Эритромицин и кларитромицин,

ингибируя цитохром Р450 печени, пролонгируют и усиливают действие лекарственных средств, имеющих метаболический клиренс (анксиолитиков, карбамазепина, вальпроевой кислоты, теофиллина, варфарина, глюкокортикоидов, циклоспорина).

ü Макролиды с осторожностью применяют при заболеваниях печени, аритмии, беременности.

ü У больных почечной недостаточностью дозу кларитромицина уменьшают в соответствии с клиренсом креатинина. На время ан-тибиотикотерапии прекращают грудное вскармливание и отказываются от употребления алкогольных напитков.

С Аляутдина:

Макролиды — класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.

Макролиды классифицируют в зависимости от способов получения и количества атомов углерода в макроциклическом лактоном кольце

Макролиды — бактериостатические антибиотики, блокирующие синтез белка на этапе транслокации, взаимодействуют с 50S субъединицей бактериальных рибосом. Макролиды нарушают процесс перемещения образованного пептида из А участка в P участок за счет связывания со специфическим лигандом в рибосомном тоннеле, из которого выходят образующиеся пептиды.

В высоких концентрациях оказывают бактерицидное действие н а пневмококки, β -гемолитический стрептококк группы А, возбудители коклюша и дифтерии. Эффективны в отношении грамположительных кокков (стрептококков, стафилококков), грамотрицательных кокков (гонококков, менингококков), гемофильной палочки, боррелий, бледной трепонемы, Helicobacter pylori. Хорошо проникают внутрь клеток и активны в отношении внутриклеточных возбудителей (хламидий, легионелл, уреаплазм и микоплазм).

Макролиды — наименее токсичные для макроорганизма антибиотики и одни из самых безопасных групп антимикробных средств. Таким образом, по спектру антимикробного действия макролиды напоминают препараты бензилпенициллина, поэтому их можно использовать при наличии аллергических реакций на пенициллины.

Макролиды применяют для лечения стрептококкового тонзиллофарингита, пневмонии (в том числе «атипичной», вызванной микоплазмами, хламидиями и легионеллами), коклюша, дифтерии, скарлатины, инфекций кожи и мягких тканей, хламидиоза, микоплазменной инфекции, инфекций полости рта, для эрадикации H. pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при остеомиелите, для профилактики и лечения инфекций, обусловленных Mycobacterium avium (кларитромицин, азитромицин), а также с целью круглогодичной профилактики ревматизма (при аллергии на пенициллины). В M. avium, как представляется, активность антибиотиков может быть связана с ингибированием белкового синтеза органелл микроорганизмов.

Эффективность макролидов зависит от рН среды: при снижении рН в очаге воспаления увеличивается ионизация, и препараты инактивируются. Оптимальный эффект наблюдается при рН > 5.

Применение макролидов осложняется проблемой резистентности, которая, как правило, кодирована плазмидой.

Один из механизмов устойчивости — образование эстераз, гидролизующих макролиды (данный тип резистентности характерен для энтерококков).

ü Хромосомная мутация, приводящая к изменению рибосомного места связывания, представляет второй механизм резистентности. Некоторые бактерии уменьшают проницаемость своих мембран для макролидов или (чаще) вызывают активное выведение препаратов из микробной клетки (эффлюкс).

ü Выработка метилазы объясняет подавляющее большинство случаев резистентности к макролидам у грамположительных организмов.

ü Метилаза изменяет рибосомное место связывания макролидов. Конститутивная продукция метилазы обусловливает резистентность к структурно не связанным, но аналогичным по механизму действия соединениям, таким как клиндамицин и стрептограмин B.

Эритромицин — природный макролид, продуцируемый Streptomyces erythreus. (рис. 37. 9). Препарат при назначении внутрь медленно всасывается из ЖКТ, частично разрушается в кислой среде желудка.

Пища и кислая среда снижают биодоступность эритромицина. Препарат хорошо проникает в бронхиальный секрет, желчь; плохо проходит через ГЭБ; выводится преимущественно с желчью. Длительность действия составляет 4–6 ч.

Побочные реакции эритромицина, как правило, связаны с влиянием на ЖКТ и печень. Желудочно-кишечные расстройства — наиболее частая причина для прекращения приема эритромицина, так как препарат обладает прокинетической активностью и может непосредственно стимулировать моторику ЖКТ, вызывая тошноту, рвоту, иногда отсутствие аппетита, диарею. Проявление этих нежелательных реакций можно уменьшить, применяя препарат после еды. Эритромицин также может приводить к острому холестатическому гепатиту (с лихорадкой, желтухой и нарушением функции печени), вероятно, за счет реакции гиперчувствительности. Метаболиты эритромицина могут угнетать определенные изозимы цитохрома P450 в печени и, таким образом, увеличивать концентрацию в плазме тех препаратов, которые также метаболизируются этими ферментами печени.

Олеандомицин продуцируется Streptomyces antibioticus. По спектру активности близок к эритромицину, но менее активен. Назначают 4–6 раз в сутки. Комбинация олеандомицина и тетрациклина (олететрин) обладает значительно более медленным развитием устойчивости микроорганизмов, чем к каждому из них в отдельности.

Рокситромицин (рулид) и кларитромицин (клацид) — полусинтетические 14-членные макролиды. В отличие от эритромицина хорошо всасываются из ЖКТ, при этом пища не влияет на абсорбцию препаратов; создают высокие концентрации в тканях. Действуют более продолжительно: рокситромицин назначают внутрь 1–2 раза в сутки, кларитромицин — внутрь и внутривенно каждые 12 ч. Кларитромицин используют для терапии и профилактики оппортунистических инфекций при ВИЧ, вызванных атипичными микобактериями Mycobacterium avium, для эрадикации Helicobacter pylori. Более эффективен в отношении легионелл и внутриклеточных возбудителей (хламидий, легионелл, микоплазм).

Азитромицин (сумамед) — полусинтетический 15-членный макролид, относится к подклассу азалидов, так как в макроциклическом кольце содержит атом азота. В отличие от эритромицина менее эффективен в отношении стафилококков и более эффективен в отношении гемофильной палочки, энтеробактерий, легионелл, токсоплазм. Создает самые высокие среди макролидов концентрации в тканях. Препарат имеет длительный t½ — до 35–55 ч, что дает возможность назначать препарат 1 раз в сутки.

Спирамицин, джозамицин и мидекамицин — природные 16-членные макролиды. Препараты эффективны в отношении некоторых штаммов стрептококков и стафилококков, резистентных к эритромицину. Хорошо всасываются из ЖКТ, при этом пища практически не влияет на биодоступность. Препараты переносятся лучше, чем эритромицин, реже вызывают нарушения со стороны ЖКТ. Спирамицин назначают 2–3 раза в сутки, джозамицин и мидекамицин — каждые 8 ч. Спирамицин назначают для лечения периодонтальных инфекций и гингивитов, как средство первого ряда при токсоплазмозе, в том числе у беременных. Мидекамицина ацетат — полусинтетический антибиотик, пролекарство с улучшенной фармакокинетикой: лучше всасывается из ЖКТ, создает более высокие концентрации в тканях.

Несмотря на то, что макролиды — наиболее безопасные антибиотики, для них характерны следующие побочные эффекты:

ü аллергические реакции;

ü диспепсические расстройства (тошнота, тяжесть в эпигастрии);

ü холестатический гепатит, повышение уровня трансаминаз в плазме;

ü нарушение слуха.