 |
Депрессивные расстройства 11 страница
|
|
|
|
Методики проведения лекарственного мониторинга
Терапия соматически благополучного больного начинается со стандартных дозировок ТЦА (например, 50-75 мг/сут нортриптилина). Спустя неделю у большинства больных формируется равновесная концентрация препарата в крови. Для того чтобы быть уверенным в полной абсорбции и распределении лекарственного вещества, забор крови производится спустя 10-12 ч после последнего приема. Большинство данных об оптимальных значениях концент-рации препаратов были получены в аналогичных временных интервалах.
При невозможности проведения забора крови в обозначенное время, предпочтительнее это сделать позже, а не раньше этого срока, поскольку большинство " ЩА имеют период полувыведения около 24 ч. Практически разница в уровнях концентрации препарата спустя 10-12 ч и 16 ч не будет очень значительна.
Для нортриптилина существует методика определения дозировки, необходимой для достижения оптимальной концентрации в крови, по оценке однократного введения 25 мг препарата [16]. Значения достигнутых уровней концентрации препарата в крови по анализам крови, взятой спустя 24, 36 или 48 ч сопоставляются с номограммой с последующим вычислением необходимой для данного больного дозировки. Однако возможности применения этого подхода ограничены, так как ошибки в применении методики (например, несвоевременный забор крови) часто приводят к неправильному вычислению требуемой дозировки.
КЛИНИЧЕСКАЯ АНТИДЕПРЕССИВНАЯ РЕАКЦИЯ И УРОВЕНЬ КОНЦЕНТРАЦИИ В ПЛАЗМЕ КРОВИ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ РЕАПТЕЙКА СЕРОТОНИНА
В связи с широким терапевтическим индексом СИОСЗ вопрос безопасного их применения и обязательного лекарственного мониторинга не является столь актуальным, как в случае с ТЦА. Типичные побочные явления при использовании СИОСЗ (например, тошнота) могут усиливаться при увеличении дозировки, однако они ни-когда не будут представлять серьезной угрозы для жизни больного, и врач может чувствовать себя достаточно уверенно при повышении дозировок этих препаратов. Поэтому использование лекарственного мониторинга при назначении СИОСЗ скорее определяется возможностью увеличения числа больных, у которых бы формировалась клинически оптимальная антидепрессивная реакция.
|
|
|
Соотношения терапевтической эффективности и уровня концентрации в плазме крови было изучено практически для всех антидепрессантов—СИОСЗ. Однако четких корреляций между этими показателями обнаружено не было [17-24]. Те же отрицательные результаты были получены при проведении исследований с использованием фиксированных дозировок препаратов. Видимо, отрицательные результаты этих исследований связаны с тем, что они осуществлялись только в пределах плато на кривой соотношения между концентрацией препаратов в крови и клинической реакцией.
Экспериментальные данные подтверждают и объясняют полученные клинические данные. Было показано, что все серотонинергические антидепрессанты в обычных терапевтических дозировках вызывают подавление механизма обратного захвата серотонина на 70-80%, а дальнейшее наращивание дозировки препаратов лишь в незначительной степени дополняет этот эффект [25].
Может показаться, что использование лекарственного мониторинга бесполезно при назначении СИОСЗ. Однако это не так, потому что в процессе исследований с использованием фиксированных дозировок было показано, что клинический эффект при обычных дозировках препаратов равен или даже выше эффекта, производимого более высокими дозировками. Определенная концентрация препарата в крови, вызывающая положительную клиническую реакцию, соответствует минимально эффективной дозировке препарата. ЛМ может быть использован для выявления тех больных, у которых при этих дозировках уровень концентрации препарата в крови может быть или зна-чительно выше (в связи с замедленным процессом выведения), или значительно ниже (в связи с ускоренным процессом выведения). У таких больных качество клинической реакции будет ниже оптимальной (т. е. при повышенном уровне метаболизма терапевтический эффект может быть низким, а при сниженном метаболизме — формируются выраженные побочные явления). Применение ЛМ позволит врачу в лучшей степени приспособить дозировки препаратов для компенсации этих различий в процессе клиренса. Однако имеющиеся к настоящему времени данные не позволяют с определенностью говорить о том, когда именно при назначении СИОСЗ требуется применять ЛМ. Отсутствие данных об относительном числе больных, у которых не проявляется ожидаемый оптимальный терапевтический эффект при использовании стандартных дозировок серотонинергических препаратов, ставит под вопрос экономическую эффективность использования ЛМ в сравнении с существующими практическими схемами повышения дозировки, дополнительного назначения других препаратов или переключения на антидепрессанты других групп.
|
|
|
ДРУГИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ Венлафаксин
Существенных данных о значении ЛМ при применении этого антидепрессанта пока нет. Данные о соотношении между дозировкой препарата и клинической реакцией на него по типу восходящей кривой говорят о большой вероятности существования корреляции между уровнем концентрации препарата в крови и антидепрессивной реакцией. В настоящее время ведутся исследования взаимосвязи между уровнем концентрации венлафаксина и его активного метаболита в организме и их ингибирующим действием на систему обратного захвата серо-тонина и норадреналина. В целом рассуждения о применении ЛМ при назначении СИОСЗ будут справедливы и в отношении венлафаксина.
Нефазодон и тразодон
Фармакокинетика этих двух фенилпиперазино-вых препаратов делает применение ЛМ технически достаточно затруднительным. Короткий период полувыведения исходных веществ (4 ч) означает, что даже минимальные отклонения во времени забора крови вызовут значительные изменения в показателях концентрации препаратов в крови [26]. Дополнительные сложности связаны с наличием у этих препаратов нескольких активных метаболитов и то, что даже незначительные нарушения режима приема пре-паратов, имеющих нелинейную фармакокине-тику, также вызовут значительные колебания их уровня концентрации в крови [27-29]. Спектр фармакологических свойств активных метаболитов этих препаратов очень неоднороден, и соответственно они по разному участвуют в формировании клинической реакции [30, 31]. Таким образом, очень трудно соотнести уровень концентрации отдельных метаболитов с особенностями клинического состояния. По этим причинам использование лекарственного мониторинга вряд ли будет иметь существенное клиническое значение при назначении нефазодона и тразодона.
|
|
|
Бупропион
Уровень концентрации бупропиона может иметь значительные индивидуальные различия, даже у соматически благополучных больных. Однако экспериментальные данные указывают на связь между уровнем устойчивой концентрации в 50-100 нг/мл и оптимальной клинической реакцией, тогда как более высокие уровни концентрации исходного вещества и его метаболитов ассоциируются с менее благоприятным терапевтическим результатом [32, 33].
При дозировке препарата в 450 мг/сут риск возникновения судорожных явлений оценивается как 4 на 1000 больных, и при дальнейшем увеличении дозировки он возрастает экспоненциально [34]. Это наблюдение, а также перечисленные ниже данные свидетельствуют, что возникновение судорожных приступов как побочного действия бупропиона связано с уровнем концентрации препарата:
• Частота возникновения судорожных приступов зависит от величины дозировки препарата (и поэтому, вероятно, связана с уровнем концентрации препарата в крови).
• Судорожные приступы обычно возникают в течение нескольких дней после изменения дозировки препарата и спустя несколько часов после последнего по времени его приема, что предполагает возможное значение дости-жения пика концентрации препарата в механизме формирования этого осложнения.
|
|
|
• У больных со сниженной массой тела (например; больных с нервной анорексией) риск возникновения судорожных приступов значительно выше.
К сожалению, в ранних исследованиях соотношения дозировки бупропиона и судорожной активности не учитывались его три активных метаболита, у которых уровень концентрации в плазме крови может быть в 2-10 раз выше, чем у исходного вещества, что, возможно, означает первоочередное значение этих метаболитов в развитии судорожных явлений [35]. С учетом этого лекарственный мониторинг бупропиона имел бы большое значение для оценки соответствия назначений и предотвращения (или как минимум уменьшения риска) судорожных явлений. Однако недостаток соответствующих данных, в том числе и об оптимальном времени забора крови, не позволяет рекомендовать ЛМ для практического применения при терапии бупропионом. При проведении ЛМ у отдельных больных лабораторные данные должны содержать сведения о концентрации как исходного вещества, так и трех его активных метаболитов — гидроксибупропиона, триогидробупропиона, эритрогидробупропиона.
Ингибиторы оноаминоксидазы
Фенелзин испытывался как средство для лечения состояний тревоги, панических и обсессивно-компульсивных расстройств, а также как препарат для терапии типичных и атипичных депрессивных состояний. Антидепрессивная эффективность препарата коррелирует с подавлением активности фермента МАО на 80-85%. Исследования Ravaris, повторенные также авто-рами этой книги, указывают, что для ингибиро-вания 80% МАО обычно необходима дозировка фенелзинфенелзина в 60 мг/сут [36, 37]. Оптимальный подбор дозировки препарата был бы возможен при проведении мониторинга уровня подавления МАО в тромбоцитах крови больного, однако данная методика не очень доступна ввиду дороговизны. Тем более, что ее распространение было бы весьма ограничено в связи с тем, что врачи сейчас редко прибегают к назначению ИМАО.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Существует 4 возможных варианта взаимоотношений между уровнем концентрации препарата в крови и его эффективностью:
• Отсутствие или слабая корреляция между уровнем концентрации препарата в крови и терапевтическим ответом.
• Существование порогового значения концентрации препарата для формирования терапевтической реакции, когда концентрация препарата ниже определенного уровня не вызывает ответа, а выше этого уровня совпадает с высокой вероятностью положительной те-рапевтической реакции.
|
|
|
• Существование порогового значения концентрации препарата для проявления токсического действия, свыше которого потенциальное увеличение риска побочных явлений перевешивает значение потенциального повышения терапевтического эффекта.
Все эти взаимоотношения касаются циклических антидепрессантов. В связи с результатами ЛМ возможны следующие действия:
• Уровень концентрации препарата в крови адекватен, но клиническая реакция недостаточна: необходимо перейти на назначения другого препарата, или назначение дополнительного препарата, или электросудорожную терапию (см. также разд. " Альтернативные схемы лечения" в этой главе).
• Уровень концентрации препарата в крови низок и клинический ответ недостаточен: увеличение дозировки.
• Уровень концентрации препарата в крови высокий, но клиническая реакция недостаточная или наблюдаются тяжелые побочные явления: уменьшение дозировки или назначение другого препарата.
• Отсутствие клинической реакции в состоянии больного с ведущей обсессивно-компульсив-ной симптоматикой при адекватном уровне концентрации препарата в крови: рассмотреть возможность назначения кломипрамина или СИОСЗ (флуоксетин, сертралин, пароксетин).
ЛИТЕРАТУРА
1. Preskorn SH. Pharmacokmetics of antidepres-sants: why and how they are relevant to treatment. J Clin Psychiatry 1993; 54(Suppl 9): 14-34.
2. Perry PJ, Pfohl BM, Holstad SG. The relationship between antidepressant response and tricyclic antidepressant plasma concentrations. Clin Phar-macokinet 1987; 13: 381-392.
3. Preskorn S, Weller E, Hughes C, Weller R, Bolte K. Depression in prepubertal children: DST nonsup-pression predicts differential response to imipra-mine versus placebo. Psychopharmacology Bull 1987; 23: 128-133.
4. Preskorn SH, Jerkovich GS. Central nervous system toxicity of tricyclic antidepressants: phenomenology, course, risk factors, and role of therapeutic drug monitoring. J Clin Psychopharmacol 1990; 10: 88-94.
5. Preskorn SH. Therapeutic drug monitoring of tri-cyclic antidepressants: a means of avoiding toxicity. Psychopharmacol Bull 1989; 7: 237-243.
6. Preskorn SH, Othmer S, Lai C, et al. Tricyclic anti-depressants and delirium. J Clin Psychiatry 1982; 139: 822-823.
7. Preskorn SH, Fast GA Tricyclic antidepressant-in-duced seizures and plasma drug concentration. J Clin Psychiatry 1992; 53.
8. Lowry MR, Dunner FJ. Seizures during tricyclic therapy. Am J Psychiatry 1980; 127: 1461-1462.
9. Tamayo M, deGatta F, Gutierrez JR, et al. High levels of tricyclic antidepressants in conventional therapy: determinant factors. Int J Clin Pharma-col Ther Toxicol 1988; 26 (10): 495-499-
10. Petit JM, Spiker DG, Ruwitch JF, et al. Tricyclic antidepressant plasma levels and adverse effects after overdose. Clin Pharmacol Ther 1977; 21: 47-51.
11. Preskorn SH, Irwin H. Toxicity of tricyclic anti-depressants: kinetics, mechanisms, intervention: a review. Clin Psychiatry 1982; 143: 151-156.
12. Vohra J, Burrows G, Hunt D, et al. The effects of toxic and therapeutic doses of tricyclic antidepressant drugs on intracardiac conduction. Eur J Cardiol 1975; 3: 219-227.
13. Rudorfer MB, Young RG. Desipramine: cardiovascular effects and plasma levels. Am J Psychiatry 1980; 137: 984-986.
14. Veith RC, Friedel RO, Bloom B, et al. Electrocar-diogram changes and plasma desipramine levels during treatment. Clin Pharmacol Ther 1980: 27: 796-802.
15. Preskorn SH, Weller E, Weller R, et al. Plasma levels of imipramine and adverse effects in childrea Am J Psychiatry 1983; 140: 1332-1335.
16. Katz IR, Simpson GMJetanandoni V, et al. Steady-state pharmacokinetics of nortriptyline in the frail elderly. Neuropsychopharmacology 1989; 2 (3): 229-236.
17. Bjerkenstedt L, Flyckt L, Overo KF, Lingjaerde 0. Relationship between clinical effects, serum drug concentration and serotonin uptake inhibition in depressed patients treated with citalopram. Eur J Clin Pharmacol 1985; 28: 553-557.
18. Dufour H, Bouchacourt M, Thermoz P, et al. Cita-lopram — a highly selective 5-HT reuptake inhibitor — in the treatment of depressed patients. Int Clin Psychopharmacol 1987; 2: 225-237.
19. Kelly M, Perry P, Holstad S, Garvey M. Serum fiuo-xetine and norfluoxetine concentrations and antidepressant response. Ther Drug Monit 1989; 11: 165-170.
20. Preskorn SH, Silkey B, Beber J, Dorey C. Antidep-ressant response and plasma concentratipris of fluo-xetine. Ann Clin Psychiatry 1991; 3 (2): 147-151.
21. Kasper S, Dotsch M, Vieira A, Kick H, Moller HJ. Plasma concentration of fluvoxamine and mapro-tiline in major depression: implications on therapeutic efficacy and side effects. Eur Neuropsy-chopharmacol 1992; 3: 13-21.
22. Laursen AL, Mikkelsen PL, Rasmussen S, ie Fevre HP. Paroxetine in the treatment of depression— a randomized comparison with amitriptyline. Acta Psychiatr Scand 1985; 71: 249-255.
23. Tasker TCG, Kaye CM, Zussman BD, Link CG. Paroxetine plasma levels: lack of correlation with efficacy or adverse events. Acta Psychiatr Scand 1989; 80: 152-155.
24. Preskorn S, Harvey A. Biochemical and clinical dose-response curves with sertraline. Clin Pharmacol Ther 1996; 59 (2): 180.
25. Preskorn SH. Clinical pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors, 1st ed. Caddo, OK Professional Communications, 1996.
26. Nefazodone presentation to the Food and Drug Administration Psychopharmacology Advisory (PDA) Committee. Washington, DC, July, 1993-
27. Kaul S, Shukia UA, Barbhaiya R. Nonlinear pharmacokinetics of nefazodone after escalating single and multiple oral doses. J Clin Pharmacol 1995; 35: 830-839.
28. Mayol R, Cole C, Luke G, et al. Characterization of the metabolites of the antidepressant drug nefazodone in human urine and plasma. Drug Metab Dispos 1994; 22: 304-311.
29. Franc J, Duncan G, Farmen R, et al. High-perfo-mance liquid chromatographic method for the determination of nefazodone and its metabolites in human plasma using laboratory robotics. J Chromatogr Biomed Appl 1991; 570: 129-138.
30. Maitre L, Baumann PA, Jaekel J, Waldmeier PC. 5-HT uptake inhibitors: psy-chopharmacological and neurobiochemical criteria of selectivity. In: Ho ВТ, Schoolar J, Usdin E, eds. Serotonin in biological psychiatry. New York Raven Press, 1982; 229-246.
31. Caccia S, Ballabio M, Samanin R, et al. (-)-m-Chlo-rophenyl-piperazine, a central 5-hydroxytryptar-nine agonist, is a metabolite of trazodone. J Pharm Pharmacol 1981; 33: 477-478.
32. Preskorn SH. Antidepressant response and plasma concentrations of bupropion. J Clin Psychiatry 1983; 44(5): 137-139.
33. Golden RN, DeVane CL, Laizure SC, et al. Bupropion in depression, II: The roles of metabolites in cli-nical outcome. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 145-149.
34. Davidson J. Seizures and bupropion: a review. J Clin Psychiatry 1989; 50: 256-261.
35. Preskorn SH, Fleck RJ, Schroeder DH. Therapeutic drug monitoring of bupropion. Am J Psychiatry 1990; 147: 12, 1690-1691.
36. Ravaris CL, Nies A, Robinson DS, et al. A multiple-dose, controlled study of phenelzine in depression-anxiety states. Arch Gen Psychiatry 1976; 33: 347-350.
37. Bresnahan DB, Pandey GN, Janicak PG, Sharma R, Boshes RA. MAO inhibition and clinical response in depressed patients treated with phe-nelzine. J Clin Psychiatry 1990; 51: 47-50.
Альтернативные схемы лечения
ДЕПРЕССИВНЫЕ СОСТОЯНИЯ, РЕЗИСТЕНТНЫЕ К ТЕРАПИИ
На практике проблему депрессивных со-стояний, резистентных к терапии, осложняют две основные погрешности — несоответствие диагноза и неадекватное лечение. Согласно исследовательским данным, только незначительное число больных с первично диагностированным депрессивным со-стоянием (< 15%) получает адекватное антидепрессивное лечение в смысле дозировки и продолжительности [1, 2]. Значительное число случаев " терапевтической резистентности" является на самом деле результатом неадекватности терапии (так называемая относительная ре-зистентность). Например, в ходе исследования MacEwan и Remick (1988) 70% тех больных, которые были отнесены к категории терапевтически резистентных, достигли состояния полной ремиссии после адекватного лечения трициклическими антидепрессантами, ИМАО или электросудорожной терапией [3]. У больных, состояние которых при проведении традиционной антидепрессивной терапии в достаточной степени не изменилось, можно ожи-дать положительной реакции при назначении препаратов нового поколения (СИОСЗ, венлафак-син, нефазодон), действие которых не обязательно совпадает с действием предыдущих видов антидепрессантов.
Guscott и Grof (1991) перечисляют ряд моментов, важных для понимания и преодоления устойчивости депрессивных состояний к терапии [4]:
• Правильно ли выставлен диагноз (неправильный диагноз как основного состояния, так и его разновидностей, таких как атипич-ное депрессивное состояние)?
• Нет ли у больного в клинической картине депрессии психотических признаков'?
• Достаточно ли адекватным было лечение больного (величина дозировки и продолжительность терапии)?
• Не препятствовали ли побочные явления достижению адекватного уровня дозировки препарата?
• Соблюдал ли больной рекомендуемый режим приема препарата?
• Достаточно ли схема лечения была продумана и последовательна?
• Каким образом оценивался результат?
• Не было ли у больного сопутствующей соматической или психической патологии (например, токсикомания), которая могла влиять на терапевтическую реакцию?
• Существуют ли другие факторы стационарного лечения больного, которые могли бы влиять на результаты лечения?
Необходимо также опасаться, что отношение врача к своему больному может способствовать формированию терапевтической устойчивости, включая:
• Избегание больного (как проявление контртрансфера).
• Эмоциональная неуравновешенность самого врача, которая может проявляться в дисфори-ческом реагировании, гневливости и недовольстве жалобами больного.
• Стремление врача к дополнительной диагностике или пересмотру основного диагноза в сторону расстройства личности в рамках диагностической оси II.
Guscott и Grof считают большую часть таких больных только относительно устойчивыми к лечению, так же, как больные с недиагностированными или недолеченными астматическими расстройствами в соматической практике. И так же, как и в случае с астматическими расстройствами, заболеваемость и смертность, ассоциируемые с депрессией, имеют тенденцию к увеличению во всем мире. Как ни странно, эти осложнения происходят в те же два десятилетия, когда наше понимание патофизиологии депрессивных расстройств значительно продвинулось вперед и когда правильно поставленный диагноз и интенсивная лекарственная терапия обеспечивают более благоприятный прогноз, чем когда-либо при этих состояниях. Guscott и Grof рекомендуют с большей ответственностью относиться к схеме подбора (в плане ее рациональности и последовательности) адекватной терапии, так, как это осуществляют в соматической практике при лечении астмы, первичной гипертонии и ревматоидного артрита.
Клиническое состояние больных с непереносимостью гетероциклических антидепрессантов White и Simpson (1987) предлагают не считать терапевтически резистентной депрессией, так как применение антидепрессантов с другим профилем фармакологических свойств (например, СИОСЗ) может привести к формированию признаков ремиссии [5]. Изредка прибегают к пробному применению другого гете-роциклического антидепрессанта, отличающегося по своим биохимическим свойствам от первого. В заключение Paykel и др. (1987) подчеркивают, что в дополнение к фармакотерапии могут применяться другие лечебные воздействия, включая семейную и когнитивную психо-терапию, социотерапию, которые часто являются полезными в ведении таких больных [6].
Необходимо также отметить, что выраженность депрессивной симптоматики может колебаться в течение определенного периода времени и дополнительное назначение второго антидепрессивного препарата может совпасть со временем такого улучшения. Достаточно сложно также составить гомогенную группу больных, устойчивых к определенному виду антидепрессивной терапии, потому что существует большое число различных комбинаций лекарственных средств, используемых при ле-чении депрессивных состояний.
Схемы лечения, используемые для преодоления терапевтической резистентности
Существует три основных варианта преодоления устойчивости к терапии [7]:
• При отсутствии терапевтической реакции следует перейти к пробному назначению антидепрессантов других классов (например, с назначений гетероциклических антидепрессантов на назначения СИОСЗ, венлафак-сина, нефазодона, миртазапина или ИМАО).
• При наличии частичной терапевтической реакции:
• Полученный эффект от применяемого препарата потенцируют дополнительным назначением лития, тиреоидного гормона (Т3) или антиконвульсантов (препаратами вальпроевой кислоты или карбамазепина); или
• Одновременно используют два антидепрессанта различных классов (например, гетероциклические антидепрессанты плюс ИМАО).
Мы вновь хотели бы подчеркнуть нежелательность использования комбинации ИМАО с СИОСЗ, венлафаксином, нефазодоном или мирта-запином.
Последовательный выбор антидепрессантов
Возможно, самая большая потребность в при-нятии решений в области антидепрессивной терапии возникает в связи с выбором дальнейших действий при недостаточном терапевтическом эффекте (или его отсутствии) после применения первого антидепрессанта. Действительно, в клинических испытаниях какого-либо антидепрессанта у 35-40% больных уменьшение выраженности клинического состояния не достигает и 50%, а у большинства больных не формируется картина полной ремиссии. Таким образом, эта проблема касается большинства больных, страдающих депрессивным расстройством.
Несмотря на свою актуальность, исследования в этой области очень разрозненны. Существующие работы на эту тему имеют существенные недостатки: незначительность выборки и методические ошибки, несоблюдение принципов слепого исследования и рандомизации, а также отсутствие адекватных контрольных групп.
В то время как многие врачи пробуют по-следовательно назначать больным с недоста-точной терапевтической реакцией препараты одного и того же класса антидепрессантов (например, серотонинергических антидепрессантов), мы рекомендуем переключение на антидепрессанты другого класса с другим предполагаемым механизмом действия. Мы полагаем, что в отсутствие строго научно обоснованных данных, это является более рациональной и, вероятно, более продуктивной стратегией. Имеющиеся свидетельства, что одни и те же больные могут по разному реагировать на последовательные назначения разных серотонинергических антидепрессантов, получены в результате испытаний, которые имели серьезные методические недостатки. Самое обширное из этих исследований было клинически открытым и субсидировалось производителем второго СИОСЗ, откровенно заинтересованным в доказательстве того, что препарат отличается большей эффективностью. Если производители желают поощрить практику переключения назначений в рамках одного класса препаратов, то они должны в первую очередь провести строгие исследования, подтверждающие целесообразность такого подхода.
Тактика дополнительного потенцирования
Согласно некоторым публикациям, значительные преимущества имеет методика потенцирования, такая как добавление лития к назначению стандартных антидепрессантов у больных, клиническое состояние которых отличалось терапевтической резистентностью или характеризовалось дополнительной психотической симптоматикой (особенно при биполярном расстройстве) [8, 9]. Так, накоплены обширные клинические данные о том, что у многих больных, принимавших трициклические антидепрессанты, дополнительное назначение лития приводило к значительному улучшению клинического состояния, которое наступало достаточно быстро и даже на незначительных дополнительных дозировках препаратов лития. Результаты контролированных испытаний под-тверждают эти наблюдения, хотя и не выглядят столь впечатляюще. Все это говорит в пользу такого подхода при лечении больных с терапевтически резистентными депрессивными расстройствами. В одном из сообщений указывается также на усиление терапевтической реакции при дополнительном назначении малых доз лития к СИОСЗ [10], Существуют также данные нескольких контролированных исследований о потенцирующем эффекте, в частности у женщин, дополнительного назначения тиреоидно-го гормона Т3, что способствовало формированию картины ремиссии.
И, наконец, врач, имеющий опыт применения трициклических антидепрессантов и ИМАО, а также знающий особенности их лекарственного взаимодействия и побочные симптомы, может использовать комбинацию этих препаратов. Так, дезипрамин не рекомендуется применять в комбинации с ИМАО, однако дополнительное назначение ИМАО к другим гетероциклическим антидепрессантам может оказаться высокоэффективным и безопасным при лечении определенных больных с явлениями терапевтической устойчивости или частичной терапевтической реакции. В этих случаях по-степенное, медленное добавление ИМАО производят после установления дозировки гетероциклического препарата. Никогда не следует пытаться назначать эту комбинацию в обратном порядке без соответствующего 2-недельного перерыва в назначениях. Будет вполне оправданным также незначительное снижение дозировки гетероциклических антидепрессантов перед добавлением ИМАО. Примером может служить добавление фенелзина к амитриптилину, начиная с 15 мг/сут с последующим, при необходимости, еженедельным увеличением дозировки. Конечная дозировка ИМАО, используемого в комбинации с гетероциклическими препаратами, обычно может быть ниже, чем при монотерапии этими препаратами (например, 30-60 мг/сут). При прекращении комбинированного назначения препараты ИМАО отменяются первыми.
Схемы комбинированной терапии
Если у больного по-прежнему отмечается недостаточная реакция на проводимую терапию, то, согласно некоторым данным, полезными могут оказаться следующие схемы комбинированного лечения:
• Трициклические препараты плюс СИОСЗ [11, 12].
• Антидепрессанты плюс бензодиазепины.
• Антидепрессанты плюс антипсихотические препараты.
• Антидепрессанты плюс психостимуляторы (например, амфетамин, метилфенидат).
• Гетероциклические антидепрессанты, ИМАО или СИОСЗ плюс предшественники (напр., L-триптофан, который в настоящее время снят с производства в связи с некоторыми побочными свойствами).
• Литий плюс вальпроат или карбамазепин.
Обычно монотерапия гетероциклическими препаратами или ингибиторами МАО недостаточна для лечения больных, страдающих психотическим вариантом депрессивного состояния. Таким больным требуется комбинированное назначение антидепрессанта с антипсихо-тическим препаратом или электросудорожной терапией. Существуют свидетельства, что в этих случаях с успехом может применяться монотерапия амоксапином, активный метаболит которого (8-гидроксиамоксапин) обладает антипсихотическими свойствами [13].
Депрессивные состояния в сочетании с приступами паники могут хорошо купироваться при комбинированном назначении антидепрессанта и анксиолитика или при монотерапии одним из СИОСЗ (флуоксетин, сертралин или па-роксетин), которые помимо антидепрессивного действия могут обладать самостоятельными антипаническими свойствами.
|
|
|
