Ансамицины

К антибиотикам группы ансамицинов относятся рифампицин, рифабутин, рифапентин, рифамицин, рифаксимин. Ансамицины обладают способностью нарушать синтез РНК у бактерий. Они избирательно необратимо связываются с ДНКзависимой РНК-полимеразой и ингибируют синтез РНК и белков у бактерий, оказывая при этом бактерицидное действие. Спектр противомикробного действия ансамицинов широк, но наиболее важным их качеством является активность против микобактерий туберкулеза, в том числе устойчивых ко всем другим противотуберкулезным средствам. В спектре противомикробного действияпреобладает влияние на грамположительную флору. К ним высокочувствительны: стафило-, стрепто-, пневмо-, менинго-, энтерококки, а также гонококки, гемофильная палочка, легионеллы, примерно половина штаммов клебсиелл, большинство штаммов микобактерий туберкулеза, лепры и некоторых других (в том числе «атипичные» микобактерии). МПК для грамотрицательных бактерий несколько выше, чем для грамположительных, но могут находиться на границе реально достижимых. Эффективность против флоры, устойчивой к другим антибиотикам, хорошая сочетаемость с другими антибиотиками и прочими химиотерапевтическими препаратами со взаимным потенцированием эффекта и задержкой развития резистентности ставит ансамицины в ряд ценных противомикробных средств.

Слабой стороной ансамицинов является очень быстрое развитие устойчивости микробов в ходе терапии, проводимой одним антибиотиком, в течение нескольких дней — 1 нед. от начала лечения. Вероятность и скорость возникновения резистентности резко уменьшаются при комбинировании, например, рифампицина с ванкомицином, макролидами (стафилококки и другая грамположительная флора); с аминогликозидами, тетрациклинами, нитрофуранами — при инфицировании грамотрицательными бактериями.

Рифампицин — основной представитель группы — хорошо всасывается из ЖКТ после приема внутрь, быстро проникает через биологические барьеры, создает высокие концентрации в легких, стенке ЖКТ, плевральном и перитонеальном экссудатах, в ликворе, в костях. После резорбции выделяется с желчью в просвет кишечника, затем снова всасывается в кровь, концентрация рифампицина в желчи достигает очень больших значений. В печени антибиотик почти полностью метаболизируется (около 70 % принятой дозы) и в значительном количестве выделяется кишечником в виде метаболитов. При нарушениях функции печени скорость метаболизма рифампицина замедляется. Одной из особенностей препарата (и других ансамицинов) является способность индуцировать образование в печени разрушающих его ферментов, в результате чего по мере лечения скорость инактивации антибиотика растет. Одновременно ускоряется инактивация барбитуратов, противосудорожных средств, антикоагулянтов, гормональных контрацептивов и других лекарств, биотрансформация которых идет по тому же пути. До 30 % антибиотика выводится с мочой в неизмененном виде.

Показания к применению. Основным показанием к применению рифампицина является туберкулез легких и других органов в составе комбинированной терапии (препарат первого ряда). Кроме того, рифампицин применяют при различных формах лепры, и как резервный (обязательно в комбинациях) он может применяться при пневмонии, остеомиелите, пиелонефрите, вызванных полирезистентными стафилококками (в том числе MRSA), легионеллезе, бруцеллезе и других заболеваниях, при менингококковом носительстве.

Побочные эффекты рифампицина немногочисленны. Иногда он оказывает неблагоприятное влияние на печень (преимущественно на фоне имеющейся патологии). При назначении внутрь нередко отмечаются диспепсические расстройства (тошнота, рвота, боль в животе, понос), особенно при продолжительном лечении. Возможно развитие лейкопении и тромбоцитопении, аллергических реакций. При лечении рифампицином слюна больных, мокрота, пот, моча, кал окрашиваются в оранжево-красный цвет.

Рифабутин и рифапентин также применяются в комплексной терапии туберкулеза. Причем эти препараты сохраняют активность при устойчивости микобактерий к рифампицину. Вопрос о применении ансамицинов при туберкулезе рассматривается ниже.

Рифамицин — природный ансамициновый антибиотик — применяется для лечения отита (ушные капли отофа).

Рифаксимин (альфа нормикс) — плохо всасывается из ЖКТ (менее 1 % от принятой дозы), применяется как противомикробное и антидиарейное средство при острых кишечных инфекциях, диарее путешественников; для профилактики инфекционных осложнений при хирургических вмешательствах на толстом кишечнике.

КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ АНТИБИОТИКОВ

Рациональное комбинирование антибиотиков друг с другом и с прочими химиотерапевтическими средствами осуществляется в расчете на быстрое и надежное достижение лечебного эффекта в результате взаимного потенцирования их действия, расширение спектра.

Комбинированная химиотерапия показана в следующих случаях:

1) при острых, тяжелых, угрожающих жизни заболеваниях, инфекционная природа которых наиболее вероятна, а бактериологический диагноз затруднен (результаты его будут в лучшем случае через 48 ч) и ожидание приведет лишь к потере времени для наиболее результативной терапии. Состав комбинаций определяется локализацией и течением инфекции с учетом наиболее вероятных (статистически) возбудителей, надежности (минимум устойчивых штаммов) и динамикой процесса на фоне проводимого лечения;

2) при инфекциях, вызванных смешанной микрофлорой (перитонит, раневые, гинекологические инфекции и др. ), все представители которой не подавляются одним антибиотиком, — с целью достижения более полного лечебного эффекта и предупреждения суперинфекции устойчивыми к одному препарату бактериями;

3) при необходимости получения синергичного эффекта против одного возбудителя с умеренной чувствительностью к каждому из препаратов по отдельности и частым выявлением резистентных штаммов (стафилококки, синегнойная палочка, энтерококки и др. ); смысл комбинирования нескольких антибиотиков состоит в воздействии на возбудителя «разными путями»;

4) для профилактики развития резистентности бактерий по ходу терапии и суперинфекции резистентными штаммами; это относится к антибиотикам, к которым вторичная устойчивость развивается быстро (по стрептомициновому типу), «наигранными» механизмами такой устойчивости (например, усиленный синтез инактивирующих ферментов), передающейся плазмидами;

5) при ограниченном выборе и недоступности наиболее эффективных препаратов последних поколений;

6) при инфекциях, вызванных возбудителями, отличающимися низкой чувствительностью к большинству (или всем) антибиотикам; при трудностях достижения эффективных концентраций в очаге инфекции; при особо опасных инфекциях с высокой контагиозностью.

Разумеется, приведенный перечень не охватывает все варианты причин для проведения комбинированной химиотерапии. В тех случаях, когда возбудитель установлен (микробиологически или по характеру болезни) и известно, что его чувствительность к антибиотикам практически не изменилась за последние десятилетия, предпочтение всегда отдают монотерапии оптимальным препаратом. Особой осторожности (вплоть до отказа) требует комбинирование антибиотиков, которые обладают однонаправленным побочным действием — нефротоксическим, ототоксическим, гепатотоксическим и т. п.

При проведении комбинированной терапии нередко возникает вопрос о совместимости растворов антибиотиков в одном шприце, системе для вливаний с другими препаратами разных классов. В этом отношении антибиотики оказываются достаточно капризными средствами. Так, например, бета-лактамы несовместимы с левомицетином, макролидами, аминогликозидами, тетрациклинами, полимиксинами, ванкомицином и рядом других; примерно такая же картина наблюдается и во взаимоотношениях других антибиотиков. Кроме того, все они несовместимы с гепарином, дексаметазоном, барбитуратами, солями кальция, сосудосуживающими средствами, фенотиазинами и пр. Запомнить все это невозможно, а каждый раз искать сведения в справочниках некогда. Потому соблазн облегчить долю больного, уменьшив число инъекций за счет совместного введения препаратов в одном растворе, может принести не облегчение, а вред.

Поэтому нужно взять за правило: каждый антибиотик (и другие химиотерапевтические средства) должен вводиться парентерально самостоятельно в своем шприце, в своем инфузионном растворе. Это относится и к использованию растворов препаратов ингаляционно, в полости и т. п. Экономия на самочувствии больного может обойтись слишком дорого!