 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 24 глава
|
|
|
|
снижение почечной экскреции кальция Назначение памидроната не оказывало влияния на излечение от переломов, на показатели роста или зоны роста, однако в ряде наблюдений под влиянием бифос- фонатов наблюдалось увеличение роста [97-99] Y -S Lee et al [97] применяли па- мидронат в малых дозах - 1,5 мг/кг два раза в месяц в течение 12-23 мес с положительным эффектом Аналогичное улучшение отмечено и другими исследователями [100, 101] Однако бифосфонаты имеют свойство накапливаться в костной ткани, и последствия такого накопления пока остаются не исследованными [101], что требует определенной осторожности при их назначении Используется и комбинированная терапия, включающая генно- инженерные препараты гормона роста в сочетании с кальцитонином и активными метаболитами витамина D (0,5-1 мкг/сут) Комбинированная терапия, стимулирующая коллагенообразование и минерализацию костной ткани, позволяет добиться снижения частоты переломов на 2-3 в год, уменьшает болевой синдром и увеличивает двигательную активность больных [102, 103] Наряду с медикаментозными средствами, широко используются методы физиотерапии, направленные на стимуляцию мышечного тонуса, улучшение кровообращения в конечностях, повышение подвижности в суставах, переносимости мышечных нагрузок По показаниям используются хирургические методы лечения (коррекция многоплоскостных деформаций, интрамедуллярное введение штифтов в бедренные и большеберцовые кости) [81, 102]
В настоящее время разрабатываются методы генной терапии несовершенного костеобразования [104]
4.2.5. Нейрофиброматоз Реклингаузена
Нейрофиброматоз Реклингаузена -
моногенное наследственное заболевание, характеризующееся полисистемным поражением нервной системы, кожи, внутренних органов, органов зрения, костной системы, нейроэндокринной системы
|
|
|
Первые упоминания о нейрофибромато- зе относятся к XIII веку Наиболее полное из ранних описаний дано Т Тизелиусом в 1792 г в Германии В 1857 г Р Вирхов впервые описал семейный случай заболевания Фундаментальное обобщение заболевания было дано Ф фон Реклингаузеном в 1882 г в монографии «Множественные нейрофибромы и их связь со множественными невромами» До 1987 г нейрофиброматоз рассматривался как единое заболевание В 1987 г на конференции Национальных институтов здоровья было предложено выделять два типа нейрофиброма- тоза - нейрофиброматоз I и II типов Нейрофиброматоз Реклингаузена является частым заболеванием и, по данным ВОЗ/НФИНФ (Национального фонда по изучению нейрофиброматоза), его частота составляет 1 3000-1 4000 населения
Этиология и патогенез. Нейрофиброматоз - заболевание, имеющее аутосом- но-доминантный тип наследования, отличается высокой пенетрантностью (почти 100%) и варьирующей экспрессивностью Довольно часто (до 50%) возникновение заболевание связано с вновь возникшими мутациями [105]
Ген заболевания локализован на хромосоме 17 [106] Он отличается большой протяженностью, составляя 350 тыс пар нуклеотидов и состоит из 53 зкзонов [107] Установлен первичный биохимический продукт гена - нейрофибромин Это белок, содержащий 2818 аминокислотных остатков и имеющий молекулярную массу 250 кДа [108] Свое действие нейрофибромин осуществляет либо как ингибитор ras-эктивно- сти, либо как белок - супрессор опухоли Нейрофибромин переводит активную ГТФ (гуанозин-3-трифосфатаза) в неактивную ГДФ-связанную форму При нейрофиброма- тозе I типа нарушен процесс перехода комплекса ГТФ ras в комплекс ras-белкэ с эффе- кторным белком р120 [109]. Нарушение этого перехода приводит к активации ГТФазы и накоплению комплекса эффекторного белка с белком ras, что стимулирует процессы роста клеток нервного гребня и их производных - шванновских клеток [110].
|
|
|
Белок - супрессор опухоли - играет важную роль в нормальной регуляции клеточной пролиферации и дифференциров- ке. Дефицит белка способствует потере контроля над клеточной пролиферацией или недостаточной дифференцировке клеток и формированию опухоли [111].
Делеция хромосомы 17 обнаружена в ряде соматических клеток - нейрофибромах и глиомах зрительных нервов [112]. Развитие злокачественных опухолей при нейрофиб- роматозе I типа (нейрофибросаркоме) обусловлено делецией гена в области короткого плеча хромосомы 17. Образование определенных опухолей вследствие двойной делеции локуса нейрофиброматоза I типа свидетельствует о том, что ген нейрофиброматоза I типа функционирует как ген-супрес- сор опухоли [113]. Идентификация гена нейрофиброматоза I типа способствовала более глубокому пониманию молекулярного патогенеза и развития многообразия клинических проявлений заболевания [114].
Клинические проявления. Как уже отмечалось выше, симптомокомплекс нейрофиброматоза включает в себя поражения кожи, нервной системы, внутренних органов. органов зрения, нейроэндокринной системы.
Изменения кожи при нейрофибромато- зе I типа проявляются образованием пигментных пятен светло-коричневого цвета (пятна цвета «кофе с молоком»), множественных пигментных пятен, похожих на веснушки, нейрофибром. Пигментные пятна встречаются у 93-99% больных [111]. Они не являются облигатными признаками заболевания, однако могут появляться задолго до манифестации основных признаков болезни. Возраст больных при развитии пятен варьирует, но они могут появляться даже при рождении или возникают на первом году жизни. Размер пятен от 1 мм до 15 см в диаметре. Важнейшим диагностическим признаком нейрофиброматоза I типа является количество пигментных пятен. Согласно международным критериям диагностики нейрофиброматоза I типа, их должно быть не менее 5-6. Форма и локализация пигментных пятен цвета «кофе с молоком» может быть разнообразная. Пятна по типу веснушек локализуются преимущественно в подмышечной области Информативным и частым (встречается у 86% больных) клиническим признаком заболевания являются нейро- фибромы - доброкачественные опухоли, состоящие из шванновских клеток, фибробластов, периневральных и эндотели- альных клеток и большого числа тучных клеток. Различаюі несколько типов нейрофибром: кожные, подкожные, узловые, плексиформные, диффузные плекси- формные. Кожные нейрофибромы появляются к концу первой декады жизни ребенка, могут локализоваться в любой части тепа. Подкожные нейрофибромы - твердые узелки, нередко болезненные. Узловые плексиформные нейрофибромы появляются часто сразу после рождения, включают большие нервные сплетения и располагаются вдоль крупных нервов. Диффузные плексиформные нейрофибромы, состоящие из множества пучков уплотненных нервов, проникающих в окружающие ткани, располагаются поверхностно с вовлечением кожи, но могут захватывать подкожные ткани, черепно-лицевую область, средостение, забрюшинное пространство и внутренние органы. При локализации диффузных плексиформных нейрофибром в параорбитальной и орбитальной областях и прогрессирующем их росте возникают различные осложнения. Избыточный рост кожи, подкожной клетчатки может завершиться образованием массивных очагов свисающей кожи - нейро- фиброматозного элефантиаза Брунса. В глубине их пальпируются утолщенные нервы, извилистые невриномы
|
|
|
При нейрофиброматозе нередко (до 50-74%) вовлекается в патологический процесс костно-суставная система [111, 116] Спектр костно-суставных нарушений разнообразен сколиоз и кифосколиоз (в 15-69% случаев), дисплазия клиновидных костей (7-12%), псевдоартроз большебер- цовой кости (1-13%), впалая грудная клетка (до 30%) и др Среди перечисленных признаков облигатным для нейрофиброма- тоза I типа являются лишь дисплазия клиновидных костей, истончение коркового слоя длинных трубчатых костей с псевдоартрозами или без них Поражение позвоночника может быть весьма значительным Чаще всего развивается сколиоз с захватом нескольких позвонков Возможна различная локализация деформации позвоночного столба шейного, грудного, поясничного отделов Вследствие вовлечения в процесс шейного отдела могут наблюдаться неврологические осложнения радику- лярные симптомы, геми- и тетрапарезы
|
|
|
Глазные симптомы имеют большой спектр аномалий узелки Пиша радужной оболочки (гамартомы радужки, представляющие собой мепаноцитарные невусы), глиома зрительных нервов, ретинальные гамартомы, гемангиомы, гамартомы сетчатки нейрофибромы реснитчатого тела и сосудистой оболочки и др Наиболее частым опухолевым процессом у детей с ней рофиброматозом I типа являются глиомы зрительных нервов Они встречаются у 15-25% больных Манифестация глиом в большинстве случаев наблюдается в возрасте до 5 лет Они могут быть как односторонними, так и двусторонними В одних случаях носят быстропрогрессирующий характер, в других - сохраняются длительное время «немыми» Часто (в 75% случаев) имеют тенденцию к распространению на хиазму Клинически глиома зрительных нервов проявляется снижением остроты зрения, птозом, головными болями, поражением диэнцефальной области (задержкой или опережением полового развития) Поражение внутренних органов может быть следствием генетически детермини рованных нарушений или обусловлено развитием новообразований В процесс вовлекаются многие органы и системы сердечно-сосудистая система, желудочно- кишечный тракт, органы дыхания и др Частота врожденных пороков сердца при нейрофиброматозе I типа варьирует от 1,5 до 6,6% Самой частой находкой является клапанный стеноз легочной артерии Встречаются открытое овальное окно и другие нетяжелые пороки сердца Выявляются различные формы гипертрофической кардиопатии Поражения органов дыхания в большинстве случаев носят вторичный характер и обусловлены грубыми костными изменениями - сколиозом, кифозом, деформациями грудной клетки, а также локальными влияниями плексиформных нейрофибром, развитием обструктивного синдрома и др Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта разнообразны К ним относятся - опухоли различной ло кализации (печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и др), внутрибрюшин- ные и забрюшинные нейрофибромы, нейрофибромы слизистых оболочек и др Клинические проявления опухолей желудочно- кишечного тракта характеризуются кровотечениями, болями в животе, симптомами кишечной обструкции, дисфункции желудка и кишечника и др Поражения мочевы- водящей системы при нейрофиброматозе I типа наблюдаются относительно редко Они могут быть связаны как с врожденными аномалиями почек и мочевыводящих путей, так и со сдавлением органов мочеполовой системы нейрофибромами, локализованными в забрюшинном пространстве Относительно часто у больных встречается опухоль Вильмса К признакам, позволяющим заподозрить опухоль, относятся гематурия, боли в области поясницы
|
|
|
Характер изменений нервной системы разнообразен и включает симптомы поражения центральной и периферической нервной системы Принимая во внимание тот факт, что нейрофиброматозу I типа свойственен высокий риск развития новообразований, каждый неврологический симптом должен быть проанализирован с учетом возможной манифестации опухоли нервной системы В связи с этим особое внимание следует обращать на такие признаки, как головная боль, снижение остроты зрения, боли, парестезии, анестезии Изменения нервной системы могут быть либо результатом нарушенного онтогенетического развития мозга, либо возникновения различных новообразований в структурах центральной и периферической нервной системы Поражение ЦНС при нейрофиброматозе I типа проявляется изменением интеллекта, нарушением познавательных и поведенческих функций, судорожным синдромом Нарушение интеллекта отмечено у 8-11% больных [117] Многие дети имеют существенные нейропсихологи- ческие проблемы, дефицит познавательных функций, визуально-пространственной ориентации, проблемы с обучаемостью Судорожный синдром у больных с нейрофибро- матозом встречается чаще (5-7%), чем в общей популяции Судороги при нейрофиброматозе могут носить как фокальный, так и генерализованный характер В ряде наблюдений судорожный синдром был связан с опухолевыми новообразованиями Манифестация судорог происходит в разные возрастные периоды В отдельных случаях судорожный синдром может быть связан с аномалией Денди-Уокера и другими дизгенези- ями мозга При нейрофиброматозе нередко наблюдаются опухолевые новообразования нервной системы нейрофибромы, шванно- мы, астроцитомы Преимущественной локализацией нейрофибром являются периферические нервы, шванном - слухоаой нерв, астроцитом - зрительные нервы
Нейрофибромы, которые считаются классическим симптомом нейрофиброматоза, преимущественно локализуются в структурах периферической нервной системы - периферических нервах, нервных корешках, ганглиях, сплетениях Опухоли могут обнаруживаться на любом уровне стаола головного и спинного мозга, они могут быть единичными, реже - множественными Шванно- мы с типичной локализацией в области VIII пары черепно-мозговых нервов относятся к патогномоничным признакам нейрофиброматоза II типа Астроцитомы часто являются результатом трансформации доброкачественных опухолей в злокачественные У детей наиболее часто астроцитома локализуется в зрительных нервах Менингиомы более характерны для нейрофиброматоза II типа Особого внимания при нейрофиброматозе заслуживает проблема злокачественных новообразований Повышенная частота малигнизации отмечается многими авторами Средний уровень малигнизации составляет около 5%, однако малигнизация таких опухолей, как шваннома и глиома мо жет достигать 14-15% Кроме того, при нейрофиброматозе I типа имеется высокий риск (23%) развития вторичных злокачественных опухолей оболочек периферических нервов Вышеуказанное диктует необходимость всестороннего тщательного клинического и инструментального обследования больных с нейрофиброматозом
Диагностика (клиническая, лаборатор- но-инструментальная, патоморфологиче- ская) и дифференциальная диагностика
Все больные должны проходить лабора торный скрининг, включающий
• ультразвуковое исследование,
• проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) мозга, направленной на исключение возможной онкологической патологии Одними из самых частых локализаций опухолей являются зрительные нервы, хиазма, таламус, базаль- ные ганглии Диагностика субклинических форм глиомы зрительных нервов возможна при применении МРТ головного мозга Подозрение на глиому возникает в тех случаях, когда форма зритель ных нервов изменена (удлиненные и извитые зрительные нервы с тубулярным расширением одного или обоих нервов) Одним из характерных радиологических диагностируемых изменений головного мозга являются небольшие фокальные участки повышенной плотности, представляющие собой гетеротопии и гамартомы. При допплерографии нередко обнаруживают сосудистые мальформации головного мозга и других магистральных сосудов.
Критерии диагноза. В 1987 г. на конференции Национальных институтов здоровья по выработке консенсуса в области нейрофиброматоза были предложены следующие критерии, позволяющие формулировать диагноз заболевания:
• наличие не менее 5 светло-коричневых пигментных пятен (более 5 мм) у пациента, не достигшего половой зрелости, не менее 6 пятен (более 15 мм) у пациента, достигшего половой зрелости;
• две (или более) нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофи- брома;
• множественные, похожие на веснушки, пигментные пятна в подмышечной или паховой областях;
• дисплазия крыла клиновидной кости либо врожденное искривление или утончение длинных трубчатых костей с образованием ложного сустава или без него;
• глиома зрительного нерва;
• два пятна Лиша или более на радужной оболочке;
• наличие нейрофиброматоза I типа у родственников первой степени родства.
Обнаружение двух и более указанных признаков служит основанием для установления диагноза нейрофиброматоза I типа.
Нейрофиброматоз II типа (NF2) - вызывается мутацией гена, кодирующего белок нейрофибромин-2 (мерлин). Второй тип нейрофиброматоза называют также центральной формой нейрофиброматоза. Ген заболевания локализован на хромосоме 22 q12.2 [118, 119]. Определены разнообразные мутации в гене NF2 - миссенс-мутации, сплайсинговые мутации, субмикроскопическив делеции и др., которые встречаются у 66% больных [121-122].
Заболевание имеет много отличительных признаков от нейрофиброматоза I типа и характеризуется развитием опухолей VIII пары черепно-мозговых нервов (обычно двусторонних), краниальных менинги- ом, шванном дорсальных корешков спинного мозга [123]. Опухолевые процессы могут приводить к глухоте и реже слепоте. Обнаруживаются и другие глазные дефекты: гамартомы радужки и сетчатки, задние капсулярные катаракты, помутнение хрусталика и др. [124]. У ряда больных определялись симметричные сенсомотор- ные нейропатии, парез века.
Нейрофиброматоз II типа является гетерогенным заболеванием, для диагностики которого необходимо комплексное обследование ребенка: тщательная оценка неврологического статуса, кожных изменений, полное офтальмологическое обследование, исследование щелевой лампой хрусталика и глазного дна, ЯМРТ головного (по показаниям, и спинного) мозга [125]. Для исключения нейрофиброматоза II типа обследованию подлежат дети, у которых имеется неполный синдром нейрофиброматоза I типа.
В качестве диагностических критериев предложено использовать 2 группы симптомов [126, 127]:
1 -я группа:
1. двустороннее увеличение массы VIII черепно-мозгового нерва, по данным КТ или ЯМРТ;
2. наличие родственников с нейрофиб- роматозом II типа;
2-я группа:
• нейрофиброма, менингиома, глиома, шваннома или ювенильная задняя субкап- сулярная катаракта.
Наличие первой группы симптомов или двух симптомов второй группы диктует необходимость исключения нейрофиброматоза II типа.
Дифференциальная диагностика нейрофиброматоза проводится с широким кругом заболеваний, при которых имеются пигментные пятна цвета «кофе с молоком», а также с множественными костно- суставными деформациями: синдром Мак-Кьюна-Олбрайта, синдром Нунан и др. [128]. Основные дифференциально-диагностические признаки представлены в табл 4.2.5.1.
Таблица 4 2 51 Дифференциальная диагностика нвйрвфиброматвза н других патеяегнческнх свстояннй
Ведущие симптомы
| Нозологии | Генетические | Кожа | Нервная | Соматический |
| данные | система | статус | ||
| Нейрофиброматоз | АД* Хр 17q11 2 | Пигментные пятна | Судорожный синдром, | Опухоли внутренних |
| цвета «кофе с молоком», снижение Ю, | органов | |||
| нейрофибромы | расстройства | Желудочно-кишечные | ||
| чувствительности, | кровотечения | |||
| парезы, параличи, | Кишечная | |||
| нистагм | обструкция | |||
| Нейрокожный меланоз | АР' | Пигментые невусы, | Судороги, задержка | Не типичны |
| часто с волосами | психического развития | |||
| Мастоцитоз | Розоватые пятна | Головные | Увеличение печени | |
| (пигментная | зуд кожи | боли | селезенки, | |
| крапивница) | - | лимфоузлов | ||
| Синдром Луи-Бар | АР | Пигментные пятна, | Умственная отсталость, | Опухоли желудка |
| ангизктазии | мозжечковая атаксия, | лимфоретикулярной | ||
| на коже | дизартрия | системы | ||
| Синдром LEOPARD | АД 12q24 1 | Пигментные пятна | Умственная отсталость | Стеноз легочной |
| (синдром множественного | тила веснушек | глухота | артерии, | |
| лентиго)-см стр 342 | субаортальный | |||
| стеноз | ||||
| Синдром Нунан | АД 12q24 1 | Пигментные пятна, | Умственная отсталость, | Врожденные |
| (тернеровский фенотип | витилиго, | судороги, глухота | пороки сердца | |
| с нормальным | келоидные | и мочевыделительной | ||
| кариотипом) | рубцы | системы | ||
| Туберозный | АД Хр 9q33-q34 | Пигментные пятна | Умственная | Рабдомиома сердца. |
| склероз | 16р13 | цвета «кофе | отсталость | поликистоз почек, |
| с молоком», | судороги, | опухоли печени | ||
| аденомы сальных | гидроцефалия | |||
| желез, | ||||
| депигментированные | ||||
| пятна | ||||
| Синдром | Х-сцеп | Пигментные пятна | Умственная отсталость. | Не типичны |
| Блоха-Сульцбергера | Домин | в виде брызг | судороги, | |
| (недержание | Xq28 | и полос | спастические | |
| пигмента) | параличи | |||
| Синдром | АД АР | Пигментные | Не типичны | Не типичны |
| Сильвера-Рассела | Геномный | «кофейные» | ||
| импринтинг | пятна | |||
| Хр* 7р11 2 | ||||
| Синдром Ватсона | АД | Пигментные пятна | Умственная | Стеноз |
| цвета «кофе с молоком» | отсталость | легочной артерии | ||
| Синдром Блума | АР Хр 19q13 3 | Пигментные пятна | Микроцефалия | Рецидивирующие |
| цвета «кофе с молоком», | отиты, | |||
| светочувствительность, | злокачественные | |||
| телеангиэктазии | опухоли | |||
| лимфоретикулярной |
Примечание 'АД - аутосомно-доминантный тип наследования, АР - аутосомно-рецессивный тип наследования, Хр - хромосомная локализация гена, ЖКТ -желудочно-кишечный тракт
Лечение. Эффективная терапия нейрофиброматоза недостаточно разработана. Как правило, лечение симптоматическое и строится с учетом жалоб больного и нарушений, выявляемых в процессе
Ведущие симптомы
Органы зрения
Эндокринная система
Костно-суставная система
Лабораторные данные
Артралгии, остеопороз
Сколиоз дисплазия клиновидной кости, псевдоартрозы макроцефалия
Не типичны
Узелки Пиша на радужке, глиома зрительных нервов, ретинальные гамартомы
Не типичны
Не типичны
Низкий рост, задержка полового развития
Не типичны
Не типичны
КТ, МРТ
дизгенезия мозга, очаги
повышенной плотности
Гистология инфильтраты меланобластов Анемия, лимфоцитоз
Стопа Фридрейха, сколиоз
Деформация грудной клетки
Кифосколиоз
Деформация позвоночника
Телеангиэктазии склер
На глазном дне друзы Глаукома
Гипертелоризм глаз
Миопия, птоз, косоглазие
Задержка роста, снижение массы тела
Крипторхизм, гипоспадия, гипогонадизм, задержка роста
Дизгенезия гонад,
задержка
полового
развития
Гамартомы
щитовидной железы,
надпочечников,
поджелудочной железы
Снижение содержания глобулинов, IgA Хромосомные аберрации Изм ЭКГ
(нарушение внутри-
желудочковой
проводимости,
удлинение интервала QT
Задержка
костного
возраста
Внутричерепные кальцификаты
Асимметрия конечностей и позвоночника, искривление V пальца Не типичны
Врожденный вывих бедра
Синдактилия, отсутствие верхних резцов
Косоглазие, катаракта, микрофтальм, отслойка сетчатки
Голубые склеры, птоз
Не типичны Не типичны
Задержка роста
Задержка
физического развития, отставание костного возраста
Задержка роста
Низкий рост, гипогенитализм
В биоптатах
кожи интразпителиальные пузырьки с зозинофилами
Повышение гонадотропинов в крови
Не характерны Дефицит IgA, IgM
клинического обследования. Костно-сус- тавные нарушения корригируются с помощью ортопедических мероприятий (назначение корсета, лечебная физкультура, в тяжелых случаях ортопедические операции и др.). В случаях снижения плотности костной ткани и снижения минерализации кости используются соли кальция, метаболиты витамина D, ксидифон и др. Предпринимаются попытки генно-инже- мерных способов лечения заболевания [129] Тактика лечения опухолей при нейрофиброматозе носит выжидательный характер, так как клиническая практика свидетельствует о том, что удаление ней- рофибром нередко способствует интенсификации роста опухолей Это относится и к тактике в случае выявления глиом зрительных нервов [130]
Прогноз заболевания зависит от типа нейрофиброматоза, степени тяжести клинических нарушений, развившихся ослож
Литература
1 Козлова С И Медико-генетическое консультирование и профилактика наследственных болезней Профилактика наследственных болезней Под ред Н П Бочкова М, 1987,17-37
2 Гинтер Е К Популяционная география наследственных болезней Перспективы медицинской генетики М Медицина, 1982 162-86
3 Мс Kusick V A Mendelian Inheritance in Man NY, 1993
4 Alvarez-Arratia M С, Munoz A, Camacho S, et al Herencia autocomien recesiva an el sindrome de Marfan Arch Inst cardiol Мех 1992 62(4) 379-82
5 Comeglio P, Evans A L, Brice G W, Child A Erratum Detection of six novel FBN1 mutations in British patients affected by Marfan syndrome Hum Mutat 2001,18(6) 546-7
6 Judge D P, Biery N J Dietz H С Characterization of microsatelite markers flanking FBN1 Utility in the diagnostic evaluation for Marfan syndrome Am J Med Genet 2001,99(1) 39-47
7 Toudjarska I, Kilpatrick M W, Lembessis P, et al Novel approach to the molecular diagnosis of Marfan syndrome Application to sporadie cases and in prenatal diagnosis Am J Med Genet 2001, 99(4) 294-302
8 Семячкина АН Клинический полиморфизм наследственных заболеваний соединительной ткани у детей Автореф дисс докт мед наук 1995, М, 15-38
нений и возраста ребенка Частота потенциально летальных осложнений повышается с возрастом От нейрофиброматоза больные умирают в среднем возрасте 43 года для обоих полов
Профилактика. Выяснение хромосомной локализации гена нейрофиброматоза открывает возможности дородовой диагностики заболевания с помощью молеку- лярно-генетических методов (ДНК-зондов) и предупреждения возникновения заболевания в семье и обществе
9 Вельтищев Ю Е, Казанцева Л 3 Семячкина А Н Наследственные болезни обмена соединительной ткани Наследственная патология человека Под ред Ю Е Вельтищева, Н П Бочкова 1992 М,I 91-100
10 Лисиченко О В Синдром Марфана Новосибирск 1986
11 Семячкина АН, Семячкина СВ, Недашков- ский О В Лечение наследственных болезней соединительной ткани у детей (синдромы Марфана и Элерса-Данлоса) Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии Клиническая генетика Под ред АДЦарего- родцева, ВАТаболина М 2002 7 74-81
12 Семячкина С В Эффективность применения димефосфона в комплексной терапии различных форм митохондриальных нарушении у детей (митохондриальные энцефало- миопатии, органические ацидурии наследственные заболевания соединительнои ткани) Автореф дисс канд мед наук М 2000, 7-25
13 Семячкина А Н, Николаева Е А, Новиков П В и др Нарушения процессов клеточной биоэнергетики у детей с моногенными заболеваниями соединительной ткани (синдромы Марфана и Эперса-Данлоса) и методы их терапевтической коррекции Медицинская генетика 2002,1(4) 186-90
14 FarmingtonCT USA 10 June 1989 Aworckshop on Marfan syndrome Med Genet 1990, 27 139-40
15 Блинникова О Е Клинико-генетическая характеристика синдрома Элерса-Данлоса (обзор литературы) М Мед Генетика, 1985, Выл 6 1-26
|
|
|
