 |
Противовирусные средства (ПВС).
|
|
|
|
Особенности вируса, как фармакодинамической мишени.
1. Вирусы – это облигатные внутриклетосные паразиты, состоящие из 1 или 2 цепей РНК или ДНК, упакованные в белковую оболочку.
2. Снаружи покрыты липопротеиновой оболочкой, содержащей антигены;
3. Генетический аппарат вирусов кодирует ферменты, необходимые для размножения;
4. Размножаются вирусы только внутри клеток хозяина.
Проблемы фармакотерапии вирусных инфекций.
1. Мишень – уникальные вирусные белки или ферменты вирусов;
2. Эффективные ПВС обладают ограниченным спектром активности;
3. Большинство ПВС нарушают функции клеток хозяина, поэтому ПВС обладают выраженной токсичностью;
4. Характерно развитие резистентности при длительном применении;
5. Современные ПВС не элиминируют латентные вирусы, образующие резервуар вирусов (вирус герпеса и др.);
6. Критическое значение для выздоравления от вирусной инфекции имеет активность иммунной системы.
Механизмы действия противовирусных средств.
ПВС действуют на разных стадиях вирусной репликации
| 1.Проникновение вируса в клетку | |
| А) прикрепление | Растворимые ловушки рецепторов, антирецепторные антитела |
| Б)пенетрация | Ингибиторы слияния |
| 2. раздевание вирусного генома | Блокаторы ионных каналов и стабилизаторы вирусного капсида |
| 3. транскрипция и репликация | Ингибиторы вирусной ДНК/РНК полимера, ревертазы, геликазы, интегразы |
| Синтез вирусом регуляторных и структурных белков | Интерфероны, антисмысловые олигонуклеотиды |
| Модификация вирусных белков | Ингибиторы протеаз |
| Самосборка вирусов | Интерфероны, ингибиторы самосборки |
| Лсвобождение вируса, клеточный лизис | Ингибиторы нейроменидазы, антивирусные антитела, цитотоксические лимфоциты |
|
|
|
Классификация ПВС
| КЛАСС | Лек ср-во | вирусы |
| 1. ингибиторы адсорбции и пенетрации, освобождения вирусов | ||
| Гамма-глобулины | Специфические противовирусные АТ | Корь, бешенство, геп В, полиомиелит, цитомегаловирус |
| аминоадамантаны | амантадин | Вир гриппа А, но не В |
| 2. ингибиторы внутриклеточного синтеза компонентов вируса | ||
| 2.1 ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот | ||
| А. аналоги нуклеозидов | рибовирин | RSV риносинтициальный вирус |
| Идонсуридин, видарабин | HSV, VZV | |
| ганцикловир | CMV, HSV | |
| Зидовудин, абакавир, ставудин | HIV |
| Б. ненуклеозидные ингибиторы | Невирапин, делавердин, эфавиренц | HIV |
| В. Органические фосфаты | фоскарнет | HSV, CMV |
| 2.2 ингибиторы синтеза белков | ||
| Ингибиторы ранних вирусных б. | фомивирсен | CMV |
| Ингибиторы протеаз | Ритонавир, саквинавир, индинавир, нельфинавир | HIV |
| интерфероны | Лейкоцитарный ИНФ, ИНФ-АЛЬФА | Infl A, B HBV, HCV |
| 3. ИНГИБИТОРЫ САМОСБОРКИ В. | ||
| Антибиотики, ИНФ | РИФАМПИЦИН, КОНЪЮГТРОВАННЫЙ ИНФ | Vaccinia, вирус папилломы человека. |
Гамма-глобулины:
содержат специфические АТ к поверхностным АГ вирусов,
МД: НАРУШАЮТ АДСОРБЦИЮ И ПЕНЕТРАЦИЮ ВИРУСОВ
Д: 0,02 – 0,25 мл/кг, в/м, в/в в ранний инкуб период, длит курса – 2-3 недели
препараты: антирабический ИГ, очищенный гамма-глобулин человека, ИГ против геп В, против ЦМВ (ЦИТОМЕГАЛОВИРУСА).
Противогриппозные:
1. Аминоадамантаны.
препараты: амантадин, римантадин
МД: блокируют протонные ионные каналы капсида и освобождение вирусного генома
показания: профилактика граппа А, но не В во время эпидемии в больницах при запаздалой вакцинации, у детей в коллективах, у людей с иммунодефицитами.
дозы: 100 мг 1-2 р/сутки за 2-3 дня до и в течение 6-7 дней от начала симптомов, сниж частоту заболеваний, ускоряет выздоравление.
побочные эффекты: нервозность, бессонница связанные с дофаминомиметическим эффектом.
|
|
|
2. ингибиторы нейроменидазы.
препараты: осельтамивир (тамифлу, флустоп); занамивир;
МД: ингибиторы деградации сиаловой кислоты клеточной поверхности, блокируют отпочковывание и распространение вирусов.
показания: профил и терапия гриппа А и В;
*снижают тяжесть симптомов, сокращают длительность заболевания на 1-5 дней
*профилактическая эффективность = 90%
*осельтамивир должен назначаться в течение 48 ч от начала симптомов гриппа.
*чем раньше начата теапия – тем выше активность.
Осельтамивир (в капсулах):
дозы: профилактика гриппа у взр и детей старше 13 лет: **75 мг 1 р/день внутрь до 10 дней после контакта, до 6 недель в течение эпидемий;
**дети: 2-3 мг/кг 1р/день при массе до 15 кг, 30 мг 1 р/день при массе 15-23 кг, 60 мг 1 р/день при массе до 40 кг, взрослая доза при массе >40 кг.
лечение гриппа у взр и детей старше 13 лет: ** 75 мг каждые 12 ч в течеине 5 дней
** дети: те же дозы, что и профилактически 2 раза в день в течение 5 дней.
особенности применения:
*беременность: использовать если ожидаемая польза превышает риск (в период эпидемий)
*грудное вскармливание: использовать если ожидаемая польза превышает риск (в период эпидемий).
побочное действие:
*тошнота, рвота, боли в животе, диарея
*головная боль
*конънктивиты.
Рибавирин (рибофуранозилтриазол карбоксамид):
МД: ингибирует синтез вирусной РНК и белка (сниж ГТФ);
Применение:
*назначается ингаляционно при тяж бронхиолитах, вызываемых респираторным синтициальным вирусом (RSV) у новорожденных детей младшего возраста, недоношенных при риске тяж течения инф.
*применяют для лечения хрон гепатита С (в комбинации с интерфероном альфа)
*эффективен при лихорадке Ласса.
Ацикловир:
ациклическое производное гуанозина
антивир-й спектр: HSV1, HSV2, VZV
против антивирусных средств которые активируются путем фосфорилирования в зараженных клетках вирусной киназой, превращаясь в ингибиторны синтеза вирусной ДНК.
т. К. активация ацикловира происходит только в зараженных клетках ацикловир обладает высокой избирательной токсичностью в отношении репродукции вируса и низкой токсичностью для здоровых клеток хозяина.
Применение:
1. herpes simplex 1 и 2
*лечение инфекции herpes simplex должно начинаться как можно раньше
*у пациентов с норм иммунной функцией инф-ии глаз, губ, полости рта лечатся местно
*тяжелыеинфекции генитальный герпес, герпетический энцефалит, герпес новорожденных или инф на фоне иммунодефицита требуют системного применеия антивирусных средств (снутрь, в/в)
*ацикловир не вызывает эрадикации вируса герпеса.
|
|
|
2. herpes Zoster (опоясывающий лишай)
*системная терапия ацикловиром (внутрь) должна назначаться в течение 72 ч отт появления высыпаний и обычно продолжается 7-10 дней
*лечение снижает тяжесть и пролдолжительность боли, ускоряет заживление, уменьшает частоту осложнений и распространение вируса
*при иммунодефиците у больных с высоким риском диссертации или при тяж инф ацикловир назначают парентерально.
3. Ветряная оспа:
*у новорожденных должна лечится парентер для лечения тяж формы болезни
*заболевание протекает более тяжело у подростков и взр, чем у детей в этих случаях терапия начатая в теч 24 ч от момента появления высыпаний может уменьшить продолжительность и тяжесть симптомов
*антивирусная терапия ветр оспы также рекомендуется на фоне иммунодефицита, тяж СС и легочных заболеваний или хрон кожных болезней.
Побочное действие:
*ацикловир обычно хорошо переносится
*возможны тошнота, диарея, сыпь, гол боль, раздражение слизистых, жжение на месте применения
*обратимые дисфункции почек (при в/в применении)
*нейротоксичность в 1-4% случаев – тремор, делирий, судороги, миоклонусы, экстрапирамидальные симптомы
Примение:
*CMV ретинит
*профилактика CMV при трансплантации органов
* CMV колиты, эзофагиты, пневмониты.
Токсичность:
* миелосупрессия, расстройства ЖКТ, нейротоксичность
*гепато и нефротоксичность.
Механизм действия: Под действием вирусной тимидинкиназы ацикловир превращается в монофосфат. Далее клеточные ферменты преобразуют его в активный трифосфат. Последний имитирует дезоксигуанозин трифосфат и захватывается вирусной ДНК-полимеразой в процессе синтеза ДНК. Встраиваясь в ДНК вируса герпеса, он останавливает дальнейший синтез, и цепочка ДНК обрывается. При длительном применении ацикловира у пациентов с иммунодефицитом возможно развитие резистентности к препарату в результате мутации вирусной тимидинкиназы, которая перестает фосфорилировать ацикловир.
|
|
|
ИДОКСУРИДИН
(IDOXURIDINUM)
Фармакологический/химический класс АТХ
Противовирусное средство.
Терапевтический класс АТХ
Антиинфекционное средство.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Ингибирование репликации вируса, повреждение синтеза вирусной ДНК.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
ВирусостатическийВ.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗИРОВАНИЕ
Кератит, вызванный Herpes simplex (особенно эпителиальные формы)В; профилактика рецидива герпетического кератита в послеоперационном периоде (после лечебной кератопластики): по 1 капле в глаз каждый час днем и через каждые
2 ч ночью или по 1 капле каждую минуту в течение 5 мин с интервалом 4 ч, в последующем доза может быть снижена
до 1 капли каждые 4 ч. Мазь закладывать за веко не более 8 раз в день.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Быстро инактивируется ферментами Dаминазой и нуклеотидазой. Плохо проникает в строму роговицы, поэтому не используется при глубоких кератитах.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Спазм аккомодации, светобоязнь, временное зрительное затуманивание, головная боль. Аллергические реакции, раздражение, боль, зуд, гиперемия век, отек в области век или глаза). Усиление роста неспецифической микрофлоры.
Точечные помутнения роговицыВ.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Усиление побочных эффектов.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЕ
Гиперчувствительность (в том числе к йодсодержащим препаратам). С осторожностью — глубокие формы кератита, беременность.
БЕРЕМЕННОСТЬ: Проникает через плаценту, тератогенный эффект у кроликов и мышей.
КОРМЛЕНИЕ ГРУДЬЮ: Нет сведений о проникновении в грудное молоко.
КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Глюкокортикоиды — уменьшение противовирусной активности.
Борная кислота — возрастание вероятности развития конъюнктивитов.
РЕЗЮМЕ И ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ СВЕДЕНИЯ
Препарат высокотоксичен. Лечение не следует продолжать долее 21 дня или 3–5 дней после полного заживления. С лечебной целью не рекомендуется сочетать с глюкокортикоидами. Сопоставим по эффективностиВ или уступает ацикловиру, но вызывает больше побочных эффектов.
ГАНЦИКЛОВИР
(GANCICLOVIRUM)
Фармакологический/химический класс АТХ
Противовирусные препараты прямого действия, нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы.
Терапевтический класс АТХ
Противовирусное средство для системного применения.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Последовательное фосфорилирование вирусными ферментами в трифосфат, встраивание в вирусную ДНК, конкурентное ингибирование ДНК-полимеразы, подавление синтеза ДНК за счет ингибирования элогнации цепи ДНК. Подавляет вирусную ДНК-полимеразу активнее, чем клеточную полимеразу. При снижении концентрации ганцикловира трифосфата элогнация цепи ДНК возобновляется.
|
|
|
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Противовирусный, активен в отношении цитомегаловируса, вируса Herpes simplex типа 1 и 2, вируса Эпштейна–Барр, вируса Varicella zoster и вируса гепатита В.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
F – 5%, c едой – 6–9%. Содержание в СМЖ – 7–67%. Связь с белками плазмы – 1–2%. Элиминация почками ~ 100%
в неизмененном виде. В/в: T1/2 – 2,5–3,6 ч, при КК 20–50 мл/мин – 9–30 ч. Внутрь: Т1/2 – 3,1–5,5 ч, при КК 10–50 мл/мин –
15,7–18,2 ч. Т1/2 из жидкости стекловидного тела – 13 ч. Гемодиализ (4 ч) уменьшает концентрацию в плазме на 50%.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗИРОВАНИЕ
Цитомегаловирусные инфекции (ретинит, колит, эзофагит, пневмония, полирадикулопатия и др.) у лиц с ослабленным иммунитетом, лечение и профилактика – при СПИДе, иммунодепрессивной терапии (в том числе после операций трансплантации органов)В, химиотерапии злокачественных новообразований. В/в 5 мг/кг с постоянной скоростью в течение 1 ч каждые 12 ч (суточная доза – 10 мг/кг/сут). Курс – 14–21 день. Длительная поддерживающая терапия: 6 мг/кг/сут 5 дней в неделю или 5 мг/кг/сут ежедневно, проводить и у больных из группы риска по рецидиву.
Для профилактики – 1 г 3 раза в сутки. Цитомегаловирусный ретинит – курс по полной вышеприведенной схеме (независимо от проведения поддерживающей терапии). Введение в стекловидное тело – по 200 мкг 2 раза в неделю в те-
чение 3 нед. Дозы для больных с почечной недостаточностью: при концентрации креатинина 125–225 мкмоль/л – по 2,5 мг/кг через 12 ч; 225–398 мкмоль/л –2,5 мг/кг через 24 ч; больше 398 мкмоль/л –по 1,25 мг/кг через 24 ч. Введение в стекловидное тело – 200 мкг 1 раз в неделю. При стабилизации на фоне индукционной терапии назначить поддерживающую дозу – 1 г 3 раза в сутки или по 0,5 г 6 раз в сутки в период бодрствования, внутрь, во время еды.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Гранулоцитопения (40%), тромбоцитопения (20%), анемия.
Расстройство мышления, нервозность, тремор.
Гиперчувствительность.
Флебиты.
При введении в стекловидное тело – бактериальный эндофтальмит, легкое рубцевание конъюнктивы, ощущение инородного тела в глазу, отслоение сетчатки, инъецированность сосудов склеры или субконъюнктивальное кровоизлияние.
Гиперчувствительность, флебит.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Обратимая нейтропения. Лечение: гемодиализ, колониестимулирующие факторы.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гиперчувствительность, врожденная или неонатальная цитомегаловирусная инфекция, нейтропения (менее 500/мкл),
тромбоцитопения (менее 25 000/мкл), беременность, период кормления грудью, детский возраст (младше 12 лет). С ос-
торожностью – цитопения (в т.ч. в анамнезе), сопутствующий прием миелодепрессантов или лучевая терапия, пожилой
возраст, почечная недостаточность: при КК не менее 70 мл/мин – 3 г/сут; 50– 69 мл/мин – 1,5 г/сут; 25–49 мл/мин – 1 г/сут; 10–24 мл/мин – 0,5 г/сут; меньше 10 мл/мин – 0,5 г 3 раза в неделю. Концентрацию креатинина или КК определять каждые 2 нед.
БЕРЕМЕННОСТЬ: Проходит через плаценту. Не применять.
КОРМЛЕНИЕ ГРУДЬЮ:Проникает в грудное молоко. Не применять.
КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Пробеницид, блокирующий канальцевую секрецию, – снижение клиренса ганцикловира на 53%.
Зидовудин – увеличение риска нейтропении.
Имипенем/циластатин – риск возникновения генерализованных судорог.
Диданозин – увеличение риска токсичности: интервал между приемами препаратов должен быть >2 ч.
Нефротоксические препараты – повышение риска нарушения функции почек.
Препараты, угнетающие кроветворение, лучевая терапия – усиление миелодепрессии.
ЗИдовудин
механизм действия: Зидовудин является аналогом тимидина и конкурируя с ним, блокирует обратную транскрипцию - ключевой процесс репликации ретровирусов. После проникновения в пораженные и непораженные вирусом клетки Зидовудин последовательно метаболизируется (фосфорилируется) при помощи клеточной тимидинкиназы и неспецифических киназ до зидовудина трифосфата (монофосфат - дифосфат - трифосфат), который конкурирует с природным субстратом тимидинтрифосфатом за встраивание в цепи вирусной РНК-зависимой ДНК-полимеразы (обратная транскриптаза), подавляя тем самым репликацию и рост вирусной ДНК. Зидовудин-трифосфат является как ингибитором, так и субстратом для действия вирусной обратной транскриптазы. Способность зидовудина ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в 100-300 раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека.
Зидовудин ингибирует репликацию ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и некоторых других вирусов млекопитающих. Отмечена антивирусная активность Зидовудина против вируса гепатита В, и антибактериальная активность в отношении шигел, сальмонелл, клебсиелл, энтеробактера, кишечной палочки. Зидовудин продлевает жизнь ВИЧ-инфицированных пациентов, снижает частоту и тяжесть инфекционных заболеваний, вызываемых условнопатогенными микроорганизмами.
Показания:
Для приема внутрь:
лечение ВИЧ-инфекции у детей и взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами; применяют у больных при ВИЧ-инфекции в стадии инкубации (стадия 1), острой инфекции (стадия 2А) и при первичных проявлениях (стадии 2Б и 2В), в стадии вторичных заболеваний (стадии ЗА, ЗБ, 3В по классификации В. П. Покровского);
для снижения трансплацентарной передачи ВИЧ у беременных ВИЧ-позитивных женщин (срок более 14 недель) и у детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей;
может применяться для профилактики профессионального заражения лиц, получивших уколы и порезы при работе с ВИЧ-загрязненным материалом.
Для в/в инфузий:
кратковременное лечение серьезных проявлений ВИЧ-инфекции у пациентов со СПИД или комплексом, связанным со СПИД, которые не могут принимать Зидовудин внутрь.
Эффективность препарата была продемонстрирована у больных со СПИД, перенесших в течение 4 последних месяцев первый эпизод пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и больных с комплексом, связанном со СПИД и множественными признаками ВИЧ-инфекции, включая кандидоз кожи и слизистых оболочек, снижение веса (более 10% или более 6 кг), лимфаденопатию и лихорадку неясного генеза.
Способ применения и дозы:
Курс лечения Зидовудином назначается строго врачом-специалистом и проводится под лабораторным мониторингом. Режим дозирования устанавливается индивидуально и зависит от стадии заболевания, степени сохранности резервов костного мозга, массы тела больного, реакции на лечение.
Внутрь (капсулы, раствор для приема внутрь).
Взрослым и детям старше 12 лет.
Диапазон дозировок - 500 - 1500 мг/сутки. Рекомендуемая доза 500–800 мг/сут в 2–3 приема в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Эффективность суточной дозы Зидовудина менее 1000 мг для лечения и профилактики ВИЧ-ассоциированных осложнений не установлена.
Детям от 3 мес до 12 лет.
Суточная доза — 360–480 мг/м^2 (10-15 мг/кг) в 3–4 приема в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Эффективность суточной дозы Зидовудина менее 720 мг/м^2 (20 мг/кг) или 180 мг/м^2 каждые 6 ч для лечения и профилактики неврологических осложнений ВИЧ-инфекции не установлена. Максимальная доза не должна превышать 200 мг каждые 6 ч.
Для детей в возрасте до 3 мес существующих данных недостаточно для разработки рекомендаций.
Передозировка:
Симптомы: быстрая утомляемость, головная боль, тошнота, рвота, гематологические нарушения. Описан случай, когда после приема неустановленной дозы зидовудина концентрации препарата в крови в 16 раз превышали терапевтические, однако симптомов острой передозировки выявлено не было.
Лечение: рекомендуется контролировать состояние пациента, при необходимости проводят симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении зидовудина, но ускоряют элиминацию глюкуронового метаболита.
Противопоказания:
индивидуальная непереносимость (в т.ч. гиперчувствительность в анамнезе) зидовудина;
нейтропения (число нейтрофилов менее 0.75х10^9/л);
гипохромная анемия (уровень гемоглобина ниже 7.5 г/дл или 4,65 ммоль/л);
миопатия;
гепатомегалия с жировой дистрофией.
С осторожностью: угнетение костномозгового кроветворения, дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты, печеночная недостаточность.
Применение в период беременност и лактации:
Назначение Зидовудина для приема внутрь женщинам во время беременности (от срока 14 недель) и их детям в период новорожденности значительно снижает риск трансплацентарной передачи ВИЧ.
Профиль побочных реакций сходен у взрослых и детей. К наиболее тяжелым побочным эффектам относятся анемия (чаще возникает после первых 6 недель терапии, но иногда отмечается раньше), нейтропения (чаще возникает после первых 4 недель терапии, но иногда отмечается раньше) и лейкопения (обычно является вторичной по отношению к нейтропении).
НЕВИРАПИН
(NEVIRAPINUM)
Фармакологический/химический класс АТХ
Противовирусное средство прямого действия – ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.
Терапевтический класс АТХ
Противовирусное средство для системного применения.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Связывание с обратной транскриптазой ВИЧ-1, блокирование РНК- и ДНК-зависимых реакций ДНК-полимеразы, разрушение каталитического центра фермента. Действие неконкурентно по отношению к нуклеозидам и трифосфатам
нуклеозидов. Не блокирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и человеческую ДНК-полимеразу. Синергизм при использовании в комбинированной терапии с зидовудином, диданозимом, ставудином, ламивудином, саквинавиром, индинавиром.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
• Противовирусный в отношении ВИЧ-1.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
F > 90%, пища не изменяет. Связь с белками крови – 60%. Биотрансформация в печени Р-450 (СYР3А4). Элиминация
метаболитов почечная, в незначительных количествах в неизмененном виде. Т1/2 – 25–30 ч. Не создает терапевтических
концентраций в СМЖ.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗИРОВАНИЕ
• ВИЧ-инфекция (в составе комбинированной терапии с антиретровирусными средствами)В – 200 мг/сут в один прием,
ежедневно, в течение 2 нед, с последующим увеличением дозы до 400 мг/сут в 2 приема. При признаках токсичности дозу
не увеличивать или прерывать лечение до полного их исчезновения, в последующем назначить дозу, составляющую
половину от ранее применяемой. При перерыве в приеме более 7 дней, повторно назначить 200 мг/сут. Детям от 2 мес
до 8 лет начальная доза – 4 мг/кг 1 раз в день, в течение 2 нед, с последующим увеличением дозы до 7 мг/кг 2 раза в
сутки; старше 8 лет – 4 мг/кг 1 раз в день, в течение 2 нед, затем 4 мг/кг 2 раза в день. Максимальная суточная доза
в любой возрастной группе – 400 мг.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
• Гепатотоксическое действие (в том числе фульминантный гепатит), нарушение функции почек, сонливость.
• В первые 12 нед лечения возможны: гиперчувствительность, синдром Стивена–Джонсона,
• Гранулоцитопения, лихорадка, миалгии, артралгии, стоматит язвенный.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Лихорадка, головная боль, бессонница, сыпь, тошнота, рвота. Антидот неизвестен.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гиперчувствительность.
БЕРЕМЕННОСТ: Проходит через плаценту.
КОРМЛЕНИЕ ГРУДЬЮ: Проникает в грудное молоко. Не применять.
КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
• Ампренавир, индинавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир – снижение их концентрации и эффективности.
• Контрацептивы пероральные эстрогенсодержащие – снижение их концентрации, эффективности.
• Кетоконазол – увеличение концентрации невирапина, одновременно не назначать.
• Рифабутин – снижение концентрации невирапина, корректировка доз обоих препаратов.
• Рифампин – снижение концентрации невирапина, тщательный мониторинг.
ИНДИНАВИР
(INDINAVIRUM)
Фармакологический/химический класс АТХ
Противовирусное средство прямого действия – ингибитор протеаз.
Терапевтический класс АТХ
Противовирусное средство для системного применения.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Специфическое ингибирование протеаз ВИЧ, принимающих участие в сборке вириона на выходе из пораженной клетки. Формирование неактивных вирусных частиц.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Противовирусный, специфический в отношении ВИЧ.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Абсорбция быстрая натощак, пища снижает на 84%. Связь с белками крови – 60%. Т1/2 – 1,8 ч. Биотрансформация в печени (CYP3A4). Элиминация: печеночная – 83%, почечная – 19%.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗИРОВАНИЕ
• Заболевания, вызванные ВИЧ-1, у взрослых пациентов, не получавших и получавших ранее антиретровирусные средства, при наличии противопоказаний или резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. Принимать за 1 ч до или через 2 ч после еды, запивая водой, – 800 мг каждые 8 ч. Начальная доза – 2,4 г/сут. В сочетании с рифабутином – дозу уменьшить в 2 раза. При печеночной недостаточности, циррозе, нефролитиазе – 600 мг через 8 ч.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
• Нефролитиаз – 4% пациентов, получавших индинавир.
• Диабет, гипергликемия, кетоацидоз.
• Астения, головная боль, нарушение сна.
• Боли в желудке, тошнота, рвота, диарея, нарушение вкуса.
Передозировка не зарегистрирована.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гиперчувствительность, беременность, период кормления грудью.
Инфувертид:
Фармдействие. Ингибитор фузии (слияния). Специфически связываясь с гликопротеидом gp41 ВИЧ-1 вне клетки и ингибируя его структурную реаранжировку, блокирует проникновение вируса внутрь клетки. Не требует внутриклеточной активации. Противовирусная активность обусловлена взаимодействием с др. семикратно повторяющимся участком HR1 в природном gp41 на поверхности вируса.
Фармакокинетика. После однократного п/к введения в область передней брюшной стенки 90 мг энфувиртида Сmax — 4,59±1,5 мкг/мл, AUC — 55,8±12,1 мкг×ч/мл, абсолютная биодоступность — 84,3±15,5%. При п/к введении в диапазоне доз 45–180 мг биодоступность пропорциональна вводимой дозе. Абсорбция не зависит от места введения. Css при введении 90 мг — 2,6–3,4 мкг/мл. Объем распределения после в/в введения 90 мг — 5,5±1,1 л. Связь с белками — 92% (в основном с альбумином и, в меньшей степени — с альфа1-кислым гликопротеином). Являясь пептидом, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующей их утилизацией в организме. Не ингибирует ферменты семейства цитохрома CYP450. In vitro гидролиз амидной группы С-конца аминокислоты фенилаланина приводит к образованию деамидированного метаболита и образование этого метаболита не зависит от НАДФ-Н. Метаболит обнаруживается в плазме после введения энфувиртида с AUC 2,4–15% от AUC энфувиртида. После п/к введения 90 мг энфувиртида T1/2 — 3,8±0,6 ч, клиренс — 1,7±0,4 л/ч. Фармакокинетика энфувиртида у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью не изучалась, а также у пациентов в возрасте старше 65 лет. Клиренс энфувиртида не изменяется у пациентов с КК выше 35 мл/мл. Клиренс энфувиртида на 20% ниже у женщин, чем у мужчин и увеличивается с увеличением массы тела независимо от пола (на 20% выше у пациентов с весом тела 100 кг и на 20% ниже у пациентов с весом тела 40 кг, относительно пациента сравнения с весом тела 70 кг), что не является клинически значимым. У детей 3–16 лет при назначении в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки (не более 90 мг 2 раза в сутки) концентрация энфувиртида в плазме аналогична таковой у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 90 мг 2 раза в сутки. У детей в возрасте 5–16 лет, получавших энфувиртид в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки, AUC — 51,4±22,8 мкг×ч/мл, Сmax — 5,81±2,35 мкг/мл и Сmin между введениями — 2,82±1,46 мкг/мл.
Показания. ВИЧ-1 (в комбинации с др. противоретровирусными ЛС).
Противопоказания. Гиперчувствительность, лактация.
С осторожностью. Беременность, детский возраст (до 6 лет).
Дозирование. П/к в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку. Необходимо менять место каждой последующей инъекции.
Взрослые — 90 мг 2 раза в сутки.
Дети 6–16 лет — 2 мг/кг 2 раза в сутки. Максимальная доза — 90 мг 2 раза в сутки.
Дозы, вводимые 2 раза в сутки и соответствующий объем раствора, рекомендуемые в педиатрической практике в зависимости от массы тела: 11–15,5 кг — 27 мг (0,3 мл), 15,6–20 кг — 36 мг (0,4 мл), 20,1–24,5 кг — 45 мг (0,5 мл), 24,6–29 кг — 54 мг (0,6 мл), 29,1–33,5 кг — 63 мг (0,7 мл), 33,6–38 кг — 72 мг (0,8 мл), 38,1–42,5 кг — 81 мг (0,9 мл), более 42,6 кг — 90 мг (1 мл).
Коррекции дозы для пациентов с КК более 35 мл/мин не требуется.
Лиофилизированный порошок следует разводить стерильной водой для инъекций для получения раствора.
Побочное действие. Местные реакции: боль, дискомфорт в месте инъекции, уплотнение, эритема, узел, киста, зуд, экхимоз. Редко (1,5%) — абсцесс и флегмона.
Отмечавшиеся не менее чем у 2 взрослых пациентов на 100 пациентов-лет, получавших комбинированное лечение с оптимизированной базовой противоретровирусной терапией.Со стороны нервной системы: головная боль, периферическая невропатия, головокружение, нарушение вкуса, бессонница, депрессия, тревога, кошмарные сновидения, раздражительность, гипестезия, нарушение концентрации внимания, тремор.
Со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле.
Со стороны кожных покровов: зуд, ночная потливость, сухость кожи, повышенная потливость, себорейная экзема, эритема, акне.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, мышечные спазмы.
Со стороны мочевыводящей системы: конкременты в почках, гематурия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в верхней половине живота, запор, диарея, панкреатит. Со стороны органов чувств: конъюнктивит, вертиго.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, лихорадка, тошнота, рвота, озноб, дрожь, арснижение АД, повышение активности «печеночных» трансаминаз, первичная реакция иммунных комплексов, респираторный дистресс-синдром, гломерулонефрит.
Прочие: слабость, снижение веса, снижение аппетита, анорексия, астения, гриппоподобный синдром, лимфоаденопатия.
Инфекции: кандидоз слизистой ротовой полости, простой герпес, папиллома кожи, грипп, синусит, фолликулит, отит, пневмония.
Лабораторные показатели (изменения наблюдались чаще у пациентов, получавших комбинированную терапию энфувиртидом с оптимизированной базовой противоретровирусной терапией, по сравнению с пациентами, получающими только оптимизированную базовую противоретровирусную терапию): эозинофилия, повышение активности АЛТ, КФК, снижение Hb.
Передозировка. Сведений о передозировке нет. Максимальная введенная доза — 180 мг однократно п/к. Побочные действия, отличные от возникающих при введении рекомендованной дозы, не отмечены.
Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет.
Интерфероны Различают интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма. Все интерфероны обладают противовирусными, противоопухолевыми и иммуностимулирующими свойствами.
Противовирусные свойства наиболее выражены у интерферона-альфа. Под влиянием интерферона-альфа затрудняется проникновение вирусов в клетки, активируется синтез противовирусных клеточных ферментов, нарушаются сборка вирионов и их выход из клетки.
Препараты интерферона-альфа применяют при гриппе, вирусном гепатите, кондиломах, а также при опухолевых заболеваниях.
Интерферон-альфа (интерферон человеческий лейкоцитарный) получают из крови доноров. Применяют интраназально для профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Парентерально препарат вводят при вирусном гепатите В и С, при остроконечных кондиломах, а также при некоторых опухолевых заболеваниях.
Интерферон-альфа-2а (роферон-А) — препарат, идентичный аналогичному интерферону человека. Вводят внутримышечно или под кожу. Применяют при вирусном гепатите, вирусных менингоэнце-фалитах, вирусных заболеваниях глаз (конъюнктивит, кератит), а также при некоторых опухолевых заболеваниях.
Интерферон-альфа-2Ь (интрон-А) — рекомбинантный препарат соответствующего интерферона человека. Вводят внутримышечно. Применяют при вирусном гепатите, а также при опухолевых заболеваниях.
Тилорон:
Фармакологическое действие - противовирусное, иммуномодулирующее.
Индуцирует образование интерферонов (альфа-, бета-, гамма-) клетками эпителия кишечника, гепатоцитами, Т-лимфоцитами и гранулоцитами. После приема внутрь максимум продукции интерферона определяется в последовательности кишечник — печень — кровь через 4–24 ч. Активирует стволовые клетки костного мозга, стимулирует гуморальный иммунитет, повышает продукцию IgM, IgA, IgG, оказывает влияние на антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры.
Механизм противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус-специфических белков в инфицированных клетках, вследствие чего подавляется репликация вируса. Эффективен в отношении вирусов гриппа и вирусов, вызывающих ОРВИ, гепато- и герпесвирусов, в т.ч. ЦМВ и др.
После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 60%. Связывание с белками плазмы — около 80%. Не подвергается биотрансформации. T1/2 — 48 ч. Выводится в неизмененном виде с фекалиями (70%) и мочой (9%). Не кумулирует.
Применение вещества Тилорон
У взрослых: вирусный гепатит А, В, С; герпетическая и цитомегаловирусная инфекция; в составе комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиелитов (рассеянный склероз, лейкоэнцефалит, увеоэнцефалит и др.), урогенитального и респираторного хламидиоза; лечение и профилактика гриппа и ОРВИ.
У детей старше 7 лет: лечение и профилактика гриппа и ОРВИ.
Противопоказания
Гиперчувствительность, беременность, грудное вскармливание, детский возраст до 7 лет.
Побочные действия вещества Тилорон
Диспептические явления, кратковременный озноб, аллергические реакции.
Взаимодействие
Совместим с антибиотиками и другими ЛС для лечения вирусных и бактериальных заболеваний.
Способ применения и дозы
Внутрь, после еды. Доза, периодичность приема и продолжительность курса лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний; средние разовые дозы для взрослых — 0,125–0,25 г, для детей старше 7 лет — 0,06 г.
При лечении гриппа и других ОРВИ: взрослым — в первые двое суток болезни по 0,125 г, затем — по 0,125 г через 48 ч. Курсовая доза — 0,75 г. Для профилактики гриппа и других ОРВИ: по 0,125 г 1 раз в неделю в течение 6 нед.
Детям старше 7 лет при неосложненных формах гриппа или других ОРВИ — по 0,06 г 1 раз в день в 1, 2 и 4-й дни от начала лечения (на курс лечения 0,18 г — 3 табл.). При возникновении осложнений гриппа или других острых респираторных вирусных заболеваний препарат принимают в 1, 2, 4 и 6-й дни от начала лечения (на курс лечения 0,24 г — 4 табл.).
Оксолин: ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: оксолин — противовирусное средство для местного применения. Обладает вирицидным действием в отношении вирусов гриппа, простого герпеса, Herpes zoster и др. Нетоксичен.
ПОКАЗАНИЯ: вирусные поражения глаз (аденовирусный кератоконъюнктивит, вирусные кератиты и др.), простой герпес, Herpes zoster, контагиозный моллюск, вирусный ринит, дерматозы, бородавки, герпетиформный дерматит Дюринга, чешуйчатый лишай, остроконечные кондиломы, а также для профилактики гриппа.
ПРИМЕНЕНИЕ: при аденовирусном кератоконъюнктивите (в составе комбинированной терапии) оксолин в форме мази 0,25% закладывают за веки 3–4 раза в сутки. При кератитах, вызванных вирусом простого герпеса и вирусом Herpes zoster, применяют оксолин в форме 0,25% мази (первые 3–4 дня).
При вирусном рините на слизистую оболочку носа наносят оксолин в форме мази 0,25% (2–3 раза в сутки на протяжении 3–4 сут).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к оксолину.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: возможно кратковременное жжение слизистых оболочек. Такой же эффект может наблюдаться при аппликации мази на патологически измененную кожу.
|
|
|
