 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 27 глава
|
|
|
|
Дифференциальный диагноз проводится с другими прогрессирующими мышечными дистрофиями
Лечение. Применение преднизолона у больных с миопатиями Дюшенна и Беккера сопровождается отчетливым положительным эффектом, заключающимся в увеличении мышечной силы, но механизм положительного влияния кортикостерои- дов не ясен, эффект непродолжителен и сопряжен с высоким риском побочного действия Трансплантация миобластов и генная терапия проходят клинические испытания [15] На поздних стадиях проводится лечение сердечной недостаточности и угрожающих жизни нарушений ритма сердца с применением антиаритмических препаратов (амиодарона, бета-блокато- ров), диуретиков, препаратов калия, дигок- сина, блокаторов ангиотензинконвертиру- ющего фермента и др, позволяющих продлить жизнь пациентам на несколько лет
Описаны единичные случаи, когда у больных с дефицитом гормона роста заболевание протекало необычно легко На основании этих наблюдений был предложен подход к лечению, основанный на применении ингибиторов гормона роста Исследования, проведенные на монозиготных близнецах с мышечной дистрофией Дюшенна, свидетельствуют о значительно более легком течении болезни у близнеца, получавшего антагонисты гормона роста, чем у близнеца, принимавшего плацебо
Профилактика осуществляется на основании пренатального диагноза, который проводится как женщинам-носительницам мутаций гена DMD, так и женщинам без мутаций, у которых уже есть хотя бы один больной ребенок, поскольку у них не исключена возможность мозаицизма по мутации гена DMD в половых клетках Пренатальная диагностика осуществляется при помощи молекулярно-генетического анализа, а также внутриутробной биопсии мышц плода с последующим исследованием дистрофина [16]
|
|
|
Показана возможность проведения пре- натальной диагностики с использованием единичных клеток - амниоцитов, клеток хориона и бластомеров [13]
4.3.4. Витамин D-резистентный рахит (фосфат-диабет)
Витамин D-резистентный рахит (синонимы. фосфат-диабет, семейный гипо- фосфатемический рахит, почечный рахит, синдром Олбрайта-Батлера-Бпюмберга) - наследственное заболевание, связанное с дефицитом в организме фосфатов и сопровождающееся задержкой роста детей Заболевание впервые описано F Albright et al в 1937 г В 1958 г R W Winters et al представлено подробное описание клинических проявлений болезни и доказан Х-сцепленный тип наследования [17].
Это одно из самых частых заболеваний из группы так называемых «рахитоподоб- ных» болезней, его частота составляет примерно 1: 20 ООО детского населения.
Классический тип витамин D-резистент- ного рахита имеет доминантный, сцепленный с хромосомой X тип наследования.
Этиология. Гипофосфатемический рахит отличается выраженным клинико-генетиче- ским полиморфизмом Ген классического витамин-резистентного рахита (фосфат-диабета) локализован на хромосоме Хр22.2- р22 1 [18, 19] Он имеет символы РЕХ-ген или РНЕХ-ген [20-23]. Ген РЕХ кодирует белок, состоящий из 749 аминокислотных остатков [24]. Ген имеет 18 небольших экзонов
[25]. К настоящему времени описано более 130 мутаций гена фосфат-диабета, которые представлены различными классами (делеции, инсерции, нонсенс-мутации, мутации, ведущие к нарушению сплайсинга, и др.)
[26]. По своим характеристикам ген фосфат- диабета относится к семейству генов эндо- пептидаз, представители которого участвуют в деградации или активации различных пептидных гормонов, включая нейтральные эндопептидазы, эндотелий-превращающие энзимы и антигены группы крови Kell [20].
Особенностью наследования заболевания является отсутствие передачи патологического гена от отца к сыну, так как отец может передать только Y-хромосому. Однако существуют аутосомно-доминантные формы гипофосфатемического рахита с локализацией гена в хромосоме 12р13.3 и связанные с мутациями в гене фактора роста фибробластов [27-29], а также формы гипофосфатемического рахита с гиперкальциурией [30]
|
|
|
Патогенез. В результате мутаций в гене РНЕХ возникает дефицит белков, осуществляющих транспорт фосфатов в почечных канальцах (NaPi-2 cotransporter) и, возможно, в кишечнике с развитием гипофосфате- мии, а также в большинстве случаев и ги- перфосфатурии [31, 32]. Нарушение фос- форно-кальциевого равновесия приводит к деминерализации скелета, развитию рахи- топодобных деформаций скелета и задержке роста [33]. Таким образом, патогенетические механизмы заболевания включают:
1) первичное нарушение реабсорбции фосфатов в почечных канальцах (первичная тубулопатия);
2) первичный дефект нарушения всасывания кальция и фосфора в кишечнике;
3) генетически обусловленный соче- танный дефект почечных канальцев и кишечника;
4) нарушение метаболизма витамина D в печени [18].
Нарушения активного транспорта неорганических фосфатов при витамин D-pe- зистентном рахите создают их дефицит, что приводит к формированию рахитопо- добных изменений скелета. Этому способствуют в ряде случаев избыточная секреция паратиреоидного гормона (ПТГ) и развитие вторичного гиперпаратиреоза [34].
Для понимания более глубоких патогенетических механизмов формирования патологии требуются дальнейшие исследования
Клинические проявления заболевания чаще всего развиваются на 2-м году жизни, однако возможно начало заболевания и на первом году (ранняя манифестация), и в возрасте 7-9 лет (поздняя манифестация). К ведущим признакам витамин D-pe- зистентного рахита относятся рахитопо- добные изменения скелета, преимущественно нижних конечностей по типу варус- ных деформаций. Эти изменения сопровождаются задержкой физического развития и нарушением походки ребенка («утиная походка»). Поражения скелета носят прогрессирующий характер и вызывают задержку становления статико-моторных функций больного ребенка [35]. Интеллект детей с витамин D-резистентным рахитом, как правило, не страдает. В результате выраженных нарушений фосфорно-кальцие- вого обмена наблюдается задержка физического развития - задержка роста, в то время как показатели массы тела остаются в пределах нормальных значений
|
|
|
Характерными биохимическими признаками заболевания являются низкий уровень неорганических фосфатов в сыворотке крови - 0,5-0,7 ммоль/л (при норме 1,0-1,6 ммоль/л), повышенная экскреция фосфатов с мочой - более 20 ммоль/сут, высокий почечный клиренс фосфатов 30-60,0 мл/мин/1,73 мг (при норме 6,0-14 мл/мин/1,73 м2), нормальный уровень кальция в сыворотке крови, повышенная в 1,5-2 раза активность щелочной фосфатазы крови
Витамин D-резистентный рахит отличается выраженным клиническим полиморфизмом В зависимости от сроков манифестации, клинико-биохимических особенностей, характера ответной реакции на витамин D выделяют 4 клинико-биохимических варианта заболевания [35]
1 -й вариант - характеризуется манифестацией заболевания на первом году жизни, незначительной степенью костных деформаций, хорошей реакцией на лечение витамином D
2- й вариант - отличается более поздней манифестацией (на втором году жизни), выраженными костными изменениями, резистентностью к высоким дозам витамина D Патогенетическое развитие данного варианта болезни обусловлено преимущественным дефектом почечных канальцев (снижение реабсорбции фосфора) и потерями фосфатов (главным образом, с мочой)
3- му варианту - свойственны поздняя манифестация заболевания - после шестилетнего возраста - тяжесть скелетных аномалий, выраженная резистентность к витамину D Патогенез этого варианта болезни связан с нарушением всасывания в кишечнике кальция и фосфора
4- й вариант - проявляется повышенной чувствительностью к витамину D и склонностью к развитию клинико-биохимических признаков гипервитаминоза D (жажда, рвота, гиперкальциурия и др) Первые клинические симптомы заболевания обнаруживаются на втором году жизни и отличаются умеренной степенью костных деформаций
Таким образом, клинический полиморфизм патологии, особенности патогенеза и метаболических расстройств, а также широкий диапазон ответной реакции больных на витамин D свидетельствуют в пользу генетической гетерогенности самого заболевания Это нашло подтверждение в исследова ниях С Scriver et al [27], установивших форму передающуюся по аутосомно-до- минантному типу
|
|
|
Витамин D-резистентный рахит, имеющий аутосомно-доминантный тип наследования, характеризуется появлением первых признаков болезни на втором году жизни в виде нарушений походки, незначительной степенью костных деформаций, мало отражающихся на задержке роста детей Метаболические расстройства проявляются умеренной гипофосфатемией (снижение уровня фосфора в крови до 0,8-0,9 ммоль/л), нормальными показателями уровня кальция в крови и незначительным повышением активности щелочной фосфатазы сыворотки крови Заболевание в целом отличается нетяжелым течением и более благоприятным прогнозом по сравнению с классическим типом витамин D-резистентного рахита
Для ранней диагностики наследственного гипофосфатемического рахита предложены две диагностические программы [36] минимальная и максимальная
Минимальная программа (для детских поликлиник) включает
• сбор генеалогических данных (наличие аналогичного заболевания у родите лей и родственников),
• рентгенографию трубчатых костей верхних и нижних конечностей (с определением активности процесса),
• клинический анализ мочи (выявле ние протеинурии, лейкоцитурии, эритро цитурии),
• проведение пробы Сулковича,
• определение суточной экскреции кальция с мочой,
• скрининг-тесты на гипераминоациду- рию (тесты на аминоазот, тест на пролин, йод-азидная проба на цистин);
• скрининг-тест на глюкозурию и гипер- аминоацидурию (глюко-тест, тест на аль- фа-аминоазот);
• ультразвуковое исследование почек.
Максимальная программа (для детских
стационаров и специализированных отделений) включает.
• определение содержания кальция и фосфора в крови и суточной экскреции кальция и фосфора с мочой;
• исследование активности щелочной фосфатазы сыворотки крови, показателей 25-OH-D-3 и 1,25(OH)D-3 в крови, содержания калия и натрия в крови,
• проведение пробы Зимницкого,
• исследование суточной экскреции глюкозы с мочой;
• определение остаточного азота и мочевины крови;
• исследование уровней кальция и фосфора крови у родителей,
• определение клиренса эндогенного креатинина,
• проведение экскреторной урографии
Сочетание гипофосфатемии и рахитических деформаций конечностей наблюдается при многих других состояниях наследственного и ненаследственного генеза, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику (табл. 4.3.3)
|
|
|
Лечение больных с витамин D-резистент- ным рахитом должно быть комплексным и направлено на коррекцию метаболических расстройств, профилактику осложнений, предупреждение инвалидизации ребенка.
Лекарственное лечение должно начинаться как можно раньше и проводиться с учетом индивидуальной переносимости препаратов, активности рахитического процесса и клинико-биохимических вариантов заболевания.
Показаниями для консервативной терапии витамином D служат:
• активный рахитический процесс в костной ткани (при рентгенологическом ис-
Таблица 433 Вторичные синдромы, сопровождающиеся гипофоофатемиой («маски» фосфат-диабета)
1 Заболевания почек
• почечный канальцевый ацидоз
• цистиноз
• синдром Бартера (гипохлоремический алкалоз)
• хроническая почечная недостаточность
2 Синдромы мальабсорбции
• лактазная недостаточность
• целиакия
• болезнь Крона
3 Заболевания печени
• хронический гепатит
• цирроз
4 Нарушения питания
• недостаток кальция, фосфора, калия
• дефицит витамина D
5 Эндокринопатии
• первичный и вторичный гиперпаратиреозы
• диабетический кетоацидоз (восстановительная фаза)
6 Прием лекарственных препаратов
• противосудорожные средства (фенобарбитал и ДР)
• применение фосфат-связывающих антацидов (альмагель, альфогель, алюмаг и др)
• инсулинотерапия
следовании признаки системного остеопо- роза, неровности эпифизов, нечеткость зон препараторного роста и др.);
• повышение активности щелочной фосфатазы крови;
• повышенная экскреция фосфатов с мочой (низкий процент реабсорбции фосфатов в почечных канальцах, высокий клиренс фосфатов мочи);
• подготовка детей к проведению хирургической коррекции костных деформаций.
К противопоказаниям применения витамина D и его метаболитов относятся индивидуальная непереносимость витамина D, выраженная гиперкальциурия (более 3,5-4 ммоль/сут), отсутствие активного рахитического процесса по данным лабораторных и рентгенологических исследований (костной ткани).
Базисными препаратами в терапии витамин D-резистентногс рахита являются витамин D и его синтетические аналоги.
Начальные дозы витамина D составляют 10 000-15 ООО ME в сут Повышение доз витамина D должно осуществляться под контролем за содержанием кальция и неорганических фосфатов в сыворотке крови и моче, активности щелочной фосфатазы крови Эти исследования должны проводиться через каждые 10-14 дней Увеличение содержания неорганических фосфатов в сыворот ке крови, снижение клиренса фосфатов мо чи и показателей активности щелочной фо сфатазы крови, а также восстановление структуры костной ткани по рентгенологиче ским данным дает основание не увеличивать дозу витамина D
Максимальные суточные дозы витамина D, в зависимости от клинико биохимических вари антов витамин D-резистентного рахита, сцеп ленного с хромосомой X, составляют при пер вом варианте патологии - 85 000-100 000 ME, втором - 150 000-200 000 ME, третьем 200 000-300 000 ME Больным с четвертым вариантом назначение витамина D противо показано При аутосомно-доминантной фор ме заболевания суточные дозировки витамина D составляют 15 000-45 000 ME
Из метаболитов витамина D используется отечественный препарат оксидевит в суточной дозе 0,25-3 мкг При его назначе нии необходим особенно строгий контроль за показателями уровня кальция крови (определение один раз в 7-10 дней), в амбула торных условиях для этих целей используется проба Сулковича Хороший эффект получен при применении других активных метаболитов витамина D [37]
В комплекс лечения витамин D-резистентного рахита обязательно включаются препараты кальция (глюконат кальция или хлористый кальций 1,5-2,0 г/сут) и фосфора (неорганические фосфаты до 2,0 г в сут, фитин до 1,5 г в сут или глицерофосфат кальция 0,5-1,0 г в сут)
Для улучшения процессов всасывания кальция и фосфора в кишечнике рекомен дуется длительное (в течение 5-6 мес) применение цитратных смесей (лимонная кислота 24,0, цитрат натрия 48,0 и дистиллированная вода 500,0 по 20-50 мл в сут)
Для ускорения темпов роста больных детей могут применяться препараты гормона роста - соматотропины в виде курсов по 3-4 мес [38]
В активную фазу болезни, когда у боль ных могут наблюдаться боли в костях и суставах, рекомендуется двухнедельный по стельный режим В период клинико-лабо раторной ремиссии и наблюдения больных в поликлинических условиях рекомендуется ограничение физических нагрузок (за прещение прыжков, занятий физическими упражнениями по спортивной программе и др), проведение лечебного массажа, со- ляно-хвойных ванн, санаторно-курортное лечение
Показателями эффективности консер вативной терапии являются
• улучшение общего состояния ребенка,
• ускорение темпов роста больных,
• нормализация или значительное улуч шение показателей фосфорно кальциево го обмена,
• снижение активности щелочной фос фатазы в плазме крови,
• положительная динамика структурных изменений костной системы (по дан ным рентгенологического исследования костей)
Хирургическое лечение. При наличии тяжелых костных деформаций, затрудняющих передвижение больных может быть ре комендовано хирургическое лечение С этой целью проводятся корригирующие остеото мии трубчатых костей голеней или бедренных костей с коррекцией осей голеней и бедра, иммобилизация гипсовой повязкой или дистракционно компрессионным аппаратом Обязательным условием для проведения хирургического лечения является достижение стойкой клинико лабораторной ре миссии в течение не менее двух лет
Профилактика. Активная профилактика витамин D-резистентного рахита предполагает медико-генетическое консультирование семей и установление типа наследования болезни При доминантной, сцеп ленной с хромосомой X, форме заболевания проводится обследование родителей - исследование содержания неорганических фосфатов и кальция крови, рентгенологическое исследование трубчатых костей При обнаружении признаков заболевания, и, в первую очередь, гипофосфатемии у матери риск для потомства составляет 50%, а у отца - 50% для девочек и отсутствует риск у мальчиков
При аутосомно-доминантной форме заболевания генетический риск, независимо от пола потомства, равен
4.3.5. Наследственный нефрит
Наследственный нефрит - генетически детерминированное поражение почек, протекающее с гематурией, микропротеи- нурией, прогрессирующим снижением функции почек, нередко сочетающееся с патологией слуха и зрения
В нашей стране заболевание выявляется у жителей различных регионов, принадлежащих ко многим национальным группам Наследственный нефрит встречается чаще, чем диагностируется, скрываясь под «маской» так называемого «латентного гематурического нефрита» Низкая вы являемость наследственного нефрита у взрослых нередко связана как с недостаточно широким использованием клинико- генетических методов исследования, так и с присоединением вторичных изменений
Наследственный нефрит передается доминантным путем, сцепленным с Х-хромосомой В тех редких случаях, когда встречается доминантный тип передачи без сцепления с полом, можно думать о генетическом фенокопировании, то есть о другой наследственной нефропатии Различают две клинические разновидности наследственный нефрит без тугоухости и с поражением слуха, а у некоторых больных с патологией глаз (синдром Альпорта) В 1927 г А С Alport впервые представил описание семей, у многих членов которых наблюдались глухота и заболевание почек, при этом лица мужского пола погибали от уремии, а женского пола доживали до преклонного возраста [39] По современным представлени ям, синдром Альпорта включает в себя прогрессирующую семейную нефропатию, сопровождающуюся гематурией и сочетающуюся с глухотой, с более тяжелым течением у мужчин По предложению D A Williamson [40], подобное сочетание принято обозначать как синдром Альпорта На основании углубленного изучения клинических данных и анализа родословных 150 больных W М O'Neill et al [41] убедительно показали существование двух форм наследственного нефрита, наследующихся по Х-сцепленному типу формы без нарушений функции слуха и с нейросенсорной глухотой При этом была подчеркнута генетическая гетерогенность в пределах фенотипа наследственного нефрита
Молекулярно-генетические исследования, проведенные в последние годы, доказали, что развитие синдрома Альпорта связано с мутациями в гене коллагена IV типа, его а-5 цепи, базальной мембраны почек (COL4A5), и была установлена локализация гена синдрома Альпорта - на длинном плече Х-хромосомы (Xq22-q23) [42, 43] Используя метод SSCP (Single Strand Conformation Polymorphism), установили, что ген COL4A5 представлен 51 экзоном, и обнаружили более 75 типов различных мутаций, включая субмикроскопические делеции Х-хромосомы, затрагивающие ген COL4A5 [44, 45, 55] Высказывается мнение, что при синдроме Альпорта могут изменяться, наряду с а-5 цепью COL4A5, и другие субъединицы - а-3 и а-4 цепи данного гена [46] Предполагается, что синдром Альпорта, связанный с дефектами а-3 и а-4 цепей гена COL4, имеет аутосомно-доми- нантный тип наследования [47]
В настоящее время формы наследственного нефрита, сочетающиеся с глухотой и отсутствием пониженного слуха, рассматриваются как аллельные варианты заболевания, наследующиеся по Х-сцепленному доминантному типу [48, 49] Патогенетические механизмы развития наследственного нефрита остаются неясными Дискутируются в основном две гипотезы. Согласно первой - генетический дефект может проявлять себя на эмбриональной стадии развития почек, органа слуха, иногда глаз, при этом поражение почек может носить фокальный характер и сопровождаться гипоплазией отдельных участков, что в последующем предрасполагает к присоединению микробно-воспа- лительных процессов. С позиций второй гипотезы - генный дефект, сопровождающийся нарушением структур коллагена, приводит к нарушению функционирования некоторых ферментных систем с накоплением токсических продуктов, повреждающих базальную мембрану и нарушающих почечные функции. В пользу последней гипотезы свидетельствует отсутствие во многих случаях врожденных анатомических дефектов почек при наследственном нефрите.
По данным морфологических исследований биогтгатов почек, на ранних стадиях заболевания клубочки часто не изменены или в них выявляются очаговые мезангиальные минимальные или пролиферативные изменения, часто сегментарного характера, а в капсуле Шумлянского-Боумена - фокальное утолщение базальной мембраны без пери- гломерулярного склероза. Единичные почечные клубочки могут быть склерозированы. Почечные канальцы, преимущественно дис- тальные, нередко расширены, наблюдается атрофия эпителия извитых канальцев. Выявляются мелкоочаговый склероз паренхимы, периваскулярный фиброз, гипертрофия стенок мелких артерий. На ранних стадиях заболевания нарушения наиболее выражены в кортико-медуллярной зоне. Морфологическим маркером - признаком наследственного нефрита - считают выявляемое при электронной микроскопии биоптата истончение базальных мембран клубочковых капилляров (менее 100 нм). У больных с синдромом Альпорта нередко в строме почки обнаруживают особые клетки с «вспененной» цитоплазмой («пенистые клетки»). Иммунные депозиты в клубочках, как правило, не выявляются. В биоптатах могут обнаруживаться минимальные проявления структурного дизэм- бриогенеза. Таким образом, при исследовании биоптатов в почках выявляют качественно те же, но более выраженные изменения, чем при наследственном нефрите без тугоухости. Одновременное поражение почек, органа слуха и, в некоторых случаях, зрения обусловлено наследственной патологией коллагена базальных мембран почек и некоторых других органов. С возрастом поражение почек прогрессирует, и более часто обнаруживаются морфологические изменения.
При исследовании органа слуха находят гиперостозные изменения кохлеарного аппарата или неспецифические изменения в ядрах VII и VIII пары черепно-мозговых нервов (жировая инфильтрация, хроматолизис). В стадии хронической почечной недостаточности в почках наблюдаются изменения, мало отличающиеся от таковых при хроническом гломерулонефрите другой этиологии.
Клинические проявления наследственного нефрита отличаются разнообразием клинических симптомов [50]. Первые признаки заболевания могут появиться в любом возрасте, но чаще в дошкольном и раннем школьном.
Начальные симптомы заболевания могут проявляться на 1-м году жизни (6-12 мес), но чаще - на 3-5-м году. Микрогематурия обычно обнаруживается случайно, но иногда после перенесенной инфекции, хотя возможно и манифестное развитие болезни. Гематурия является ведущим симптомом болезни. Могут наблюдаться эпизоды макрогематурии, которые провоцируются интеркурентными заболеваниями. Между периодами макрогематурии сохраняется микрогематурия, нередко в сочетании с незначительной протеинурией или лейкоциту- рией [51]. Протеинурия при синдроме Альпорта в дальнейшем нарастает вплоть до развития нефротических проявлений. Лей- коцитурия, как правило, абактериальная. Возможно присоединение инфекции мочевой системы. При наследственном нефрите у больного и его родственников, по линии которых передается заболевание, выявляют внешние и соматические стигмы дизэм- бриогенеза. Для ранних стадий болезни характерна артериальная гипотония, для наследственного нефрита с признаками хронической почечной недостаточности - гипертония. Более чем у 70% больных наблюдается неврологическая симптоматика (тремор, миастения, нарушение памяти).
Снижение слуха чаще наблюдается у детей в возрасте 8-10 лет, но иногда может быть первым симптомом заболевания. Поражение органа слуха нередко выявляется только при проведении аудиометрического исследования, клинически тугоухость выражена минимально; она, как правило, не сопровождается вестибулярными расстройствами, носит прогрессирующий характер. Могут наблюдаться аномалии хрусталика: сферофакия, лентиконус передний, задний или смешанный, разнообразные катаракты [52]. Синдром Альпорта чаще встречается у представителей мужского пола, но диагностируется и у женщин [53]. При синдроме Альпорта чаще, чем при наследственном нефрите без тугоухости, возможна в подростковом возрасте декомпенсация почечных функций вплоть до формирования хронической почечной недостаточности. У мальчиков развиваются артериальная гипертензия (с 10-15 лет), нефротический синдром.
При рентгеноконтрастном исследовании органов мочевой системы нередки микроаномалии развития (соматические стигмы), чаще в виде изменений сосудов почек. Типично снижение секреторной функции почек. При планиметрическом контроле определяется тенденция к уменьшению размеров почек вследствие развития неф- росклероза. Уже в детском возрасте отмечается снижение функции проксимальных и дистальных канальцев. Первыми гомео- статическими нарушениями оказываются метаболический ацидоз и дизэлектролите- мия. В подростковом возрасте (особенно при синдроме Альпорта) присоединяются анемия, хроническая почечная недостаточность. Последняя наблюдается, как правило, у больных с синдромом Альпорта при достижении совершеннолетия.
Дифференциальный диагноз следует проводить с гематурическим вариантом гломерулонефрита на основании наличия в семье больных с аналогичными заболеваниями почек и снижением слуха. За последние годы появились возможности мо- лекулярно-генетической диагностики заболевания с использованием ДНК-зондов.
Лечение больных с наследственным нефритом симптоматическое. Антибактериальные препараты показаны при наслоении инфекции. Кортикостероиды и цитостатики противопоказаны. Применяют препараты 4- аминохинолинового ряда. Показаны так называемые «активаторы обмена» (пирцдок- син в дозе 60-120 мг/сут, курсы лечения по 10-14 дней, АТФ), их терапевтическая активность, очевидно, связана с влиянием на вторичные изменения метаболизма. Глухота может прогрессировать одновременно с почечной недостаточностью, от которой больные нередко погибают в возрасте 15-30 лет (при отсутствии своевременно проведенного гемодиализа, почечной трансплантации). При развитии терминальной стадии почечной недостаточности перспективным методом лечения является трансплантация почки [54].
Медико-генетический прогноз. Обязательна диспансеризация не только лиц, страдающих наследственным нефритом, но и ближайших родственников, в первую очередь, тех, по линии которых передается заболевание. Необходимо медико-генетическое консультирование, особенно в случаях, когда решается вопрос о возможности иметь ребенка лицам, страдающим наследственным нефритом. При медико- генетическом консультировании женщин, страдающих наследственным нефритом, необходимо информировать, что 50% сыновей и дочерей могут оказаться больными или гетерозиготными носителями патологического гена. Больные мужчины-геми- зиготы могут передавать заболевание только дочерям, а больные женщины - большинству дочерей и сыновьям.
4.3.6. Недостаточность глюкозо-6- фосфат-дегидрогеназы
Среди гемолитических состояний, встречающихся у детей, большой удельный вес принадлежит несфероцитарным гемолитическим анемиям, связанным с нарушением ферментных систем эритроцитов, в особенности, с дефицитом глюкозо- 6-фосфат-дегидрогеназы (Г6ФДГ).
Выполнено большое количество работ, посвященных дефициту Г6ФДГ, с момента ее идентификации P.E.Carson et al. в 1956 г., ее хромосомной локализации и электрофоретическим вариантам [56-58].
Анемия, связанная с дефицитом Г6ФДГ, является наиболее распространенной формой гемолитических анемий. По данным S.Miwa [59], наследственная недостаточность Г6ФДГ присуща по крайней мере 400 млн. людей, относящимся к различным этническим группам, живущим преимущественно в эндемичных по малярии (в прошлом или в настоящее время) зонах.
Малярия, в данном случае, рассматривается как фактор отбора, способствующий выживанию лиц-носителей патологического гена, а накопление гена в популяции было связано с эндогамией (кровно-родственными браками) в условиях изолята [60, 61]. Высокая частота носительства гена дефицита Г6ФДГ снижает риск заболевания малярией на 46-58% как женщин-гетерозигот, так и мужчин-гемизигот [62]. В результате этих факторов ген Г6ФДГ получил чрезвычайно высокое распространение среди некоторых этнических групп Среднего и Ближнего Востока, в ряде районов Средней Азии и Закавказья, особенно Азербайджана (где раньше была распространена малярия).
Этиология. Недостаточность глюкозо-6- фосфат-дегидрогеназы - моногенное заболевание, которое наследуется по Х-сцеплен- ному рецессивному типу [58, 63, 64]. Локус гена, кодирующего структуру эритроцитар- ной Ґ6ФДГ (Gd-), расположен на Х-хромосо- ме, на участке q28 [65]. Поскольку между ло- кусом гена недостаточности Г6ФДГ^28) и гипоксантинфосфорибозилтрансферазы (ГФРТ) (локус Xq27) расположен сайт фра- гильной Х-хромосомы - патологии, встречающейся довольно часто, - можно предположить, что этот сегмент является «горячей точкой» кроссинговера. Локус Г6ФДГ находится вблизи локуса цветовой слепоты, отсюда, по-видимому, нередкое сочетание недостаточности Г6ФДГ с дальтонизмом. Ген Г6ФДГ имеет длину 18 кб и включает 13 зк- зонов [8]. Промотор гена Г6ФДГ имеет молекулярную массу 58 кД и состоит из 531 аминокислотных остатков [66].
|
|
|
