 |
Химиотерапевтические средства. Антибактериальные средства. Антибиотики. Классификация антибиотиков. II. Нарушающие функцию цитоплазматической мембраны
|
|
|
|
Химиотерапевтические средства
Антибактериальные средства
Антибиотики
Антибиотики — вещества преимущественно микробного происхождения, их полусинтетические и синтетические аналоги, способные в больших разведениях избирательно подавлять жизнеспособность чувствительных к ним микроорганизмов.
Открытие и выделение антибиотиков является одним из крупнейших достижений современной науки. Число исследованных антибиотиков сегодня превышает 5500 и непрерывно растет, но в широкой медицинской практике используется примерно 80 антибиотических веществ и множество лекарственных форм на их основе. Необходимость изыскания новых препаратов этого ряда обусловлена в первую очередь развитием устойчивости (резистентности) микробов к существующим антибиотикам.
Антибиотики классифицируются в зависимости от их биологического происхождения, химического строения, механизма и характера действия на микроорганизмы. Каждая классификация имеет свои достоинства и недостатки. Наиболее удобна классификация, в основу которой положены и механизм противомикробного действия антибиотиков, и их химическая структура (табл. 1).
Таблица 1
Классификация антибиотиков
| Химическая группа | Препараты | ||
| I. Нарушающие синтез микробной стенки | |||
| Бета-лактамы: а) пенициллины | Б и о с и н т е т и ч е с к и е п р е п а р а т ы: Бензилпенициллин (натриевая, прокаиновая соль); Бензатина бензилпенициллин (Бициллин-1); Феноксиметилпенициллин Комбинированные препараты: Бензатина бензилпенициллин + Бензилпенициллин натрия + + Бензилпенициллина прокаин (Бициллин-3); Бензатина бензилпенициллин + Бензилпенициллина прокаин (Бициллин-5) П о л у с и н т е т и ч е с к и е п р е п а р а т ы: Оксациллин, Ампициллин, Амоксициллин Комбинированный препарат: Ампициллин + Оксациллин (Ампиокс) Ингибиторозащищенные: Ампициллин + Сульбактам (Сультасин); Амоксициллин + Клавулановая кислота (Амоксиклав); Тикарциллин + Клавулановая кислота (Тиментин); Пиперациллин + Тазобактам (Тазоцин); | ||
| б) цефалоспорины | I поколение: Цефазолин, Цефалексин; II поколение: Цефуроксим, Цефаклор; III поколение: Цефотаксим, Цефтриаксон, Цефтазидим, Цефоперазон, Цефиксим; IV поколение: Цефепим, Цефпиром; V поколение: Цефтаролина фосамил Ингибиторозащищенный: Цефоперазон + Сульбактам (Сульперазон) | ||
| в) монобактамы | Азтреонам | ||
| г) карбапенемы | Имипенем + Циластатин (Тиенам), Меропенем, Эртапенем | ||
| Гликопептиды | Ванкомицин, Тейкопланин | ||
| Другие антибиотики | Фосфомицин (Монурал), Циклосерин, Капреомицин | ||
|
II. Нарушающие функцию цитоплазматической мембраны
Циклические Полимиксин В, Грамицидин С полипептиды Полиеновые Нистатин, Натамицин, Амфотерицин В антибиотики (противогрибковые антибиотики) III. Нарушающие синтез бактериальных белков на уровне рибосом АминогликозидыI поколение: Стрептомицин, Канамицин, Неомицин; II поколение: Гентамицин; III поколение: Тобрамицин, Нетилмицин, Амикацин ТетрациклиныТетрациклин, Доксициклин МакролидыI поколение: Эритромицин, Олеандомицин; II поколение: Кларитромицин, Рокситромицин, Азитромицин; III поколение: Спирамицин, Джозамицин, Мидекамицин ЛинкозамидыЛинкомицин, Клиндамицин АмфениколыХлорамфеникол (Левомицетин, Синтомицин) Антибиотик сте-Фузидовая кислота (Фузидин) роидной структуры IV. Нарушающие синтез бактериальных нуклеиновых кислот Ансамицины Рифампицин, Рифабутин, Рифапентин, Рифамицин, Рифаксимин | |||
| Другие антибиотики | Гризеофульвин (противогрибковый антибиотик) | ||
Механизм действия антибиотиков неоднозначен, но благодаря хорошей доступности объекта анализа (бактерии) изучен весьма обстоятельно. По этому признаку разные по химической структуре антибиотики объединены в четыре группы.
|
|
|
I г р у п п а — антибиотики, нарушающие синтез микробной стенки: бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины и др. ), ванкомицин и ряд других. Клеточная стенка у бактерий имеет жесткую структуру, она определяет форму микроба и обеспечивает надежную защиту от разрушения (отсутствует у животных клеток). Поскольку бактериальная клетка обладает очень высоким внутренним осмотическим давлением (до 5 атм. у грамположительных кокков), угнетение синтеза стенки быстро приводит к гибели (лизису) микроорганизма. Тонкий механизм действия отдельных препаратов может различаться.
II г р у п п а — антибиотики, нарушающие функцию цитоплазматической мембраны, подстилающей изнутри оболочку: полимиксины, полиены (нистатин, амфотерицин В), отчасти ванкомицин и др. Препараты этой группы вызывают дезорганизацию структуры цитоплазматической мембраны, в результате чего изменяется ее проницаемость, микробная клетка быстро теряет электролиты, низкомолекулярные вещества, макромолекулы и подвергается разрушению.
III г р у п п а — антибиотики, нарушающие синтез бактериальных белков на уровне рибосом: аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, линкозамиды, хлорамфеникол. Эти антибиотики связываются с различными участками рибосом и избирательно угнетают их функции. Прекращение синтеза белка приводит к торможению роста и деления бактерий.
IV г р у п п а — антибиотики, нарушающие синтез бактериальных нуклеиновых кислот: ансамицины и др. Тем самым эти антибиотики угнетают обменные процессы у микроорганизмов, останавливают рост, подавляют способность к делению.
Антибиотики оказывают на микроорганизмы бактерицидное или бактерио-
статическое действие. Б а к т е р и ц и д н ы е а н т и б и о т и к и быстро вызывают гибель микроорганизмов; к ним относятся антибиотики I и II групп: бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины и др. ), полимиксины, полиены; кроме того, аминогликозиды и в некоторых случаях (в высоких дозах) хлорамфеникол и рифампицин. Б а к т е р и о с т а т и ч е с к и е а н т и б и о т и к и нарушают рост и деление микроорганизмов; таким действием обладают тетрациклины, макролиды, линкозамиды, хлорамфеникол, рифампицин и другие антибиотики III и IV групп.
|
|
|
Деление антибиотиков на бактерицидные и бактериостатические является относительным: в малых концентрациях все они проявляют практически лишь бактериостатическое действие. Именно по величине бактериостатических минимальных подавляющих рост концентраций (МПК) судят о чувствительности микробов к различным антибиотикам. Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) у одних антибиотиков близки к МПК (бета-лактамы) — высокочувствительные штаммы бактерий ими лизируются, а у среднечувствительных лишь угнетается рост; МБК других антибиотиков во много раз превышают их МПК (например, у макролидов в 4—20 раз), и они практически всегда в реально достижимых концентрациях оказывают бактериостатическое действие. Эти различия имеют несомненное значение для клиники.
Важно и другое: антибактериальный эффект одних антибиотиков сохраняется лишь при непрерывном поддержании терапевтического уровня их в крови (пенициллины, цефалоспорины), других — удерживается еще 2—3 ч и более после выведения вещества (макролиды, рифампицин). В этом заключается их постантибиотическое действие.
При выборе антибиотика необходимо учитывать спектр противомикробного действия. Все чувствительные к определенному антибиотику микроорганизмы составляют его спектр. Антибиотики могут иметь узкий или широкий спектр действия. Узкий спектр предполагает, например, преобладающее влияние на грамположительные и грамотрицательные кокки (препараты бензилпенициллина, макролиды) или только на грамотрицательные палочки (полимиксины). Есть антибиотики, избирательно действующие на грибы (нистатин, гризеофульвин). Антибиотики широкого спектра (тетрациклины, хлорамфеникол) действуют на многие грамположительные и грамотрицательные кокки и палочки, а также на спирохеты, риккетсии, хламидии и других возбудителей.
|
|
|
Применение любого антибиотика с самым сильным бактерицидным действием никогда не приводит к уничтожению всей популяции возбудителя в инфекционном очаге. В этом отношении не должно быть никаких иллюзий. Попав в благоприятную среду, микробы стремительно размножаются и общее количество инфекта столь же стремительно растет, сокращая шансы на легкое излечение инфекции. Главная задача химиотерапии состоит в максимально доступном во времени и пространстве уменьшении количества инфекта до величины, с которой могут справиться неспецифические механизмы тканевой защиты (нейтрофилы, макрофаги, лизоцимы и пр. ). Специфические механизмы иммунной защиты при острых инфекциях включаются позднее, когда наиболее благоприятный период для борьбы с микробами уже пройден. Успешность химиотерапии зависит еще от одного весьма важного условия.
Внутри выделенного от больного клинического штамма возбудителя микробы неодинаково чувствительны к химиотерапевтическим агентам даже при оптимальном выборе, дозировании, способах введения последних:
— высокочувствительные бактерии, для которых МПК и МБК не превышают средних уровней антибиотика в крови и инфицированных тканях при использовании препарата в обычных терапевтических дозах; именно эти бактерии становятся основным объектом действия антибиотика;
— умеренно устойчивые бактерии, для которых МПК (особенно МБК) достигаются лишь при введении доступно высоких доз препаратов и в местах их концентрирования (моча, желчь и др. ) либо при введении антибиотиков непосредственно в очаг инфекции, что возможно нечасто. Для воздействия на такие особи на всем протяжении интервала между введениями концентрации антибиотика в крови желательно удерживать на значениях в 4—5 раз выше установленных МПК, что из-за побочного действия препаратов далеко не всегда удается (лишь наименее токсичный из антибиотиков — бензилпенициллин позволяет достичь и удерживать концентрацию в 10—20 МПК). Бактерицидное действие антибиотиков (и других химиотерапевтических средств) в отношении умеренно устойчивых бактерий проявляется значительно слабее; в любом случае подавляется лишь часть популяции, именно из этой группы формируются резистентные к антибиотику микроорганизмы;
— высокоустойчивые бактерии, способные размножаться при любых реально достижимых концентрациях антибиотика. Эта часть популяции фактически уже обладает выработанной резистентностью и оказывает «селекционное давление» на более чувствительные микробы, постепенно вытесняя их, служит причиной затягивания инфекционного процесса, рецидивов и суперинфекции. Эта часть возбудителей и должна быть уничтожена с помощью защитных сил макроорганизма.
|
|
|
Количественное соотношение этих групп внутри штамма определяется видом микроорганизма, его предыдущими контактами с антибиотиками данной структуры (например, внутрибольничные инфекции), локализацией очага и рядом других условий. Таким образом, общий процент резистентных бактерий внутри штамма у разных больных, в разных лечебных учреждениях и даже в разных географических регионах отражает положение только в данном месте и в данное время. С этих позиций нужно оценивать публикуемые в печати сведения, в частности значения МПК химиотерапевтического препарата в отношении микробов этого вида.
Еще одной задачей химиотерапии является подавление синергического взаимодействия между микроорганизмами разных видов, в том числе между актуальными возбудителями, условно-патогенной и сапрофитной флорой. Такое взаимодействие особенно опасно при полимикробной инфекции. Подобных инфекций в практике врача большинство (абдоминальные, гинекологические, урологические, бронхиты и пневмонии, инфекции желчевыводящих путей, носоглотки, кожи и мягких тканей). Взаимодействующие микроорганизмы взаимно активируются и увеличивают свою вирулентность. Раннее применение химиотерапевтических средств должно прервать эти связи между микробами разных видов и уменьшить агрессивность инфекции, уменьшить общее количество микробов в очаге до пороговых значений, изменить спектр в пользу менее патогенных, легче поддающихся ликвидации с помощью неспецифических и иммунных механизмов защиты.
Резистентность микробов к антибиотикам и пути ее преодоления. В процессе эволюции сложились своеобразные отношения между микроорганизмами. Как правило, члены постоянного экологического сообщества достаточно защищены от химических факторов (антибиотиков), выделяемых их соседями против «пришельцев» в окружающую среду. Это может быть особый вариант структуры или обмена, в котором антибиотики не находят точки приложения, либо способность вырабатывать ферменты, разрушающие антибиотики соседей. Такое естественное, генетически устойчивое в поколениях свойство бактерий можно рассматривать как естественную резистентность. Именно благодаря ей антибиотики не обладают всеобъемлющим антимикробным действием, а разные их группы имеют свой спектр активности. Этот тип резистентности стабилен, хорошо известен и изначально определяет целесообразность применения той или иной группы антибиотиков и отдельных препаратов.
Гораздо более тревожной, ключевой проблемой современной антибиотикотерапии (химиотерапии вообще) является другой тип устойчивости микробов — приобретенная резистентность к препаратам, которые еще недавно оказывали безупречный лечебный эффект. Весьма характерной для последнего времени является опасность возникновения и распространения штаммов бактерий с выработанной полирезистентностью сразу к нескольким или многим представителям различных групп антибиотиков. Лечение больных инфекциями, вызванными полирезистентными возбудителями, встречает большие трудности и не всегда успешно.
Известны два основных механизма развития антибиотикорезистентности микробов:
1) с помощью хромосомных факторов устойчивости;
2) с участием плазмидных (внехромосомных) факторов. Наличие антибиотика в среде необходимо для инициирования процесса выработки резистентности и для селекции устойчивых штаммов бактерий в масштабах популяции («селекционное давление»).
Хромосомный механизм антибиотикорезистентности не считается ведущим в клинике (порядка 10 % случаев устойчивости), однако для определенных видов бактерий и в отношении определенных препаратов он может иметь решающее значение. Хромосомная резистентность формируется в результате спонтанных мутаций, частоту которых в популяциях оценивают в 10–12—10–7, что с учетом быстрой размножаемости бактерий переводит ее из разряда редкой случайности в вероятность. Передаваемая следующим поколениям бактерий мутация делает их резистентными, причем резистентность поддерживается последующими контактами с антибиотиком. Гены устойчивости, как правило, не передаются от бактерий одного вида микроорганизмам других родов и видов. Хромосомная резистентность имеет меньшее эпидемиологическое значение, чем плазмидная, хотя иногда наблюдаются вспышки инфекций (в том числе внутрибольничных), вызванных распространением возбудителей этого типа. Если же контакт мутантов с антибиотиками надолго прерывается, они постепенно освобождаются от несвойственных их природе генов устойчивости; чувствительность к антибиотику возвращается. Поскольку полезные для микроба мутации все же редки, у отдельного больного мало шансов с ней встретиться за время лечения, если он сразу не был заражен штаммом микроба с такой резистентностью.
Плазмидный механизм антибиотикорезистентности рассматривается в качестве основного. Плазмиды (R-фактор) — кольцевые двухцепочечные ДНК (1—3 % их общей массы) — свободно присутствуют в цитоплазме бактерии и непосредственно не связаны с хромосомами. Они способны к автономной (не связанной с делением клетки) редупликации и содержат участки (детерминанты), определяющие устойчивость микроба к одному или нескольким, иногда сразу к 10, химиотерапевтическим препаратам разной структуры. Плазмиды легко теряются бактерией в окружающую среду и могут поглощаться другими бактериями, но передача плазмид чаще происходит в результате конъюгации — временного сцепления бактериальных клеток (особенно характерна для грамотрицательных микробов) или трансдукции — переноса фагами (чаще среди грамположительных микробов). Именно легкость передачи плазмид, в том числе от естественно устойчивых бактерий чувствительным видам, лежит в основе эпидемического распространения антибиотикорезистентности микробов внутри больниц, среди населения и во внешней среде. Между хромосомами и плазмидами обнаружено взаимодействие — частый обмен генами, в том числе детерминантами устойчивости.
Кроме этих двух механизмов развития антибиотикорезистентности существует еще один, который обозначают как негенетический. Он представляет собой как бы временную консервацию бактерий (у возбудителей туберкулеза она может длиться годами, у других более кратковременна) ценой прекращения размножения. При этом химиотерапевтические средства, влияющие на синтез белков, РНК, функции ДНК, образование стенки бактерий, лишаются объекта своего действия. Достигается это путем формирования микробами латентных («персистирующих») форм: L-форм, сферопластов, протопластов и др. Если неспецифические тканевые защитные силы макроорганизма и иммунитет падают, латентные формы микробов возвращаются к родительским и начинают размножаться. При этом восстанавливается активность антибиотиков, если исходные бактерии не были резистентными.
Основные причины, приводящие к утрате чувствительности микробов к антибиотикам, как в случае плазмидной, так и хромосомной резистентности могут быть следующими:
а) микробы начинают вырабатывать ферменты, либо инактивирующие антибиотик путем гидролиза (бета-лактамазы разного типа), либо, напротив, усложняющие его структуру с утратой активности, — аденилирование, фосфорилирование, ацетилирование (обычно грамотрицательные микробы через плазмидный механизм);
б) изменяется проницаемость клеточной оболочки или цитоплазматической
мембраны бактерии для антибиотиков (тетрациклинов, бета-лактамов, аминогликозидов), в результате чего они не могут проникнуть внутрь клетки к своим мишеням и оказать химиотерапевтический эффект;
в) у микроорганизмов изменяется строение определенных участков рибосом, которые теряют способность связываться с антибиотиками, сохраняя, однако, свою метаболическую активность, подобно может меняться структура белковферментов, с которыми ранее связывались антибиотики или другие химиотерапевтические агенты (аминогликозиды, макролиды, хлорамфеникол и др. ).
Возможны и другие механизмы, а также сочетание разных способов защиты от антибиотиков у одного микроба. Важно также иметь в виду, что резистентность обычно носит перекрестный характер, т. е. устойчивость к препарату одной химической группы распространяется на другие препараты со сходным химическим строением или механизмом действия. Однако из этого правила есть немало исключений, которые выявляются у препаратов разных поколений.
Злободневность проблемы заставила выработать определенную стратегию преодоления антибиотикорезистентности. Для этого существуют и широко используются в медицине несколько направлений. Некоторые из них являются общими, другие касаются лишь отдельных групп антибиотиков.
1. Приобретенная тем или иным способом резистентность бактерий к антибиотику не является для них естественным состоянием, и, как только антибиотик надолго исчезает из среды, бактерии постепенно освобождаются от ненужного механизма. Устранение антибиотика возвращает одинаковый селекционный фон, в результате чего в среде и у носителей восстанавливается преобладание исходных чувствительных микроорганизмов. Последние обладают большими «естественностью» и темпами роста по сравнению со штаммами, геном которых модифицирован фактором резистентности, либо в цитоплазме присутствуют «чужие» плазмиды.
Отсюда следует важный для практики медицины вывод: периодическое (на 6—12 мес. ), но полное изъятие антибиотика (точнее, всей группы с перекрестной резистентностью) из обращения восстанавливает на определенный срок его высокую терапевтическую активность. Такой путь преодоления устойчивости нетрудно использовать в отдельно взятом лечебном учреждении (например, для борьбы с внутрибольничной инфекцией), но в более широких масштабах его реализация затруднительна. В какой-то степени этот путь реализуется за счет согласованного оставления некоторых антибиотиков в качестве препаратов резерва (больше изза серьезных побочных реакций на них). Они применяются лишь в тех случаях, когда другие препараты малоэффективны и им нет альтернативы.
2. Ограничение использования антибиотиков только теми случаями, где они действительно необходимы, т. е. запрет на назначение их без достаточных оснований, отказ от местного применения антибиотиков, которые предназначены для системной терапии, и т. п. Теоретически это понимают все, но искоренить такую практику, особенно в амбулаторной медицине, очень трудно. Необходимо строжайшее соблюдение режима асептики и более широкое использование в практике лечения больных хирургического профиля других методов лечения (раскрытие и дренирование очага инфекции, промывание растворами антисептиков, использование полосканий, инстилляций антисептиками при рациональном выборе последних и т. п. ).
3. Разработка препаратов, способных ингибировать ферменты бактерий, инактивирующие антибиотик. Это направление весьма успешно реализуется по отношению к бета-лактамазам (пенициллиназы подавляются сильнее, чем цефалоспориназы). Комбинации пенициллинов с такими ингибиторами (ингибиторозащищенные пенициллины) позволяют не только преодолеть приобретенную резистентность многих бактерий, но и расширить спектр действия антибиотика на некоторые виды микробов, которые ранее были устойчивы. Важно также усиление бактерицидного действия: МБК ингибиторозащищенных пенициллинов может снижаться на два порядка и более, в результате чего штаммы бактерий с умеренной устойчивостью (они часто составляют наибольший массив популяции) удается перевести в разряд высокочувствительных. Защищенные пенициллины занимают важное место в современной химиотерапии.
4. Наиболее радикальный путь преодоления антибиотикорезистентности состоит в постоянном поиске новых полусинтетических и полностью синтетических антибиотиков (т. е. не существующих в природе) за счет введения в основное ядро радикалов, придающих им высокую субстратную устойчивость к бета-лактамазам и иным инактивирующим ферментам. Созданы новые поколения (почти во всех группах) антибиотиков, с которыми микробы не встречались и к которым у них нет готовых способов защиты, а имеющиеся малоэффективны. Возможности химиотерапии значительно расширились, причем за счет подавления микробов, которые ранее считались исходно устойчивыми к препаратам данной группы. Однако микробы не остаются пассивными к появлению новых факторов их уничтожения (механизмы действия новых антибиотиков остаются теми же) и постепенно приобретают способы защиты. Поэтому безоглядное назначение препаратов новых поколений с сильным и расширившимся по спектру действием вскоре может привести к появлению резистентных штаммов бактерий (признаки этого уже есть).
Все вопросы, рассмотренные в этом подразделе главы, будут конкретизированы далее при изложении фармакологии разных групп антибиотиков.
|
|
|
