 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 26 глава
|
|
|
|
Этиология. Идентифицированы десятки генов, ответственных за возникновение различных форм Х-сцепленной умственной отсталости Многочисленные исследования показали, что мутантные гены заболеваний картированы во всех участках хромосомы X В таблице 4 31 представлена характеристика Х-сцепленных синдромов с умственной отсталостью, гены которых уже идентифицированы, то есть возможна молекулярная диагностика, в том числе - пренатальная диагностика патологии
Наиболее частыми формами XLMR являются синдром FRAXA и синдром Ретта
4.3.1.1. Синдром умственной
отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X
Синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X (ипи синдром
FRAXA) - самая распространенная форма Х-сцепленной умственной отсталости
Этот синдром был идентифицирован и выделен в качестве отдельной нозологической формы в 70-е годы XX столетия Фенотип заболевания ассоциирован с необычными изменениями хромосомы X - «ломкостью» дистального участка ее длинного плеча
Частота синдрома FRAXA составляет 1 на 4 ООО мальчиков и 1 7 ООО девочек На вклад синдрома в X сцепленную умственную отсталость приходится 15-20%
Этиология. В 1991 г AVerkerk et al идентифицировали ген, который ответственен за синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X Этот ген известен как FMR1 (fragile X mental retardation gene 1) Протеин, кодируемый даным геном, - FMR1-белок - в норме является РНК-связывающим фактором, который необходим для связывания молекул зрелой матричной РНК и транспортировки ее из яд ра, где она образуется, в цитоплазму, где она транслируется в соответствующие белки Ген FMR1 имеет особую форму мутации Механизмом мутации является увеличение (экспансия) числа тринуклеотидных повторов цитозин-гуанин-гуанин (CGG) в регуля- торной области гена, количество которых достигает при заболевании определенной критической величины В норме количество повторов CGG-тринуклеотидной последовательности находится в интервале от 5 до 50 У клинически здоровых субъектов - носителей премутации - число повторов увеличено от 50 до 200 У больных же количество повторов выше 200, а в некоторых случаях - более тысячи Само по себе увеличение количества CGG-повторов еще не оказывает отрицательного эффекта, но может повлечь за собой избыточное метилирование регуляторной области гена FMR1 Если последнее произошло, то энзимы, ответст венные за считывание информации с гена, утрачивают возможность начать процесс считывания В результате матричная РНК не образуется, то есть транскрипция гена блокируется
|
|
|
В литературе описаны мужчины с увеличением числа CGG-повторов выше критического, но без избыточного метилирования и с сохраненным интеллектом. Таким образом, для того чтобы мутация гена FMR1 проявилась клинически, необходимо избыточное метилирование
Клинические проявления. Основными клиническими симптомами в типичных случаях являются высокий рост и относительная макроцефалия, длинное узкое лицо, крупные ушные раковины и увеличение тестикул после пубертата (рис 4 311 на цветной вкладке) Часто выявляются генерализованная мышечная гипотония и гиперподвижность суставов, указывающие на вовлечение в патологический процесс соединительной ткани. Умственная отсталость обычно средней степени (Ю < 50), однако может быть и более выраженной. В структуре психического дефекта у больных выявляются различная степень когнитивной дисфункции, симптомы аутизма, дефицит внимания и гиперактивность [3]
Таблица 4 31 Клииико-геиетическая характеристика сиидромных форм Х-сцеплеииой умственной отсталости
Заболевание
А. Синдромы, сопровождающиеся выраженной умственной отсталостью
|
|
|
Гэн/локус Клинические проявления (помимо снижения интеллекта)
FRAXA синдром
Синдром Коффина-Лоури
Умственная отсталость с о талассемиеи X сцепленная Синдром Опица G/ВВВ
X сцепленная
лиссенцефалия (мальчики), синдром «двойной коры» (девочки)
TIMM8A Xq22 ALD Xq28
IDS Xq28
HPRT Xq26 0CRL1 Xq25-q261
ATP7A Xql3
OTC Xp211
Синдром Mohr Traranebjaerg
Адренолеикодистрофия
Хантера болезнь (мукополисахаридоз II типа)
Леша-Нихана синдром
Синдром Репа (девочки) MECP2
Синдром Лоу (окулоцереброренальныи синдром) Болезнь Менкеса (транспорт меди)
Дефицит
FMR1 Xq273 RPS6KA3 Хр22 - р21
ATRX Xq13
орнитинтранскарбамилазы
Макроорхизм увеличенные оттопыренные ушные раковины, удлиненное лицо аутизм гиперактивность Своеобразное лицо (выступающий лоб гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз открытые вперед ноздри, полные губы, большие низкорасположенные уши), конусовидные пальцы, деформации грудной клетки, позвоночника укорочение длинных костей
MIDI Хр22
X сцепленная гидроцефалия L1CAM Xq28
DCX Эпилепсия У мальчиков при магнитно резонансной томографии
Xq22 3 - q23 выявляется лиссенцефалия, у девочек - субкортикальная ленточная гетеротопия серого вещества
Микроцефалия, а талассемия лицевые дизморфии и аномалии гениталий
Гипертелоризм срединные расщелины пороки сердца гипоспадия Гидроцефалия стеноз Сильвиева водопровода
Потеря слуха, поражение зрения атаксия, спастическая параплегия
Спастический тетрапарез, нарушение зрения, слуха, атаксия, деменция, необычно темный цвет кожи повышение содержания насыщенных жирных кислот с очень длинной цепью в плазме Грубые черты лица тугоподвижность суставов, узелково папулезное поражение кожи в области лопаток, плеч и бедер гепато спленомегалия поражение митрального клапана, повышенная экскреция гликозамингликанов
Аутоагрессия хореатетоз, центральные параличи гиперурикемия
Дефицит веса и задержка роста, поражение глаз (катаракта, глаукома микрофтальм и др), большая голова, выступающие лобные бугры, крючковидный нос, почечный синдром Фанкони Задержка роста волосы светлые жесткие, редкие, ломкие, перекрученные «вялая» кожа, гипомимичное лицо с низким переносьем, снижение зрения, гипотония, судороги, низкий уровень меди и церулоплазмина Сонливость летаргия гипотония, угнетение сухожильных рефлексов, рвота отвращение к белковой пище, тонико клонические судороги, гипераммониемия Регресс психимоторного и речевого развития потеря целенаправленных движений рук, постепенное развитие микроцефалии характерные стереотипии
|
|
|
| Таблица 431 Продолжение | ||
| Б. Синдромы с непостоянной или слабовырвженной умственной отсталостью | ||
| Заболевание | Ген/локус | Клинические проявления (помимо снижения интеллекта) |
| Синдром Аарскога-Скотта | FGD1 | Низкий рост, гипертелоризм, телекант, брахидактилия, неполные |
| Хр11 21 | кожные складки у основания пальцев, мошонка шалевидной формы, | |
| клиновидный рост волос на лбу, короткий нос вывернутые ноздри, | ||
| гиперподвижность суставов | ||
| Дискератоз врожденный | DKC1 | Пигментация кожи, дистрофия ногтей, |
| Xq28 | лейкоплакия слизистой оболочки ротовой полости | |
| Пируват дегидрогеназы | PDHA1 | Атаксия, лактат-ацидоз |
| дефицит (Е1а субъединицы) | Хр22 1 | |
| Синдром | GPC3 | Макросомия, «лицо бульдога», дополнительные соски, |
| Симпсона-Голаби-Бехмеля | Xq26 | полидактилия, пороки сердца, склонность к новообразованиям |
| Дюшенна | DMD | Мышечная дистрофия с псевдогипертрофиями |
| мышечная дистрофия | Хр21 3-1 | |
| Норрье болезнь | NDP Хрії 3 | Слепота, потеря слуха |
| Синдром | PLP | Спастичность, атаксия, нистагм, гортанный стридор, дрожание |
| Пелицеуса-Мерцбахера | Xq21 33-q22 | головы, гипотония, длительно сохраняющийся нормальный |
| интеллект | ||
| Синдром недержания | NEMO | Поражение кожи проходит несколько стадий |
| пигмента, тип II | Xq28 | эритематозно-везикулезные высыпания, пигментные отложения - |
| «брызги грязи», причудливой формы депигментация, аномалии | ||
| зубов, косоглазие и др патология глаз | ||
| Эпилепсия | FLN1 | У девочек эпилепсия, перивентрикулярная нодулярная гетеротопия. |
| с перивентрикулярной | Xq28 | гипоплазия corpus callosum и мозжечка, редко встречающиеся у |
| гетеротопией | мальчиков - синдактилия и тяжелая умственная отсталость |
В младенчестве могут наблюдаться судороги, которые хорошо поддаются контролю антиконвульсантами и часто исчезают к пубертату.
|
|
|
У девочек синдром FRAXA проявляется в более легкой форме в виде снижения интеллекта различной степени.
Клиническая диагностика осуществляется на основании наличия у больных триады клинических признаков - умственная отсталость, макроорхизм, характерные особенности фенотипа.
Морфологические варианты структуры мозга включают аномалии червя мозжечка, хвостатого ядра, гиппокампа и боковых желудочков мозга.
Кариотипирование клеток, выросших на культуральных средах с пониженным содержанием фолиевой кислоты, обнаруживает у многих пациентов «ломкий» участок на хромосоме X, который выглядит как сужение в дистальной части ее длинного плеча [4,5].
Молекулярно-генетическая диагностика осуществляется на основании исследования числа CpG-повторов в регуля- торной области гена FMR1.
Дифференциальная диагностика осуществляется с другими формами Х-сцеп- ленной умственной отсталости, синдромом Ренпеннинга.
Лечение. Высокоэффективная терапия синдрома FRAXA не разработана. Некоторого улучшения психического развития можно достигнуть при помощи ноотроп- ных препаратов В случае судорог назначают антиконвульсанты Предложенное в 80-е годы прошлого века применение больших доз фолиевой кислоты (от 10 до 250 мг в сут) не дало ожидаемого эффекта. Однако фолиевая кислота продолжает применяться при данной патологии, так как некоторыми исследователями отмечено, что ее длительный прием ведет к уменьшению прогредиентности течения заболевания. В последние годы для коррекции поведения больных успешно используют L-ацетилкарнитин, который позволяет значительно уменьшить гиперактивность детей.
Профилактика осуществляется на основе проведения у гетерозиготных женщин-носительниц анализа мутации гена FMR1 и пренатапьной диагностики у плода.
4.3.1.2. Синдром Ретта
Синдром Ретта - прогрессирующее неврологическое заболевание, встречающееся преимущественно у девочек
Синдром распространен повсеместно, его частота у девочек 1 10 000-1 15 ООО Среди умственно отсталых девочек в России на эту патологию приходится 2,5%
Этиология. Заболевание наследуется по Х-сцепленному доминантному типу Генетической основой болезни являются мутации в Х-сцепленном гене метил-CpG связывающего протеина 2 (МЕСР2) Известно около 500 различных мутаций гена МЕСР2, однако примерно в 70% всех случаев заболевания выявляются одни и те же 8 повторяющихся мисенс- и нонсенс-мутаций в CpG-горячих точках данного гена
Патогенез. Кодируемый геном МЕСР2 одноименный белок регулирует функциональную активность других генов Он находит метилированные участки в регулятор- ных областях генов-мишеней, связывается с ними и участвует (вместе с другими белками) в подавлении считывания информации с генов МЕСР2-протеин функционирует преимущественно в клетках ЦНС В случае его повреждения контроль за экспрессией генов в нейронах утрачивается, что ведет к тяжелой дисфункции нервных клеток, которая проявляется клинической симптоматикой
|
|
|
Клинические проявления. Заболевание манифестирует в возрасте от 4 мес до 2-5 лет В клинической картине в типичных случаях синдрома выделяют 4 стадии, между которыми нет четких границ На первой из них отмечаются задержка психомоторного развития и замедление темпов роста головы Вторая - представляет собой период регресса нервно-психического развития, при котором дети постепенно утрачивают ранее приобретенные навыки целенаправленные движения рук, речь, контакт с окружающими При этом появляются характерные стереотипные движения рук, напоминающие выжимание, «мытье рук» (рис 4 3 1 2 на цветной вкладке) На третьей стадии происходит стабилизация состояния, улучшается эмоциональный контакт с ребенком, но выявляются глубокая умственная отсталость, часто - судороги, атаксия и апраксия при ходьбе, дис тония мышц конечностей, интермиттирую- щий страбизм, бруксизм, аномалии дыхания Четвертая стадия представляет собой прогрессирование двигательных нарушений Дети становятся обездвиженными, отстают в росте, нарастают спастичность, мышечные атрофии и вторичные ортопедические деформации, у ряда больных развивается кахексия В таком состоянии пациенты могут пребывать десятки лет [6] Классификация. Выделяют следующие основные клинические формы синдрома Ретта
I Классическая форма синдрома Ретта
II Атипичные формы стертая форма,
вариант с частично сохранной речью, вариант с поздней манифестацией, конгенитальный (врожденный вариант), вариант с ранним началом судорог, синдром Ретта у мальчиков
III Ретта-подобный фенотип Клиническая диагностика синдрома
Ретта осуществляется на основании международных диагностических критериев синдрома Ретта
Они разделены на необходимые, дополнительные и исключающие Классическая форма синдрома Ретта может быть диагностирована, если у пациента присутствуют все из необходимых критериев Многие из восьми дополнительных критериев обычно имеются у больных, но ни один из них не является обязательным для постановки диагноза Исключающие критерии предполагают, что наличия одного из них достаточно, чтобы отвергнуть синдром Ретта у пробанда
Международные клинические диагностические критерии синдрома Ретта I Необходимые критерии 1 Нормальные пренатальный и перинатальный периоды
2. Нормальное психомоторное развитие в течение первых 6-18 мес жизни.
3. Нормальная окружность головы при рождении.
4 Замедление увеличения окружности головы между 5 мес и 4 годами.
5. Потеря приобретенных целенаправленных движений рук в возрасте от 6 до ЗО мес, связанная по времени с нарушением общения.
6. Глубокое повреждение экспрессивной и импрессивной речи и грубая задержка психомоторного развития.
7. Стереотипные движения рук, напоминающие выжимание, стискивание, хлопки, «мытье рук», потирание, появляющиеся после потери целенаправленных движений рук.
8. Появление нарушений ходьбы (апрак- сии ходьбы и атаксии) в возрасте 1-4 лет.
9. Диагноз считается предварительным до 2-5-летнего возраста.
II. Дополнительные критерии
1. Расстройства дыхания: периодические апноэ во время бодрствования, перемежающиеся гипервентиляцией, форсированное изгнание воздуха и слюны, аэ- рофагия.
2. Приступы судорог.
3. Спастичность, часто сочетающаяся с дистонией и атрофией мышц.
4. Периферические вазомоторные расстройства.
5. Сколиоз.
6. Задержка роста.
7. Гипотрофичные маленькие ступни.
8. Электрознцефалографические аномалии:
а) медленный фоновый ритм в состоянии бодрствования и периодическое замедление ритма (3-5 Гц),
б) эпилептиформные разряды без или с наличием клинических судорог.
III. Исключающие критерии
1. Очевидность внутриутробной задержки роста.
2. Висцеромегалия или другие признаки болезней накопления.
3. Ретинопатия или атрофия дисков зрительных нервов
4. Микроцефалия при рождении.
5. Доказательство перинатально приобретенного повреждения мозга
6. Существование идентифицированного метаболического или другого прогрессирующего неврологического заболевания.
7. Приобретенные неврологические нарушения в результате тяжелой инфекции или черепно-мозговой травмы.
Методы лабораторной диагностики включают исследование мутаций в гене МЕСР2, а также исследование аномального типа позднореплицирующихся хромосом X в лимфоцитах периферической крови. Последний метод диагностики разработан в лаборатории молекулярной цитогенетики МНИИ педиатрии и детской хирургии и основан на выявлении характерного для заболевания нарушения последовательности процесса репликации инакти- вируемой хромосомы X.
Дифференциальную диагностику необходимо проводить с ранним детским аутизмом, нейрональным цероид липофус- цинозом, синдромом Ангельмана. В стадии регресса часто ошибочно ставится диагноз энцефалита.
Лечение. Методы терапевтической коррекции синдрома Ретта крайне ограничены и сводятся к симптоматическим средствам. При появлении эпилептических приступов показана антиконвульсантная терапия Препаратами выбора в зависимости от характера приступов являются карбамазепин, вальпроат натрия. Применяются также лечебная физкультура и психологические программы максимального развития оставшихся сохранными двигательных навыков и на их основе формирование «языка общения».
В результате исследований, проведенных в отделе врожденных и наследственных заболеваний МНИИ педиатрии и детской хирургии, были выявлены вторичные нарушения энергетического обмена у детей с синдромом Ретта и предложен новый эффективный способ патогенетически обоснованной коррекции нарушений клеточной биоэнергетики, основанный на применении комплекса фармакологических препаратов, приведенного в табл. 4.3.2 [7].
Профилактика. Большинство случаев заболевания являются спорадическими в результате мутации, возникшей de novo в половых клетках одного из родителей, в большинстве случаев - у отца пробанда. Риск повторного рождения ребенка с синдромом Ретта в такой семье равен общепо- пуляционному. Однако существуют женщины - асимптоматические носительницы мутации гена МЕСР2, у которых благодаря 100-процентному сдвигу Х-инактивации заболевание клинически не проявляется. Риск рождения больного ребенка у них равен 50%. Поэтому с целью профилактики заболевания необходимо выявление женщин-носительниц с помощью исследований сдвига Х-инактивации с последующим поиском у них мутаций в гене МЕСР2. В случае выявления женщины-носительницы необходимо проведение у нее пренатальной диагностики на наличие МЕСР2-мутации у плода.
4.3.2. Гемофилия А и В
Гемофилия А - наследственная Х-сцеп- ленная коагулопатия, поражающая преимущественно мальчиков и характеризующаяся дефицитом плазменного фактора свертывания крови VIII. Гемофилия В (болезнь Кристмаса) - также Х-сцепленная коагулопатия, в основе которой лежит снижение активности фактора IX.
Гемофилия А была известна жителям Вавилона более 1700 лет назад. Заболевание привлекло к себе широкое внимание, когда английская королева Виктория, являясь его носительницей, передала гемофилию в несколько европейских королевских семей, в том числе - через жену царя Николая II Александру Федоровну - цесаревичу Алексею.
Гемофилия В впервые описана в 1952 г. P.M.Aggeler et al. и, независимо от них, R.Biggs et al. Последняя публикация была помещена в рождественском (Christmas - англ. «рождество») номере Британского медицинского журнала и содержала клиническое описание пятилетнего больного мальчика по имени Кристмас. Поэтому патология получила название болезни Кристмаса.
Наибольшей распространенностью отличается гемофилия А. Она встречается с частотой 1: 5000-1:10 000 мальчиков или 80% от всех случаев гемофилии, 19% приходится на гемофилию В, которая встречается с частотой 1: 27 000-1:33 000 мальчиков, и 1% - на гемофилию С [8]. Последняя не рассматривается в данном разделе, так как не является Х-сцепленной патологией.
| Таблица 4 32 Препараты, исиоиьзуемые в качестве патегепетически ебвсиеванией квррекции нарушений бив- эпергетики у детей с синдрвмом Ретта | ||
| Название препарата (N2 гос. регистрации) | Дозы | Курс лечения |
| Элькар (98/337/6) | 30-50 мг/кг/сут | 3 мес |
| Коэнзим Q10 (002637.И.840.03) | 30-60 мг/сут | 2 мес |
| Никотинамид (71/380/24) | 20-30 мг/сут | 1 мес |
| Рибофлавин (73/941/31) | 20-30 мг/сут | 1 мес |
| Тиамин (71/945/20) | 20-30 мг/сут | 1 мес |
| Аскорбиновая кислота (73/941/13) | 200-500 мг/сут | 1 мес |
| Витамин Е (69/446/12) | 50-100 мг/сут | 3 нед |
Этиология. Тип наследования гемофилии А и гемофилии В - Х-сцепленный рецессивный. В норме, как известно, женщины имеют две, а мужчины - одну хромосому X. Поэтому мальчики не могут компенсировать повреждения Х-сцепленных генов за счет второй хромосомы X, как это возможно у девочек. Следовательно, гемофилия А и В поражает преимущественно мальчиков, передается от больных мужчин своим дочерям, которые являются носительницами Последние с вероятностью 50% передают заболевание своим сыновьям Исследования показали, что около 80% матерей мальчиков, больных гемофилией, являются носительницами В редких случаях могут болеть девочки Например, описаны отдельные случаи гемофилии у девочек, гомозиготных по мутации гена гемофилии А, родившихся от брака больного мужчины и его кузины - носительницы заболевания Другой описанный механизм развития гемофилии у больной женского пола - сдвиг Х-инактивации у девочки, гетерозиготной по мутации гена гемофилии, который приводит к тому, что в большинстве ее клеток активна хромосома X, несущая мутацию [9]
Ген, ответственный за развитие гемофилии А, - НЕМА - локализован в участке Xq28 хромосомы X [10] Ген гемофилии В - НЕМВ - также локализован на хромосоме X, в участке Xq27 1-q27 2 [11]
Патогенез. Ген НЕМА кодирует фактор свертывания VIII (антигемофильный фактор А, или антигемофильный глобулин), который содержится в плазме крови или фиксирован на тромбоцитах, синтезируется в печени при участии витамина К и принимает участие в образовании тромбопластина
При гемофилии В (болезни Кристмаса) имеет место дефицит фактора свертывания IX (фактора Кристмаса, плазменного тромбопластического компонента), который выполняет те же функции, что фактор VIII, образуется в печени, витамин К-зависим Дефицит активности как фактора VIII, так и фактора IX ведет к нарушению свертывания крови
Клинические проявления. Клиническая картина гемофилии А неотличима от гемофилии В
Повышенная кровоточивость появляется уже с первых месяцев жизни ребенка Это могут быть подкожные кровоподтеки, обусловленные ушибами, порезами Позднее возникают кровотечения при выпадении молочных зубов, а ведущими в клинической картине являются обильные кровотечения при травмах, кровоизлияния в крупные суставы За гемартрозами следуют вторичные воспалительные изменения в суставах, возникают контрактуры и анкило зы Наиболее часто поражаются коленные и голеностопные суставы Опасны массив ные межмышечные, субфасциальные, за- брюшинные гематомы, гематурия
Диагностика гемофилий основана на вышеописанных клинических проявлениях, а также на иммунологических тестах (обнаружении антигена фактора с помощью гомологичных антител - ингибиторов), функциональных пробах (по формированию нитей фибрина), молекулярно-генети- ческих методах (выявлении дефектов гена) Лечение гемофилий заключается в применении заместительной терапии недостающим фактором свертывания в целях профилактики или купирования крово течений Используют свежезамороженную плазму, криопреципитат, концентрат человеческих факторов VIII и IX, концентрат свиного или коровьего фактора VIII и др Введение факторов свертывания поддерживает нормальный гемостаз в течение определенного времени, пока они остаются в крови в физиологических концентрациях В то время как заместительная терапия эффективна в большинстве случаев, у 10-15% леченных больных появляются нейтрализующие антитела, которые снижают эффективность Местное лечение (лед, наложение швов) направлено на минимизацию повреждения и боли, обеспечение заживления В лечении гемартрозов, внутримышечных гематом большое значение имеет иммобилизация Обезболивание проводится препаратами, не содержащими ацетилсалициловую кислоту (парацетамол, ацетаминофен) Необходи мо также своевременное лечение постгеморрагических анемий Возможности ген ной терапии гемофилии (векторная технология переноса генов) продемонстрирова ны на модели дефицита фактора VIII у экспериментальных животных [12]
Профилактика основана на определении носительства женщиной гемофилии по выявлению сниженного уровня фактора VIII в крови или по обнаружению мутаций соответствующих генов У женщин-носительниц осуществляется пренатальная диагностика - биопсия ворсин хориона на 8-й нед беременности, исследование ам- ниоцитов, реже аспирация крови из пуповины плода (кордоцентез) на 18-20 нед с целью анализа ДНК плода на предмет мутаций в генах НЕМА или НЕМВ
4.3.3. Мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера
Псевдогипертрофическая прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшен-
на - наследственное заболевание с Х-сце- пленным рецессивным типом наследования, обусловленное мутацией гена, кодирующего белок миоцитов-дистрофин
Первое наблюдение псевдогипертрофической прогрессирующей мышечной дистро фии Дюшенна относится к середине XIX века (ЕМегуоп, 1852) В 1868 г G Duchenne представил систематизированный анализ болезни, получившей впоследствии его имя В1955 г Р Е Becker и F Kiener выделили среди пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна новую нозологическую форму, отличающуюся более легким течением и получившую название прогрессирующей мышечной дистрофии Беккера
Частота прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна варьирует от 9,7 до 32,6 на 100 ООО, а Беккера - от 3,2 до 5 на 100 000 живорожденных мальчиков
В 1987 г был клонирован ген DMD прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна (Беккера), который располагается в локусе Хр21 2 Ген чрезвычайно велик Примерно две трети мутаций в нем представляют собой делеции, затрагивающие один или несколько зкзонов гена DMD Среди всех случаев заболевания около одной трети являются мутациями de novo, остальные две трети наследуются через женщин- носительниц Мышечной дистрофией Дюшенна страдают преимущественно гемизи- готные по мутации Х-сцепленного гена DMD мальчики Однако гетерозиготные девочки также могут иметь клинические проявления в случае сдвига Х-инактивации, при котором активной в большинстве клеток является хромосома X с мутацией гена DMD
Патогенез. Продуктом гена является белок дистрофии При отсутствии синтеза дистрофина фенотипические проявления соответствуют миопатии Дюшенна, а при снижении количества и уменьшении размера синтезируемого дистрофина - миопатии Беккера Дистрофии содержится в скелетных, гладких мышцах, кардиомиоци- тах и волокнах Пуркинье, а также в клетках центральной нервной системы
Клинические проявления. Самые ранние симптомы заболевания появляются в 3-5-летнем возрасте в жалобах на быструю утомляемость, трудности при подъеме по лестнице, частые падения Появляется «утиная» походка с преимущественной опорой на передний отдел стопы Постепенно прогрессирует мышечная слабость, - сначала в проксимальных, а затем в дистальных группах мышц конечностей Обнаруживаются псевдогипертрофия, а затем и атрофия, в первую очередь, икроножных мышц, возникают гиперлордоз, сгибательные контрактуры суставов конечностей К 8 годам дети теряют способность к самостоятельной ходьбе
Вовлечение в патологический процесс миокарда может быть уже с 6-летнего возраста, а к концу второй декады жизни наблюдается у большинства больных Появляются одышка и частое сердцебиение, особенно в положении лежа, периодически - боли в области сердца, чаще ноющего характера Летальный исход обычно наступает от сердечно легочной недостаточности к концу третьего десятилетия жизни
Поражение гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта может приводить к его дилатации и псевдообструкции [13]
У трети больных наблюдают снижение интеллекта легкой степени
Мышечная дистрофия Беккера отличается более поздним дебютом (с конца первого десятилетия жизни) и доброкачественным течением (способность к ходьбе сохраняется до сорокалетнего возраста) Летальный исход наступает от сердечной недостаточности Нередки случаи внезапной сердечной смерти
Диагностика заболевания осуществляется на основании клинических критериев, таких как мужской пол пациента, поражение сначала проксимальных отделов конечностей, а затем дистальных, прогрессирующее течение, наличие псевдогипертрофии мышц, отсутствие слабости экстраокулярных мышц. В сыворотке крови резко повышен - как минимум в 10 раз по сравнению с нормой - уровень креатинфосфокиназы При проведении электромиографии, а также при биопсии мышц выявляется первично мышечный тип поражения Молекуляр- но-генетический анализ позволяет выявить делеции в гене DMD В случаях, когда деле- ции гена не могут быть идентифицированы, применяют иммуноблоттинг для анализа дистрофина При мышечной дистрофии Беккера дистрофин либо укорочен, либо увеличен в размере при нормальном его количестве, а при мышечной дистрофии Дюшенна он отсутствует [14].
|
|
|
