 |
Рифампицин допускает инициацию транскрипции, а затем блокирует элонгацию, когда длина растущей РНК достигает от 2 до 3 нуклеотидов.
|
|
|
|
Рифампицин допускает инициацию транскрипции, а затем блокирует элонгацию, когда длина растущей РНК достигает от 2 до 3 нуклеотидов.
Как это происходит точно, еще до конца не выяснено; для определенных бактериальных РНК-полимераз есть свидетельство того, что рифампицин блокирует путь высвобождения растущей РНК из взаимодействия с ферментом. Рифампицин проявляет высокую избирательность действия в отношении бактерий, так как полимеразы млекопитающих (даже те, которые находятся в митохондриях и считаются подобными прокариотам) ингибируются рифампицином только в гораздо более высоких концентрациях. Следовательно, рифампин обычно хорошо переносится, и побочные эффекты (как правило, сыпь, лихорадка, тошнота, рвота и желтуха) возникают редко.
Препарат обладает широким спектром действия. Особенно эффективен в отношении бактерий, обитающих в фагосомах, поскольку оказывает бактерицидное действие как на вне-, так и на внутриклеточные возбудители, особенно быстро размножающиеся — микобактерии туберкулеза и лепры, бруцеллы, хламидии, легионеллы, риккетсии, стафилококки, стрептококки, кишечная палочка, менингококки и гонококки. Хотя рифампицин можно использовать для профилактики менингококковой инфекции и для лечения некоторых других бактериальных инфекций (бруцеллез), его основное применение — лечение туберкулеза и других микобактериальных инфекций (лепра, атипичные микобактериозы при ВИЧ ). Кроме того, рифампицин увеличивает in vitro активность изониазида, используемого в комбинированной терапии туберкулеза.
Поскольку быстрое появление резистентности делает терапию туберкулеза одним ЛС не только неэффективной, но и непродуктивной, рифампицин применяют в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами. In vitro эксперименты показывают, что 1 из каждых 106–108 туберкулезных бацилл может развивать резистентность к рифампицину путем мутации места связывания ЛС на полимеразе. Однако в качестве компонента терапевтического лечения многими ЛС рифампицин может заметно замедлить скорость реактивации латентного туберкулеза.
|
|
|
Побочные эффекты:
ü нарушение зрения;
ü понижение АД (при быстром внутривенном введении);
ü флебит (при внутривенном введении);
ü тромбоцитопеническая пурпура;
ü тромбо- и лейкопения, острая гемолитическая анемия;
ü кандидоз ротовой полости;
ü диспепсические расстройства (уменьшение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, диарея);
ü псевдомембранозный колит;
ü гепатотоксическое действие (повышение уровня печеночных трансаминаз и билирубина в крови, желтуха, гепатит);
ü нефротоксическое действие (канальцевый некроз, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность);
ü аллергические реакции — кожная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, эозинофилия;
ü артралгия;
ü гриппоподобный синдром;
ü красно-оранжевое окрашивание жидкостей организма (слезной, потовой, мочи).
Рифампицин
индуктор микросомальных ферментов печени системы цитохрома Р-450. Он ускоряет метаболизм и укорачивает действие непрямых антикоагулянтов (варфарина), глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов, гипогликемических средств для приема внутрь. Период полуэлиминации составляет 2–5 ч. Назначают 1 раз в сутки или 3 раза в неделю внутрь или внутривенно для лечения туберкулеза.
АБ, нар-ие синтез белка на 30Б-субъединице рибосом
Амингликозиды
аминогликозиды (бактерицидные
a. I генерация – неомицин, стрептомицин, канамицин;
b. II генерация – гентамицин, тобрамицин, амикацин
|
|
|
c. III генерация – нетилмицин
Для этого Ваксман исследовал противомикробное действие более 10 000 почвенных микроорганизмов. В 1943 г. из культуральной жидкости актиномицета Streptomyces griseus он выделил стрептомицин, действующий губительно на микобактерию туберкулеза, многие аэробные грамположительные и грамотрицательные бактерии. С 1946 г. стрептомицин стали широко использовать в клинической практике. В 1952 г. Ваксман получил Нобелевскую премию за открытие стрептомицина и первого противоопухолевого антибиотика дактиномицина. Итоги научных исследований он опубликовал в 1945 г. в книге «Антагонизм микробов и антибиотические вещества».
В последующие годы были открыты многие антибиотики группы аминогликозидов.
· Неомицин продуцирует Streptomyces fradie,
· канамицин - Streptomyces kanamyceticus,
· гентамицин и нетилмицин получают из культуры актиномицета Microspora. Тобрамицин входит в состав аминогликозида небрамицина, его синтезирует Streptomyces tenebrarius.
· Амикацин является полусинтетическим ацилированным производным канамицина.
· Поиск новых аминогликозидных антибиотиков приостановился из-за появления менее токсичных β -лактамов и фторхинолонов с такой же, как и у аминогликозидов, противомикробной активностью.
Полярные молекулы аминогликозидов состоят из 2-3 аминосахаров, соединенных гликозидной связью с гексозой. Гексоза имеет строение стрептидина (в молекуле стрептомицина) или 2-дезоксистрептамина (в молекулах других аминогликозидов).
· Бактерицидное действие аминогликозидов обусловлено детергентным влиянием на липопротеиновую цитоплазматическую мембрану микроорганизмов и образованием аномальных белков.
· Вначале аминогликозиды проникают через пориновые каналы наружной мембраны микроорганизмов в периплаз-матическое пространство. Их транспорт через цитоплазматическую мембрану зависит от величины отрицательного заряда внутри клеток и интенсивности аэробной энергопродукции.
· Энергия необходима для создания трансмембранного потенциала. Транспорт аминогликозидов нарушается в анаэробных условиях, в гиперосмолярной и кислой среде, в присутствии ионов кальция и магния. В процессе транспорта через цитоплазматическую мембрану амино-гликозиды оказывают детергентное действие.
|
|
|
· В цитоплазме микробных клеток аминогликозиды связываются с 30S-субъединицей рибосом и нарушают узнавание кодона матричной РНК анти-кодоном транспортной РНК. В растущую полипептидную цепь встраивается «неправильная» аминокислота, образуются аномальные («летальные», аберрантные) ферменты и структурные белки. Аминогликозиды обладают постантибиотическим эффектом.
Аминогликозиды принято разделять на три генерации:
· I генерация - стрептомицин, канамицин, неомицин (применяют только местно из-за высокой токсичности)
· II генерация - гентамицин, тобрамицин, амикацин;
· III генерация - нетилмицин (обладает меньшей ото- и вестибулотоксич-ностью).
Все аминогликозиды оказывают бактерицидное действие на метицил-линчувствительные штаммы золотистого стафилококка, кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллу пневмонии, протей. Стрептомицин, ка-намицин и амикацин дополнительно подавляют микобактерию туберкулеза, стрептомицин активен против бруцеллы, возбудителей чумы и туляремии.
Стрептомицин и гентамицин губительны для энтерококков.
Аминогликози-ды II-III генераций вызывают гибель синегнойной палочки, энтеробактера и ацинетобактера, нетилмицин подавляет микроорганизмы, резистентные к гентамицину.
Природная резистентность к аминогликозидам характерна для гемолитических стрептококков, пневмококка, анаэробных и внутриклеточных микроорганизмов.
Механизмы приобретенной резистентности микроорганизмов к аминогли-козидам следующие:
· синтезируются ферменты, инактивирующие антибиотики в реакциях фосфорилирования, ацетилирования и аденилирования гидроксилов и аминогрупп (информация об этих ферментах кодируется в плазмидах)
· уменьшается проницаемость пориновых каналов наружной мембраны грамотрицательных бактерий;
· нарушается связывание аминогликозидов с рибосомами вследствие мутаций генов, регулирующих продукцию рибосомальных белков
|
|
|
· ускоряется выброс (эффлюкс) аминогликозидов из бактериальной клетки. При замене в белках 308-субъединицы рибосом аспарагиновой кислоты на глутаминовую бактерии потребляют стрептомицин как фактор роста.
Из кишечника всасывается около 1% дозы аминогликозидов. При их введении в полости тела, нанесении на обширные ожоговые поверхности и раны в плазме могут создаваться токсические концентрации.
Аминогликозиды быстро всасываются в кровь после внутримышечного введения, в незначительной степени (10%) связываются с альбуминами плазмы, плохо проникают в ликвор и среды глаза, накапливаются в почках, эндо-лимфе и перилимфе внутреннего уха, секретируются в желчь. При менингите и у новорожденных содержание аминогликозидов в головном мозге достигает 25% уровня в плазме.
При беременности аминогликозиды поступают в амниотическую жидкость и кровь плода и могут вызывать нейросенсорную тугоухость у ребенка. Проникают в грудное молоко.
Аминогликозиды выводятся в неизмененном виде с мочой, при гиперосмо-лярности мочи противомикробная активность утрачивается. Период полуэлиминации из плазмы составляет 2-4 ч, из тканей - удлинен до 30-700 ч вследствие прочной связи с белками. Аминогликозиды продолжают выводиться с мочой в течение 10-20 дней после окончания курса терапии. У новорожденных период полуэлиминации составляет 8-10 ч, при почечной недостаточности - 70 ч.
Аминогликозиды применяют как резервные антибиотики для эмпирической химиотерапии госпитальной пневмонии, инфекционного эндокардита, посттравматического менингита, интраабдоминальных инфекций, посттравматического и послеоперационного остеомиелита, диабетической стопы, сепсиса, нейтропенической лихорадки. Кроме того, стрептомицин вводят при туберкулезе, бруцеллезе, чуме и туляремии, канамицин - при туберкулезе. Недопустимо применение аминогликозидов при внебольничной пневмонии, неосложненных инфекциях мочевыводящей системы, кожи и мягких тканей, кишечных инфекциях.
Аминогликозиды вводят 1 раз в сутки внутримышечно или внутривенно, стрептомицин - только внутримышечно. Их включают в состав комбинированных препаратов для местной терапии бактериального конъюнктивита, кератита, отита.
Аминогликозиды у 10-25% больных вызывают нейросенсорную тугоухость, нарушают равновесие, функции почек, ухудшают нервно-мышечную передачу. Симптомы нейросенсорной тугоухости - шум и звон в ушах, нарушенное восприятие высоких звуков, непонимание речи, особенно высокочастотной шепотной. Для ранней диагностики необходимо тщательное аудиометриче-ское обследование. Мониторинг состояния слуха проводят на протяжении всего периода лечения и еще 2 нед после его окончания.
|
|
|
Вестибулярным расстройствам в течение 1-2 дней предшествует головная боль. Для острой стадии характерны тошнота, рвота, головокружение, нистагм, неустойчивость позы. Спустя 1-2 нед острая стадия переходит в хронический лабиринтит с шаткой походкой, затруднениями при выполнении работы. Еще через 2 мес наступает стадия компенсации. Функции поврежденного вестибулярного анализатора частично компенсируют зрение и глубокая проприоцептивная чувствительность. Расстройства в двигательной сфере возникают только при закрытых глазах.
|
|
|
