Существующие медиаторы. Новообразованные медиаторы. Супероксид Лейкотриены С4, D4, Е4. Фактор активации тромбоцитов. Действие при бронхиальной астме

Существующие медиаторы

Гистамин

Факторы хемотаксиса Триптаза

Новообразованные медиаторы

Супероксид Лейкотриены С4, D4, Е4

Простагландин D₂ Простагландин Е₂ Тромбоксан Брадикинин

Фактор активации тромбоцитов

Действие при бронхиальной астме

Сокращение гладкой мускулатуры ВП, секре­ция слизи

Хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов

Образование брадикинина, разрушение вазо-активного интестинального пептида

Цитотоксичность

Сокращение гладкой мускулатуры ВП, orek слизистой и секреция слизи

Сокращение гладкой мускулатуры ВП

Отек слизистой

Сокращение гладкой мускулатуры ВП

Отек слизистой, сокращение гладкой муску­латуры ВП

Бронхоконстрикция (? )

Цитокины

Гранулоцит-моноцитарный колонне- Стимуляция, созревание и примирование эози-

стимулирующий фактор нофилов

Интерлейкин-3 Стимуляция, созревание и примирование эози-

Интерлейкин-5 нофилов

Таблица 5-2. медиаторы эозинофилов

Медиатор

Существующие медиаторы

Главный основной белок

Катионный белок эозинофила

Нейротоксин, продуцируемый эозинофилом

Пероксидаза эозинофила

Новообразованные медиаторы

Фактор активации тромбоцитов Лейкотриен В4 Лейкотриен С4

Действие при бронхиальной астме

15-

гидроксиэйкозатетраеновая

Цитотоксичность, повреждение эпителиальных клеток

Цитотоксичность, нейротоксичность Неизвестно

Неизвестно

Бронхоконстрикция (? ) Воспаление слизистой, хемотаксис

Сокращение гладкой мускулатуры ВП, отек, секреция слизи

Активация тучных клеток

Рис. 5-5. Взаимодеи-стиис: м1итслин 1511, автономией нервной

СИПСМЫ И К. /! ^ТОЧ­НЫХ мсдиаторои при бронхиальной астме. Нос пал и тсл ьные клетки и просвете НИ оказывают цито-токсическос дей­ствие па; ) ни тс л и и, усиливая доступ ме­диаторов к нейронам и подлежащей глад­кой мышце. Актива­ция локальных реф­лексов (с антидром­ной проводимостью) ведет к сокращению гладкой мускулату­ры, включая сосуди­стую, и ва. 'югеппому отеку. Кроме того, прямое действие воспалительных ме­диаторов и нервных рефлексов способ­ствует гиперсекре­ции сли. чи, усилива­ющей обструкцию ИИ

Сокращение гладкой мускулатуры воздухоносных путей

Как было отмечено, ряд нейрогуморальных субстанций и воспалительных ме­диаторов оказывают мощное влияние на ГМ ВП, которые формируют общий конеч-1 ный путь для преобразования эффектов биологически активных молекул в сужение\ В П. Чтобы изменить фармакологически биологию этой системы, необходимо ис-; следовать основы внутриклеточной сигнализации, роль мембранных ионных кана-1 лов и р-рецепторов в регуляции тонуса ГМ ВП. ч

Внутриклеточная сигнализация в гладких мышцах воздухоносных путей

Большинство агентов, оказывающих влияние на ГМ ВП, действует через специ-| фические поверхностные рецепторы. Контрактильная субстанция, или огонист (аце-| тилхолин, гистамин или LTD4), связываясь со специфическим поверхностным ре­цептором, дает начало каскаду биохимических реакций, которые приводят к усиле­нию сокращения гладкой мышцы. Этот эффект агониста может быть устранен бло­кированием рецептора антагонистом (например, антихолинергическим или антигИ¹^ стаминным препаратом) или воздействием на последующие клеточные биохими­ческие реакции (функциональный антагонизм).

На рис. 5-6 представлены биохимические процессы, которые следуют за связь! *; ванием агониста с рецептором. При связывании активируется мембрансвязаннаЯ1 фосфолипаза С (с помощью гуанозинтрифосфатсвязанного протеина, G_(|). Мемб*:

Рис. 5-6. Преобразование сигналом в гладкой мышце ВП. Пути, связанные с активацией гладкой мышцы ВП сократительными агоиистами, на схеме высветлены. Агоиист связывается со своим поверхностным рецептором, сцепленным с G-иротеипом, и активирует фосфолипазу С (ФЛС). В результате, фосфатидилинозито; [дифосфат расщепляется до диацилглицсрола и ишкштолтрифос-(|> ата (ИФЗ); концентрация ИФЗ растет, и кальций высвобождается из саркоплазматического рети-кулума. Повышение внутриклеточного кальция активирует кальмодулин, увеличивает активность кипазы легких цепей миозина, фосфорилировапис миозина, образование поперечных мостиков и силу сокращения. Внеклеточный кальций может стимулировать сокращение посредством погеици-алзависимых кальциевых каналов (ПЗКК) или рецсптор-управляемых каналов (РУК). Стимуля­ция р-рецепторов па поверхности клеток с помощью (3-адрепсргических агентов приводит к взаимо­действию G-протеина с адепилатциклазой, что повышает цАМФ. Циклический АМФ активирует нротсинкиназу А, запускает фосфорилировапис внутриклеточных протеинов и оказывает функци­ональное воздействие на сокращение гладкой мускулатуры ВП. Ингибировапие фосфоди: > стеразы увеличивает внутриклеточные эффекты цАМФ

фат (ИФЗ) и диацилглицерол. ИФЗ является растворимым внутриклеточным " вто­ричным мессенджером", который высвобождает кальций из внутриклеточных депо (саркоплазматический ретикулум). Увеличение концентрации цитозольного каль­ция может также произойти вследствие поступления ионов Са²⁺ через мембранные кальциевые каналы, что дает начало калыщйзависимым биохимическим реакциям. В результате активируется киназа легких цепей миозина, и возникают актин-миозиновые перекрестные мостики аналогично тому, как это происходит в скелет­ной мышце. Таким образом, факторы, модулирующие мобилизацию кальция в от нет на стимуляцию контрактильными агонистами, изменяют и сократительную силу ГМ ВП. Кроме того, они представляют собой " мишень" для создания функциональ­ных антагонистов различных сократительных субстанций.

⇐ Предыдущая27282930313233343536Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: