 |
Блокаторы кальциевых каналов. Агонисты калиевых каналов. Противовоспалительные препараты. Кортикостероиды. Кромодин-натрий
|
|
|
|
Блокаторы кальциевых каналов
До настоящего времени блокаторы кальциевых каналов не оправдали возлагавшиеся на них надежды как на бронходилататоры. Поскольку ПЗКК в ГМ ВП модулируются дигидропиридинами, неэффективность этих агентов отражает сложность регуляции кальциевого гомеостаза в ГМ ВП, а также тот факт, что изолированного имгибирования ПЗКК недостаточно для предотвращения агонист-индуцированной мобилизации кальция.
Агонисты калиевых каналов
Агонисты калиевых каналов успешно используются в качестве бронхорасширя-ющих средств, но их применение осложняется воздействием на гладкую мускулатуру сосудов, что опасно из-за развития системной гипотензин.
Противовоспалительные препараты
Противовоспалительные препараты, применяющиеся н лечении бронхиальной
Кортикостероиды
Кортикостероиды можно применять внутрь, внутримышечно или внутривенно. В некоторых случаях их вводят в аэрозолях. Преимущество ингалируемых кор-тикостероидов заключается в их относительно малом побочном действии.
Кортикостероиды обладают целым рядом эффектов на ВП, важных для лечения бронхиальной астмы: (1) уменьшение количества воспалительных клеток (эозинофилов, нейтрофилов и макрофагов), (2) ингибирование секреции простагланди-нов и лейкотриенов эффекторными клетками и (3) уменьшение отека ВП.
Кортикостероиды взаимодействуют с внутриклеточным стероидным рецептором, что вызывает реакции клеточного ядра, включая продукцию липокортина. Хотя детали механизма действия кортикостероидов остаются не до конца изученными, установлено их ингибирующее воздействие на фосфолипазу А2, которое проявляется ограничением участия арахидоновой кислоты в образовании нового медиатора, а также на IL-1 и IL-2. Показано также прямое действие кортикостероидов на ГМ ВП.
|
|
|
Механизмы воздействия кортикостероидов на процесс воспаления ВП при бронхиальной астме представлены на рис. 5-9. Помимо блокады высвобождения медиаторов из эффекторных клеток, Кортикостероиды прерывают цитокинопосредован-ные внутриклеточные коммуникации. В отличие от бронходилататоров, кортикос- I тероиды эффективны в " поздней фазе" бронхиальной астмы, т. е. через 4-6 ч после \ воздействия антигена. В поздней фазе обструкция ВП усиливается под влиянием воспалительной инфильтрации, высвобождения медиаторов и развития толерантности к р-адренергическим препаратам. Кортикостероиды эффективны также при | корригировании гиперреактивности ВП. Последний факт позволяет предположить, что клеточные механизмы, лежащие в основе поздней фазы бронхиальной астмы, могут быть задействованы в хронической гиперреактивности ВП.
Кромодин-натрий
Кромолин-натрий — лекарственный препарат, являющийся " стабилизатором" тучных клеток и противовоспалительным агентом. Хотя кромолин-натрий защищает от бронхоспазма, вызванного аллергеном, он не обладает бронхорасширяющим | действием. Точный механизм действия кромолин-натрия остается неустановленным.
Другие лекарственные средства
Другие методы противовоспалительной терапии, применяемые для лечения больных бронхиальной астмой, включают использование сильных иммуносупрес-соров, метотрексата и циклоспорина. Несмотря на то, что эти медикаменты придают бронхиальной астме более благоприятное течение или позволяют снизить дозировку кортикостероидов, каждый из них может вызвать развитие серьезных побочных эффектов.
Возможные новые стратегии в лечении бронхиальной астмы
Современное понимание патофизиологии бронхиальной астмы позволяет наметить ряд направлений в ее терапии. Выявление специфических молекулярных механизмов, участвующих в возникновении сократительной силы ГМ ВП, может определить новые " мишени" терапевтического вмешательства. Эти " мишени" могли бы включать специфические ингибиторы фосфолипазы С, фосфодиэстеразы, ИФЗ-рецепторов и рецептор-управляемых кальциевых каналов. По мере выяснения роли цитокинов становится возможным более специфическое ингибирование лимфо-
|
|
|
Рис. 5-9. Механизмы воспаления ВП и действия кортикостероидов. Макрофаги представляют антиген Г-клеткам и через интерлейкин-1 (IL-1) активируют Т- и В-клетки. Активированные Т-кжтки являются аутостимулированными (через 1L-2), способными к клональному размножению, развитию цитотоксичсских лимфоцитов и активации В-клеток. Активированные Т-клетки также высвобождают IL-3, IL-4 и IL-5, приводя к созреванию, примированию и активации эозинофилов и тучных клеток. Плазматические клетки секретируют иммуноглобулины, которые связываются с тучными клетками и эозинофилами. Перекрестное сопряжение иммуноглобулинов ведет к дальнейшей активации тучных клеток и эозинофилов и высвобождению как предшествующих, гак и заново образованных медиаторов, воздействующих на ВП. Кортикостероиды ингибируют образование медиаторов в тучных клетках и эозинофилах и прерывают межклеточные сообщения с помощью цитокинов. Ингибирование созревания эозинофилов и их активации может быть особенно важным действием кортикостероидов при бронхиальной астме. (Из: Chang К. F., Wiggins )., Collins J. Corticosteroids. In: Weiss Е. В., Stein M., eds. Bronchial Asthma: Mechanisms and Therapeutics. 3rd ed. Boston: Little, Brown & Co., 1993: 803. )
цитзависимого примирования и активации клеток. Специфические ингибиторы молекул адгезии могут предотвратить миграцию эффекторных клеток (например, эозинофилов) в легкие. Такие подходы обеспечат эффективность применения специфических противовоспалительных препаратов в легких без риска системных по-r^uuKtv ттпмгтимй грпйгтярнных коптикостепоилам.
|
|
|
