 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 28 глава
|
|
|
|
В связи с тем, что недостаточность ГбФДГ-эритроцитов наследуется по рецессивному, сцепленному с хромосомой X типу, клинические проявления заболевания наблюдаются преимущественно у мужчин-гемизигот, то есть у мужчин, унаследовавших Х-хромосому, несущую патологический ген, от матери. У женщин развитие заболевания наблюдается в случае, если они являются гомозиготами. Частота такого состояния особенно высока в условиях изолята при кровном родстве родителей. Клинические проявления заболевания у женщин-гетерозигот по гену ГбФДГ-эритроцитов зависят от соотношения нормальных эритроцитов и эритроцитов с недостаточностью Г6ФДГ [67].
Г6ФДГ отличается выраженным биохимическим полиморфизмом. В настоящее время описано более 300 биохимических вариантов недостаточности Г6ФДГ, но наиболее часто встречающимися и хорошо изученными формами являются две формы: африканская - А-форма - и среднеазиатская - В-форма [68,69]. При В-форме не только снижена активность фермента, но и уменьшено его количество, поэтому патология протекает более тяжело. При А-форме гемолиз эритроцитов протекает не так выраженно, часто наступает самоограничение гемолиза, благодаря поступлению в кровь ретикулоцитов, содержащих фермент в достаточном количестве для прекращения гемолиза. В соответствии с рекомендациями научной группы ВОЗ [30], наряду с обозначениями «А» и «В», предлагается название «А» для обозначения мутанта, структурно отличающегося от высоко активного варианта «А*» и встречающегося преимущественно среди негритянского населения
Характеристика основных вариантов Г6ФДГ в эритроцитах представлена в табл 4 34
Подробные данные о частоте аллельных вариантов Г6ФДГ представлены в работах [66, 70, 71]
|
|
|
Идентификация вариантов Г6ФДГ базируется на оценке активности энзима в гемолизате, электрофоретической подвижности в геле, термостабильности, константе Михаэлиса (Кт) и других параметрах За нормальную (100%) активность Г6ФДГ принимают активность В -варианта Г6ФДГ (средиземноморский вариант) Аномальные варианты В и А характеризуются пониженной активностью (5-10%) или отсутствием активности Г6ФДГ Средиземноморский вариант В отличается от африканского варианта А более широким спектром агентов, вызывающих гемолиз у носителей гена недостаточности Г6ФДГ
В зависимости от степени снижения активности Г6ФДГ эритроцитов и клинических проявлений заболевания у гемизигот, варианты Г6ФДГ разделяют на 5 классов [16]
1- й класс - варианты, обусловливающие развитие хронической несфероцитар- ной гемолитической анемии независимо от активности фермента,
2- й класс - варианты с выраженным снижением активности фермента (менее 10%),
3- й класс - варианты с умеренной или слабой степенью снижения активности фермента (10-60%),
4- й класс - варианты с почти нормальной активностью фермента (более 60%),
5- й класс - варианты с повышенной активностью ГбФДГ-эритроцитов
| Таблица 4 34 Характеристика основных вариантов Г6ФДГ в эритроцитах (но данным ВВЗ) | |||||||
| Варианты | Раслростра-Активность, | Электро- | КпДЛЯ | КщДля Термо- | Оптимум | Клинические | |
| ненность | % | форетическая глюкозо-6- | НАДФ стабильность рН | проявления | |||
| среди | подвижность | фосфата | цМ | ||||
| мужчин (в %), | |iM | ||||||
| популяции | |||||||
| В (нормальный) | Во всех | В норме | 50-78 | 29-44 В норме В определенных | Отсутствуют | ||
| популяциях | пределах | ||||||
| В (средиземно | Греки | 0-7 | Норма | Норма | Норма Норма | Два | Гемо |
| морскии) | сардинцы | оптимума | литнческие | ||||
| Евреи | в разных | кризы | |||||
| ашкенази | зонах | при приеме | |||||
| арабы турки | лекарств | ||||||
| иранцы | фавизм | ||||||
| индиицы | хрон | ||||||
| В отдельных | гемо | ||||||
| популяциях - | литическая | ||||||
| дот | анемия | ||||||
| и выше | |||||||
| А (нормальный) | Афро | Ускорена | Норма | Норма Норма | Тоже | Отсутствуют | |
| американцы | |||||||
| А (низкоактивныи) Афро | 8-20 | Ускорена | Норма | Норма Норма | В определенных | Повышенная | |
| американцы- | пределах | чувствитель | |||||
| ность | |||||||
| 11% | к лекарствам |
Мутации гена, определяющие большинство вариантов 1 класса с тяжелыми проявлениями заболевания, локализованы в экзо- не 8 [72], при этом 58 различных мутаций в гене Г6ФДГ определяют 97 поименованных мутаций, спектр мутаций представлен, главным образом, миссенс-мутациями, вызывающими простую замену нуклеотидов Мутации типа больших делеций, мутации рамки считывания и нонсенс-мутации часто приводят к летальному эффекту вследствие полного отсутствия активности фермента [73]
|
|
|
Ферментативной активностью обладают ди- и тетрамеры Г6ФДГ, ассоциация и диссоциация которых осуществляется при помощи молекул НАДФ и ФАФН [66] Являясь одновременно и субстратом, и продуктом реакции, катализируемой Г6ФДГ, эти вещества регулируют ее физиологическую активность Энзим Г6ФДГ получен в чистом виде Активность фермента выражают числом единиц на 10® эритроцитов В эритроцитах здоровых людей активность ГФДГ равна 26/10® эритроцитов Существуют различия в проявлениях ферментативного дефекта в эритроцитах и других тканях человека, особенно в печени и мозге, в которых пентозный шунт играет существенную роль в метаболизме глюкозы В этих тканях показано существование аналога фермента Г6ФДГ, активность которого, по-видимому, компенсирует дефект эритроцитарной Г6ФДГ Однако в стрессовых ситуациях, например, у новорожденных, этот механизм может оказаться недостаточным [74] Патогенез. В результате мутаций гена Г6ФДГ образуется аномальный, неактивный вариант этого фермента [75] Это приводит к снижению активности в эритроцитах НАДФ-зависимой Г6ФДГ, катализирующей окисление глюкозо-6-фос- фата с образованием восстановленного НАДФ Последний необходим для поддержания нормальной концентрации глю- татиона в эритроцитах Восстановленный глютатион предохраняет эритроциты от разрушения при контакте с оксидантами, в том числе с лекарственными веществами Существенную роль при низкой активности Г6ФДГ играет уменьшение образования АТФ, приводящее к задержке ионов Na+ и связанной с ними воды в эритроцитах, их набуханию и гемолизу При полном отсутствии фермента гемолитическая анемия проявляется спонтанно уже в раннем детском возрасте Если фермент имеется, но активность его снижена, то болезнь может быть спровоцирована поступлением в организм некоторых лекарственных веществ, например, при- махина и других противомалярийных средств, сульфаниламидов (за исключением фталазола и сульгина), нитрофура- нов, противотуберкулезных препаратов с туберкулостатической активностью, антибиотиков (стрептомицин, левомицетин, амфотерицин В и др), фенацетина и др, употреблением с пищей конских бобов (Vicica fava) и пр В настоящее время известно более 50 видов лекарственных средств, провоцирующих гемолиз у лиц- носителей гена Г6ФДГ Между степенью недостаточности фермента Г6ФДГ и выраженностью гемолиза не существует четких корреляций
|
|
|
Для диагностики заболеваний, связанных с нарушением нормальной активности Г6ФДГ в эритроцитах, используют метод Мотульского-Кемпбела Для этого берут гемолизированную кровь, к которой добавляют глюкозо-6 фосфат, НАДФ и бриллиант-крезовый синий При наличии Г6ФДГ происходит образование восстановленной формы НАДФ, которая, в свою очередь, восстанавливает краситель, вызывая его обесцвечивание Чем выше содержание фермента, тем меньше времени требуется для полного обесцвечивания индикатора В норме раствор индикатора обесцвечивается за 30-45 мин, максимально - за 90 мин Если время обесцвечивания больше этих значений, это свидетельствует о недостаточности Г6ФДГ
|
|
|
Как известно, для своего существова ния и функционирования эритроцит черпает энергию из аденозинтрифосфата, образующегося в процессе гликолиза (рис 4 3 5) Путем гликолиза метаболи зируется до лактата около 90% глюкозы эритроцита и только 10% ее метаболизи- руется через пентозно-фосфатный шунт Тем не менее последний путь чрезвычайно важен, так как обеспечивает доставку восстановленного глютатиона, который
Главный путь Пентозо-фосфатный
(Embden-Meyerhoff) шунт
(Horrecker-Dickens)
Глюкоза
Гексокиназа
Г6ФДГ
Глюкозо-6-фосфат —6-фосфоглюконат
Пентозо-фосфат
Триозо-фосфат
I
Пировиноградная кислота
Рибозо-5-фосфат
Пируваткиназа
и
Молочная кислота
Рис 4 35 Пути метабелизма глюкезы в зритреците.
защищает эритроцит от окислительной денатурации. Глютатион поддерживается в редуцированной форме в основном НАДФ-зависимой Г6ФДГ и в меньшей степени 6-фосфатглюконатдегидрогена- зой (6ФГД). В нормальном метаболизме эритроцита ведущее место принадлежит двум ключевым метаболитам: 1,3-дифос- фоглицерату и 2,3-дифосфоглицерату. Первый метаболит принимает участие в накоплении энергии в виде АТФ, а второй - играет важную роль в дыхательной функции гемоглобина [76].
В патогенезе неустойчивости и гемолиза эритроцитов придается большое значение сдвигам в структуре мембранных белков эритроцитов, заключающихся в снижении периферического белка спектрина (более чем в два раза) и глицеральдегид-3- фосфатдегидрогеназы, повышении уровня гликопротеида. У лиц с нулевой активностью фермента наиболее характерным являлось снижение белка актина (до 40%), у гетерозигот по Г6ФДГ уровень его не превышал нормы. Структурные изменения мембранных белков, выявленные у больных с недостаточностью Г6ФДГ, требуют более детального их исследования в структуре цитоскелета.
Клинические проявления недостаточности Г6ФДГ отличаются широким полиморфизмом - от бессимптомных форм патологии до тяжелых гемолитических состояний [73, 76, 77]. Выделяют следующие клинические формы: острый внутри- сосудистый гемолиз; фавизм; острую гемолитическую болезнь новорожденных, не связанную с групповой или резус-несовместимостью, нередко осложняющуюся ядерной желтухой; хроническую (не- сфероцитарную) анемию. Острый гемолиз в тяжелых случаях протекает с гемо- глобинурией, повышением температуры, ознобом, головной болью, рвотой. К лабораторным проявлениям относятся ге- моглобинемия, неконъюгированная ги- пербилирубинемия, гемоглобинурия, выраженная анемия, повышенный ретику- лез, появление в крови нормобластов и телец Гейнца, базофилия эритроцитов. Наряду с этим, часто обнаруживаются лейкоцитоз с нейтрофилезом, иногда лейкемоидная реакция. В пунктатах костного мозга выявляют реактивный эрит- робластоз, эритрофагоцитоз. При благоприятном исходе наступает выздоровление с нормализацией картины крови. В последующем иногда постоянно или периодически отмечаются симптомы минимального гемолиза. В наиболее тяжелых случаях в результате обструкции почечных сосудов сгустком (кровяным детритом) и отложения гемосидерина в почечных канальцах развивается анурия с уремией, что может привести к летальному исходу.
|
|
|
Острая гемолитическая болезнь новорожденных, обусловленная недостаточностью Г6ФДГ, часто провоцируется приемом кормящей матерью лекарственных препаратов с гемолитическим действием; клинические проявления сходны с гемолитической болезнью, обусловленной резус- конфликтом (желтушность кожи и слизистых оболочек, увеличение печени, селезенки, изменения крови).
Хроническая несфероцитарная анемия встречается довольно редко - 1 на 20 000-30 000 новорожденных-носителей дефектного гена Г6ФДГ. Заболевание может проявиться уже при рождении, с первых месяцев жизни или в раннем возрасте. Клиническими проявлениями являются бледность, небольшая желтушность кожных покровов, слизистых оболочек увеличение селезенки, реже печени. При лабораторном исследовании определяются анемия, небольшой ретикулоцитоз, иногда макроцитоз, нормальная или повышенная осмотическая стойкость эритроцитов. Характерно повышение уровня неконьюгиро- ванного билирубина в крови. Течение заболевания может обостряться гемолитическими кризами, обусловленными приемом лекарственных препаратов, токсикозом или присоединившимися инфекциями. Нередко течение заболевания осложняется калькулезным холециститом (вследствие образования пигментных камней).
Желтуха выражена в момент гемолитического криза, анемия более выражена при острой форме, чем при хронической, селезенка и печень иногда увеличены, осмотическая резистентность эритроцитов снижена, в период кризов увеличивается содержание свободного гемоглобина в плазме, может появляться гемосиде- рин в моче
К осложнениям заболевания относятся гемолитические и апластические кризы, образование пигментных желчных камней
Диагноз устанавливается на основании анамнеза (с учетом этнической принадлежности больного), клинической картины и результатов лабораторных исследований, включая молекулярно-генетические исследования (ДНК-диагностика).
Выявление недостаточности Г6ФДГ в эритроцитах основано на определении уровня активности энзима количественным или полуколичественным методом.
Большинство скрининг-тестов на Г6ФДГ- недостаточность, основанных на восстановлении специальных красителей, могут, однако, давать завышенные результаты, особенно в регионах с высокой частотой гемоглобинозов и железодефицитных анемий, так как зависят от концентрации гемоглобина или цветного показателя. Поэтому в настоящее время чаще используются методы, основанные на определении срока появления специфической флюоресценции НАДФ в среде, содержащей Г6ФДГ и НАДФ.
Метаболические процессы угасают по мере созревания и старения эритроцитов, и для носителей Со (гена дефицита Г6ФДГ) чувствительность эритроцитов разного возраста к окислителю может оказаться различной Поэтому при обследовании больных целесообразно проводить оценку скорости образования НАДФ-Н* эритроцитов различной степени зрелости в условиях окислительной нагрузки. Это позволяет судить о предрасположенности обследуемых к гемолитическим кризам, что важно для прогнозирования дальнейшего течения заболевания [78].
Лечение острого гемолитического криза направлено на купирование гемолиза, предотвращение или ликвидацию шока и анурии. Для купирования кризов при недостаточности Г6ФДГ используют десферро- ксамин [79]. Гемоглобинурия прекращалась в 78% случаев через 48 ч после введения препарата. Для борьбы с шоком вводят также дезинтоксикационные средства (типа полиглюкина), щелочные препараты (гидрокарбонат натрия), делают переливание крови. Показаны сердечно-сосудистые средства, преднизалон, осмотические диуретики. При почечной недостаточности может возникнуть потребность в гемодиализе. При минимальном гемолизе показано назначение мембраностабилизаторов и антиоксидантных средств (токоферол, рибофлавин, димефосфон и др.). При острой гемолитической болезни новорожденных может потребоваться обменное переливание крови (при уровне билирубина свыше 20 мг%) [66]
Прогноз заболевания определяется тяжестью гемолитических кризов, функциональным состоянием почек, своевременностью и адекватностью лечебных мероприятий Прогноз серьезен при развитии анурии и почечной недостаточности
Профилактика заключается в соблюдении лицами с недостаточностью Г6ФДГ осторожности при применении лекарственных препаратов (потенциальных гемолитических средств) Противопоказаны прививки Генетический риск повторения патологии равен 50% (для мальчиков)
4.3.7. Болезнь Фабри
Болезнь Фабри (синдром Фабри-Ан- дерсона, диффузная ангиокератома) - заболевание из группы сфинголипидозов, которое названо по имени немецкого дерматолога J Fabri, впервые его описавшего в 1898 г, а затем повторно - в 1930 г Большой вклад в изучение патологии внес Anderson (1898) В своей первой статье Фабри назвал кожные проявления болезни папулезной геморрагической пурпурой Hebrae, так как ошибочно считал, что патология уже была описана до него этим автором С С Sweely и В Klionsky в 1963 г впервые установили связь заболевания с нарушением обмена липидов
Частота болезни Фабри в популяции - 1 40 ООО
Этиология. Тип наследования - Х-сцеп- ленный рецессивный, поэтому болеют преимущественно мужчины, однако у женщин-носительниц также могут быть симптомы болезни, но значительно менее выраженные
В основе заболевания лежат мутации гена альфа-галактозидазы A (a-GLA), расположенного в длинном плече хромосомы X, участке Xq22 Ген GLA имеет длину около 12 тысяч пар нуклеотидов, содержит 7 экзонов и кодирует протеин размером 429 аминокислот, который является А- субъединицей лизосомного фермента аль- фа-галактозидазы (a-GAL) Известны различные типы мутаций данного гена - деле- ции, инсерции, нонсенс-мутации, трансци- зии, сплайсинг-мутации и др
Патогенез. Мутации гена GLA приводят к снижению, вплоть до отсутствия активности, a-GLA и неспособности этого фермента расщеплять некоторые сфинголипиды - тригексозилцерамид (синонимы - глобо- триаозилцерамид, галактозилгалактозил- глюкозилцерамид) и дигалактозилцерамид до конечного продукта - альфа-галактозы Постепенное накопление в тканях (преимущественно в стенках сосудов) перечисленных липидов, которые практически отсутствуют у здоровых людей, приводит к формированию клинической картины болезни Фабри [80]
Клинические проявления. Первые признаки болезни обычно появляются у детей в возрасте 9-10 лет, но могут отмечаться с четырехлетнего возраста, однако они часто неправильно истолковываются либо недооцениваются Наиболее ранними симптомами являются акропарестезии - интврмиттирующего характера боли, жжение, покалывание в кистях и стопах, которые могут быть очень интенсивными и распространяться на другие части тела - это так называемые «кризы Фабри» Последние продолжаются от нескольких минут до нескольких дней и носят изнуряющий характер Позднее развивается полная картина болезни
У большинства больных снижается потоотделение, гипогидроз ведет к частым подъемам температуры, перегреву при физической нагрузке и непереносимости жары
На коже больных с подросткового возраста наблюдаются ангиокератомы - высыпания фиолетово-красного цвета величиной от точечных до нескольких миллиметров, слегка выступающие над поверхностью кожи и покрытые корочкой гиперкератоза, которые кровоточат при расчесывании Изменения кожи представлены кровяными лакунами, окруженными эндо- телиальными клетками. Ангиокератомы обычно располагаются симметрично на бедрах, спине, боковых поверхностях туловища, наружных половых органах и местах растяжения кожи - на локтях, коленях. Поражаются также слизистые оболочки губ, щек.
У больных может отмечаться особый звездчатый рисунок («водоворот», «завихрение») на роговице, который выявляется при офтальмоскопии с помощью щелевой лампы. Кроме того, наблюдается помутнение роговицы. Характерные изменения роговицы встречаются и у женщин-носительниц болезни, что помогает их выявлению. Вены сетчатки у больных сужены, извиты, местами расширены и напоминают четки.
Вследствие отложения липидов на стенках сосудов возникают нарушения функций различных органов. Поражение почек проявляется развитием протеинурии, гематурии и цилиндрурии. В результате про- грессирования патологического процесса развивается тяжелая почечная недостаточность, которая требует проведения гемодиализа. Существуют формы болезни Фабри, при которых почечная симптоматика является единственным проявлением заболевания.
| Таблица 4 3 6 Развитие симптомов бвлвзии Фабри в зависимости | вт ввзраста |
| Симптомы Детский возраст | Подростковый период Взрослый возраст |
| Приступы сильных болей, акропарестезии + | + + |
| Гипогидроз + | + + |
| Поражение роговицы и помутнение хрусталика + | + + |
| Периодические подъемы температуры + | + + |
| Непереносимость жары + | + + |
| Эмоционально-волевые нарушения + | + + |
| Ангиокератома | + + |
| Утомляемость | + + |
| Желудочно-кишечные расстройства | + + |
| Почечная недостаточность | + |
| Неврологические осложнения | + |
| Патология сердца | + |
| Нарушения слуха | + |
Поражение сердца заключается в формировании гипертрофической карди- омиопатии, появлении нарушений ритма, клинической симптоматики ишемической болезни сердца (стенокардии, инфаркта миокарда), развитии сердечной недостаточности. Артериальная гипертензия, вероятно, почечного происхождения, усиливает сердечно-сосудистые нарушения и способствует поражению мозговых сосудов.
Неврологические расстройства наблюдаются не у всех больных. Церебральная симптоматика включает головокружение, головную боль, предрасположенность к инсультам, судороги, в ряде случаев развитие психозов, снижение умственных способностей.
Могут отмечаться диарея, тошнота, приступы болей в животе, которые иногда ошибочно расцениваются как хирургический «острый живот».
Изменения костной системы часто проявляются в виде некроза головки бедренной кости [81].
Диагностика болезни Фабри осуществляется на основании вышеописанной клинической симптоматики (табл. 4.3.6.), выявления дефицита активности альфа-гала- ктозидазы в лейкоцитах, культуре кожных фибробластов, биопсийном материале, а также мутаций в гене GLA. Диагностике помогает выявление изменений в моче (протеинурия, цилиндрурия), увеличение остаточного азота в крови, повышение уровня общих липидов в крови.
Заболевание дифференцируют от наследственной телеангиэктазии, коллаге- нозов.
Идентичная болезни Фабри ангиокера- тома может наблюдаться при других лизо- сомных болезнях - дефиците альфа-Ьфу- козидазы и дефиците бета-галактозидазы в случае, если больные доживают до взрослого возраста, а также при взрослой форме синдрома Шиндлера.
Лечение осуществляется путем заместительной терапии ферментом альфа-га- лактозидазой А, полученной с помощью генно-инженерных технологий. Заместительная терапия высокоэффективна и хорошо переносится больными [82]. При развитии почечной недостаточности осуществляется гемодиализ, в ряде случаев проводится трансплантация почки [83].
Профилактика заключается в медико- генетическом консультировании и прена- тальной диагностике, при помощи которой возможно как определение мутации гена у плода, так и раннее определение пола плода, который необходимо учитывать в связи с Х-сцепленным рецессивным типом наследования болезни Фабри.
4.3.8. Врожденный Х-сцепленный ихтиоз
Большинство наследственных болезней кожи и ее придатков наследуются по менделевскому типу. Изменения кожи доступны визуальному наблюдению, и поэтому их легче проследить в поколениях и семьях. Это облегчает составление родословных, позволяет более четко проследить тип наследственной передачи. Однако следует подчеркнуть, что поражения кожи могут быть не только первичными заболеваниями, но и служить проявлением наследственных метаболических или других генерализованных заболеваний.
Наследственные болезни кожи, обусловленные нарушением ороговения, представлены обширной группой болезней с различными типами наследования, но имеющих общий признак - патологическое ороговение. Общепринятая классификация наследственных болезней, сопровождающихся нарушением ороговения, до сих пор не разработана. Отечественными авторами выделяется несколько групп заболеваний: группы ихтиоза и их- тиозоформных дерматозов, эритродер- мий и ладонно-подошвенных кератодер- мий [84,85]. Среди наследственных заболеваний кожи ихтиозы занимают большой удельный вес, они различаются по клиническим, гистологическим и генетическим признакам [86]. Например, ихтиоз новорожденных тяжелой степени почти всегда наследуется по аутосомно-рецес- сивному типу, в то время как доброкачественный ихтиоз у женщин, как правило, имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Для исключения наследственных синдромов, сопровождающихся вовлечением кожи в патологический процесс, важное значение приобретает тщательное обследование больного (кожи, других органов и систем, лабораторные исследования). Повышенное внимание в настоящее время привлекают ихтиозы, имеющие Х-сцепленный тип наследственной передачи, так как было установлено, что в основе ряда из них лежат метаболические расстройства, связанные с дефицитом ряда ферментов (стероидной сульфатазы и др.). Это создало базу для разработок методов лечения данной категории больных, в частности, ферменто- заместительной терапии, способов генной терапии, что имеет важное практическое значение.
В табл. 4.3.7. приведены наиболее частые формы ихтиоза, встречающиеся в педиатрической практике, и наследственные синдромы, сочетающиеся с ихтиозом.
Врожденный Х-сцепленный ихтиоз - наследственное заболевание кожи, обусловленное дефицитом стероидной сульфатазы и имеющее рецессивный, Х-сцепленный тип наследования.
Частота заболевания составляет 1:3000 в популяции мальчиков и 1: 5000 в общей популяции [87].
Этиология. Дефицит стероидсульфа- тазы при Х-сцепленном ихтиозе впервые был описан A.C.Jobsis [88]. В последующем было установлено, что дефицит сте- роидсульфатазы экспрессируется в пост- натальном периоде как Х-сцепленный ихтиоз [89]. Ген заболевания (ген STS) расположен на хромосоме X в локусе Хр22.32 [90]. Молекулярно-генетические исследования показали, что в 80-90% случаев развитие заболевания связано с микроделециями в участке р22.32 хромосомы X [8]. Заболевание относят к группе микроделеционных хромосомных синдромов [87]. Однако у больных с Х-сцепленным ихтиозом встречаются и другие генные нарушения: точковые мутации, замены пар нуклеотидов, интерстициальные и частичные делеции гена STS и др. [92]. Описано сочетание ихтиоза с синдромом Тернера (45,ХО) [93].
| Таблица 4 37 Различные типы основных форм ихтпоза и их сочетания с наследственными синдромами |3] | |
| Формы ихтиозов | Типы наследования заболеваний |
| Изолированные ихтиозы: | |
| 1) врожденный ихтиоз | |
| • ламеллярный ихтиоз (коллоидный плод) | Аутосомно-рецессивный |
| • «плод-арлекин» (летальный) | Аутосомно-рецессивный |
| 2) ихтиоз иглистый | Аутосомно-доминантный |
| 3) простой ихтиоз | Аутосомно-доминантный |
| Х-сцепленный ихтиоз | Рецессивный Х-сцепленный |
| Наследственные синдромы, сочетающиеся с ихтиозом: | |
| • синдром Рефсума | Аутосомно-рецессивный |
| • синдром Съегрена-Ларсена | Аутосомно-рецессивный |
| (ихтиоз с задержкой нервно-психического | |
| развития и спастической тетраплегией) | |
| • синдром Конради (точечная хондродисплазия) | Аутосомно-рецессивный |
| или аутосомно-доминантный | |
| • синдром Руда (ихтиоз с умственной отсталостью | Аутосомно-рецессивный |
| и гипогонадизмом) | |
| • ихтиоз с мужским гипогонадизмом | Рецессивный Х-сцепленный |
| Врожденный ихтиоз с катарактой | Аутосомно-рецессивный |
| Ихтиозоформная эритродермия с глухотой | Аутосомно-рецессивный |
| Ихтиозоформная эритродермия с аномалиями конечностей | Аутосомно-рецессивный |
Патогенез заболевания связан с увеличением содержания холестерола сульфата в плазме крови, который находится преимущественно во фракции липопро- теидов низкой плотности [94]. Нарушение гидролиза холестерина сульфата вследствие дефицита стероидсульфатазы приводит к его накоплению (почти 10-кратное увеличение) в кератиноцитах кожного эпителия и уменьшению количества (почти на 50%) свободного холестерина. Эти нарушения изменяют метаболизм фосфолипидов клеточных мембран, повышают адгезивные свойства роговых чешуек и, в конечном счете, приводят к избыточной кератинизации кожи и развитию ихтиоза [95]. Детали патогенеза заболевания остаются пока малоразрабо- танными.
|
|
|
