Caccia S, Ballabio M, Samanin R, et al. (-)-m-Chlo-rophenyl-piperazine, a central 5-hydroxytryp-tamine agonist, is a metabolite of trazodone. J Pharrn Pharmacol 1981; 33: 477-478.
9. Kahn R, Asiris G, Wetzler S, et al. Neuroendocrine evidence for serotonin receptor hypersensitivity in panic disorder. Psychopharmacology 1988; 96: 360-364.
10. Mayol R, Cole C, Luke G, et al. Characterization of the metabolites of the antidepressant drug ne-fazodone in human urine and plasma. Drug Me-tabDispos 1994; 22: 304-311.
11. Kaul S, Shukla UA, Barbhaiya R Nonlinear phar-macokinetics of nefazodone after escalating single and multiple oral doses. J Clin Pharmacol 1995; 35: 830-839.
12. Preskorn S. Should bupropion dosage be adjus-ted based upon therapeutic drug monitoring. Psy-chopharmacol Bull 1991; 27: 637-643.
13. Golden R, DeVane C, Laizure S, et al, Bupropion in depression: the role of metabolites in clinical outcome. Arch Gen Psychiatry 1985; 45: 145-149.
14. Timmer C, Voortman G, Delbressin L Pharmaco-kinetic profile of mirtazapinc. European Neurop-harmacology 1996; 6 (Suppl 3): 41.
15. Verhoeven CHJ, Vos RME, Bogaards JP. Characterization and inhibition of human cytochrome P450 enzymes involved in the in vitro metabolism of mirtazapine. Presentation at International Symposium on Microsomes and Drug Oxidations. July 21-24, 1996; UCLA.
16. Delbressin LP, Preskorn S, Horst D. Characterization and inhibition of P450 enzymes involved in the metabolism of mirtazapine. In: New Research Program and Abstracts of the 150th annual meeting of the American Psychiatric Asso-ciation, May 17-22, 1997; San Diego, CA.
Лекарственный мониторинг
Принцип использования лекарственного мониторинга (ЛМ), как было показано в гл. 1 и 3, основывается на взаимоотношении между уровнем концентрации лекарственного вещества и величиной клинического эффекта. Впервые этот принцип был сформулирован при исследованиях с фиксированными дозировками препаратов, в которых определялись средние значения соотношения между дозировкой препарата и величиной клинической реакции в определенной группе больных. Однако резуль-таты этих исследований не учитывали возможных индивидуальных различий в уровнях концентрации лекарственного средства в крови у отдельных больных при одинаковой дозе одного и того же препарата.
По существу, ЛМ является средством определения индивидуальных физиологических особенностей больного по выведению лекарственного вещества из организма. Взаимоотно-шение между уровнем устойчивой концентрации лекарственного вещества в крови, дозировкой и скоростью его выведения из организма выражается следующим уравнением:
|
|
|
Уровень концентрации лекарственного средства в плазме крови
Уровень дозировки
Скорость выведения лекарства из организма
Врач может оценить скорость выведения лекарства, разделив значение уровня концентрации препарата в крови на величину суточной дозировки препарата.
Например, при применении ТЦА больные могут быть подразделены на три группы [1]. Большинство (т. е. более чем 90%) имеют " нормальный" интенсивный уровень метаболизма, составляющий 0, 5-1, 5 нг/мл/(мг/сут). Меньшая группа больных (т. е. 5-10%), имеющая наслед-ственную недостаточность в энзиме CYP 2D6, отличается низким уровнем метаболизма 4, 0-6, 0 нг/мл/(мг/сут). И еще меньшая группа больных (т. е. 0, 5%) отличается " сверхбыстрым" уровнем метаболизма ТЦА — 0, 5 нг/мл/(мг/сут). Существует линейная зависимость между дозировкой и уровнем концентрации препарата в крови (т. е. линейная фармакокинетика или фар-макокинетика первого порядка) у больных первых двух групп (т. е. с " нормальным" и " сверх-быстрым" уровнем метаболизма). У больных этих групп после определения уровня выведения препарата с помощью ЛМ, можно вычислить, согласно выше приведенному уравнению, суточную дозировку препарата, необходимую для достижения определенного уровня его концентрации в крови. В последней группе больных (т. е. с низким уровнем метаболизма) ТЦА имеют нелинейную фармакокинетику (т. е. непропорциональное увеличение уровня концентрации лекарственного средства в крови при увеличении дозировки) в связи с недостаточностью фермента GYP 2D6 и соответствующим использованием в процессе метаболизма энзимов с меньшей аффинностью.
Таким образом, ЛМ дает возможность врачу рационально корректировать дозировки препаратов в целях компенсации индивидуальных различий в скорости выведения их из организма больного. Это и является практическим воплощением принципа взаимоотношения между уровнем концентрации лекарственного вещества и величиной клинического эффекта, при котором учитываются индивидуальные различия в выведении препарата. Можно утверждать, что ЛМ является шагом вперед по отношению к традиционному, но малоэффективному и часто ошибочному способу подбора дозировки препарата, основанному на оценке клинической реакции.
Значение лекарственного мониторинга для выбора дозировки антидепрессантов может быть различным - от установленного стандарта для ТЦА до возможного, по усмотрению врача, лабораторного теста при назначении большинства препаратов новых поколений. Это связано в первую очередь с токсическими свойствами различных классов антидепрессантов. ЛМ очень важен для безопасного применения ТЦА в связи с тем, что эти препараты имеют очень узкий терапевтический индекс, и тем, что у многих больных отмечаются выраженные индивидуальные различия в скорости их выведения. Эти обстоятельства могут привести к тому, что у больных с низким уровнем метаболизма при обычных дозировках препаратов могут развиться признаки тяжелого отравления. В отличие от ТЦА, большинство новых антидепрессантов имеют широкий терапевтический индекс, при котором не возникает опасений по поводу возможного токсического эффекта. В случае с новыми ан-тидепрессантами лекарственный мониторинг используется для повышения эффективности их применения. В этом разделе мы рассмотрим различные аспекты взаимоотношения между уровнем концентрации препаратов и клинической реакцией больного на их применение.
Взаимоотношение между концентрацией лекарства и клинической антидепрессивной реакцией изучалось для следующих препаратов:
• Нортриптилина.
• Дезипрамина.
• Амитриптилина.
• Имипрамина.
Perry и др. (1987) обобщили имеющиеся ли-тературные данные в отношении ТЦА, используя регрессионный анализ [2]. Ниже мы обсудим результаты этой работы.
Нортриптилин. Исследования показали, что оптимальный диапазон концентрации препарата составляет 50-150 (170) нг/мл. В рамках этого диапазона у 70% больных истинным депрессивным расстройством формируется полная ремиссия (окончательная оценка по шкале Га-мильтона составляет 6 единиц) по сравнению с 29% больных, имевших уровень концентрации препарата за пределами этого диапазона. Кстати, частота положительных реакций у больных была выше в нижней части этого диапазона. Данное наблюдение имеет отношение к часто задаваемому врачами вопросу: " Если моему больному стало уже лучше при концентрации препарата, не достигающей середины рекомендуемого диапазона, то почему я должен дальше повышать дозировку препарата? ". В этих случаях мы рекомендуем дополнительное назначение лития, а не обязательное дальнейшее повышение дозировки препарата. Если же врач желает изменить дозировку препарата, то, со-гласно имеющимся данным, наилучшим решением будет как раз незначительное уменьшение дозировки, а не ее увеличение.
Дезипрамин. Согласно проведенному анализу, терапевтический диапазон для дезипрами-на был около И 0-160 нг/мл. В рамках этого диапазона частота случаев формирования ремиссии составила 59%, вне его — 20%.
Амитриптилин. Результаты исследования этого третичного трициклического амина были достаточно надежны в плане оценки его токсического действия и менее убедительны в отношении его клинической эффективности. Определение оптимального диапазона этого препарата может основываться как на показателях эффективности, так и на данных о его токсическом действии на ЦНС и сердечно-сосудистую систему, а также на частоте прекращения лечения больными в связи с возникновением непереносимых побочных явлений. Во всех этих случаях можно обнаружить связь с уровнем концентрации препарата в крови. С учетом этого, оптимальный диапазон для терапии амитриптилином 80-150 нг/мл. В плане клинической эффективности было показано, что частота формирования ремиссии в пределах указанного диапазона составила 48%, вне его — 29%. Вопросы безопасности его применения в соотношении с уровнем концентрации в крови мы обсудим ниже в этом разделе.
Имипрамин. Нарастающая криволинейная зависимость между концентрацией имипрами-на и антидепрессивной клинической реакцией у больных детского возраста была описана Pres-korn и др. [3]. У больных зрелого возраста такой криволинейной зависимости обнаружено не было, но при этом можно было говорить о пороговом значении концентрации препарата в плане проявления терапевтического ответа.
Данные анализа, проведенного Perry, показывают, что верхняя граница оптимального терапевтического эффекта имипрамина совпадала с порогом возникновения проявлений его токсического действия на ЦНС и сердце. Таким образом, в отличие от других ТЦА, пределы терапевтического диапазона имипрамина определялись не столько изменением его эффективности, сколько выраженностью токсического действия. Порогом терапевтической эффективности было предложено считать величину концентрации препарата в 265 нг/мл. Частота формирования ремиссий выше этого порога составила 42%, ниже 15%.
Мы отчасти не согласны с анализом Perry. По нашему мнению, понятие порога терапевтической эффективности в большей степени относится к дезипрамину и амитриптилину. Но эта разница в толковании особого практического значения не имеет. При уровне концентрации препарата в крови ниже значения терапевтического порога (или терапевтического окна) можно говорить о несоблюдении больным терапевтического режима или об ускоренном метаболизме у данного больного. Соответственно, необходимо изменить отношение больного к лечению или увеличить дозировку препарата. Можно рекомендовать увеличение дозировки в тех случаях, когда клинически от-сутствует терапевтическая реакция и проявления побочных эффектов терапии незначительны, в этих случаях уровень концентрации препарата в крови равняется или слегка выше порогового значения (или нижней части тера-певтического окна). В случае, когда отсутствие клинической реакции сочетается с высоким уровнем концентрации препарата в крови, мы предлагаем перевести больного на назначения другого препарата, дополнительно использовать назначение лития или тиреоидное потенцирование, или снизить используемую дозировку того же препарата. У больных с уровнем концентрации препарата выше обычного терапевтического диапазона следует опасаться проявлений токсического действия, что предотвращается снижением дозировки.
Perry высказал предположение, что отсут-ствию клинической реакции на проводимую терапию соответствует слишком высокий уровень концентрации препарата. Если бы пороговая модель отвечала действительности, то мы бы опасались даже незначительного превышения порогового уровня концентрации препарата, вызывающего появление побочных признаков, и, вероятно, поменяли ли бы вид назначаемых антидепрессантов. Другие в этой ситуации рекомендуют пробное снижение дозировки сроком на неделю.
В итоге можно сделать вывод о положительном значении лекарственного мониторинга в случае его рутинного использования (хотя бы однократно) при назначении этих четырех трициклических антидепрессантов в рамках терапии депрессивного расстройства. Для трех из этих препаратов существуют данные о том, что соблюдение оптимальных уровней концентрации при их назначении соответствует большей вероятности формирования полной ремиссии после первых четырех недель лечения. Клинически это означает 1, 7-3-кратное увеличение клинической реакции на на-значения трициклических антидепрессантов в случае, если их концентрация в крови депрессивного больного соответствует оптимальному уровню [2].
Использование лекарственного мониторинга в целях повышения безопасности применения трициклических антидепрессантов
Использование ЛМ изучалось также в плане повышения безопасности применения ТЦА и возможности предупреждения токсического действия на ЦНС и сердечно-сосудистую систему, а также других неотложных состояний.
Токсическое действие на центральную нервную систему
Установлено, что токсическое действие на ЦНС зависит от уровня концентрации ТЦА в плазме крови. Частота возникновения делириозных расстройств, вызванных применением ТЦА в дозировках 300-450 мг/сут (без соответствующего приспособления дозировки под контролем ЛМ), составляет среди стационарных больных 1, 5-13, 3% (в среднем 6%) [4]. Первоначально подспудно могут развиваться признаки, напоминающие проявления депрессивного расстройства, по поводу которого и назначались антидепрессанты [5]. Усиление аффективной симптоматики (например, ухудшение настроения, невнимательность, ограничение социальных контактов, признаки летаргии) может оказаться ранним предупреждением о нарастающем центральном токсическом эффекте. Следующими развиваются двигательные рас-стройства (тремор и атаксия), а затем могут развиться психотические симптомы (например, нарушения мышления, бредовые идеи и галлюцинации). Все эти признаки могут привести врача к ошибочному выводу об ухудшении депрессивного состояния, о необходимости по-вышения дозировки ТЦА и дополнительного назначения антипсихотических препаратов. Последние, в свою очередь, подавляют метаболизм антидепрессантов и вызывают повышение уровня концентрации, приводя к дальнейшему нарастанию центрального токсического эффекта. Последней стадией в развитии интоксикационного синдрома, вызванного действием трициклических антидепрессантов, являются признаки расстроенного сознания (например, нарушения памяти, ажитация, дезориентировка и растерянность) и/или судорожные приступы. Использование ЛМ позволяет вовремя обнаружить замедление метаболизма у тех больных, которые подвергаются наибольшему риску развития подобной патологии.
Preskorn и Jerkovich (1990), используя мета-анализ, показали, что токсическое действие ТЦА на центральную нервную систему зависит от концентрации препаратов в крови [4]. При превышении уровня концентрации ТЦА в крови выше 300 нг/мл риск развития токсического эффекта повышается в 13 раз, а свыше уровня 450 нг/мл — в 37 раз. Интересно, что периферические антихолинергические явления (например, расстройство зрения, сухость во рту, запоры) как симптомы выраженной интоксикации наблюдаются только в 8% случаев от общего количества больных, у которых отмечаются признаки токсического действия трициклических антидепрессантов.
При концентрации ТЦА до 250 нг/мл редко возникают побочные явления со стороны ЦНС у депрессивных больных без какой-либо органической патологии. Однако при превышении этого порога у больных появляются асим-птоматические, неспецифические изменения на электроэнцефалограмме [6]. При уровне концентрации свыше 450 нг/мл возрастает риск развития расстройств сознания и судорожных явлений [7].
Судорожная реакция, вызванная действием ТЦА, обычно возникает как однократный гене-рализованный приступ, не сопровождающийся продромальными симптомами. Частота появления судорожных приступов при назначении стандартных дозировок препаратов у больных без сопутствующей эпилептической патологии оценивается в 0, 5% [8]. При оценке восьми случаев судорожных приступов, вызванных действием ТЦА, в течение стандартной химиотерапии ни у одного больного не выявлялось никаких дополнительных факторов риска, кроме высокого уровня концентрации препаратов в крови при среднем значении 734±249 нг/мл [7]. Аналогично, Tamayo и др. сообщили о двух случаях судорожных приступов у больных на фоне лечения ТЦА, уровень концентрации которых составил 1209±485 нг/мл [9].
Коматозный синдром, в отличие от судорожных приступов и делириозных расстройств сознания, редко развивается как осложнение терапии трициклическими антидепрессантами. Это объясняется медленным нарастанием токсических концентраций препаратов и своевременная отмена препаратов при появлении у больного признаков выраженной сомнолент-ности. Тем не менее оценка случаев острой передозировки трициклических антидепрессантов позволяет предположить, что порог концентрации препарата, необходимый для развития признаков коматозного расстройства, составляет 1000 нг/мл [10]. Следует учитывать, что при таких значениях концентрация препарата не является равновесной. Все вышеизложенное свидетельствует о том, что центральное токсическое действие ТЦА зависит от уровня концентрации препарата. Можно также указать на значение раннего выявления и предотвращение описанных осложнений.
Токсическое действие на сердечно-сосудистую систему
Действие ТЦА на сердечно-сосудистую систему достаточно полно изучалось в ходе исследований in vitro и in vivo на лабораторных животных [11]. Лекарственный мониторинг позволяет предотвратить ятрогенное кардиотокси-ческое действие, поскольку ТЦА влияют на внутрисердечную проводимость при уровне концентрации, выше верхнего уровня терапевтического порога.
Нарушения сердечной проводимости чаще возникают у больных с предрасположенностью к сердечным заболеваниям, однако они также могут возникнуть и у соматически благополучных больных при уровне концентрации антидепрес-сантов, превышающем терапевтический порог. При уровне концентрации ТЦА в 200 нг/мл обычно возникает асимптоматическое, клинически незначительное замедление проводимости в пучке Шса [12]. При уровне концентрации де-зипрамина и имипрамина свыше 350 нг/мл у 70% соматически благополучных больных были обнаружены явления предсердие-желудочковой блокады I степени [13-14]. Данные о случаях передозировки ТЦА свидетельствуют, что тяжелая аритмия наступает при средней концентрации препарата в 1275±290 нг/мл, а остановка сердца — 1700±150 нг/мл [10]. Это кардиоток-сическое действие может возникать и при меньших значениях концентрации препарата, когда она достигает равновесного состояния в крови, поскольку при острой передозировке не успевает установиться равновесие между концентрацией лекарственного вещества в крови и функциональной ткани.
Резюме
Комплексный анализ результатов терапевтических исследований позволяет лучше представить характер возникновения побочных влияний терапии трициклическими антидепрессантами на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы, связанный с уровнем концентрации препаратов в крови. Таким образом:
• Это побочное действие обычно не проявляется при обычных терапевтических концентрациях.
• Частота и тяжесть побочных эффектов увеличиваются по мере превышения терапевтически допустимого уровня концентрации препарата в крови.
• Эти токсические эффекты при высоких концентрациях препаратов могут стать причиной повышения заболеваемости и смертности среди больных, принимающих лечение антидепрессантами.
• Эти токсические эффекты могут в течение определенного времени носить асимптома-тический характер, и обычный расспрос больного не всегда позволяет их выявить.
• У больных пожилого возраста оба типа токсического действия в большей степени соответствуют левой части кривой соотношения между концентрацией препарата в крови и клинической реакцией (см. гл. 3).
Внезапная смерть
В целом ряде случаев внезапной смерти больных ее причиной, по данным патологоанатоми-ческих исследований, стала внезапная остановка сердца, которая сочеталась с высоким уровнем содержания ТЦА в крови и тканях тела. Это подчеркивает важность применения лекарственного мониторинга при антидепрессивной терапии. Авторам к настоящему времени известно 20 случаев внезапной смерти, при которых причиной называлась острая передозировка трициклических антидепрессантов, однако результаты аутопсии не указывали при этом на причинную связь. Известны случаи судебных разбирательств, в ходе которых пытались доказать, что отказ от проведения ЛМ не позволил вовремя компенсировать опасные дозировки препаратов. Однако врачи должны иметь в виду, что изменение уровня концентрации лекарственных веществ в крови и тканях может наступать уже после смерти пациента. Поэтому требуется особая осторожность при трактовке результатов лечения исключительно на материале постмортальных аутопсий. Вполне возможно, что случаи внезапной смерти больного могут только случайно совпадать со временем приема антидепрессантов. Все же обнаружение чрезмерно высокого уровня концентрации антидепрессантов при постмортальной аутопсии у больного без других явных причин смерти может стать основанием для серьезных юридических проблем, если врач не проводил лекарственный мониторинг хотя бы однократно в начале курса лечения.
|
|
|
